專利名稱：一種制備藥用有效成分晶體的方法以及由該方法獲得的晶體和晶體在藥劑制備中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制備藥用有效成分晶體的方法，所述晶體的平均粒子尺寸在預定范圍，且其最大粒子尺寸不超過預定值，本發明還涉及由所述方法獲得的晶體和晶體在藥劑中的應用，尤其在低劑量藥物制劑中的應用。
大部分藥用有效成分是從適宜的溶劑中結晶。具有較寬晶粒分布的大粒子尺寸結晶通常使用常規的冷卻結晶或置換結晶。適合確定藥劑和劑量的最終粒子尺寸分布是通過將該類型的晶體進行分離和干燥來制備。
可按照常規技術在噴霧研磨機中將晶體微粉化，以獲得所需的均勻的有效成分分布(CUT)和溶解動力學，例如對低劑量制劑。可獲得平均晶粒尺寸為1.5～5μm。通過部分無定形和/或通過晶格結構的較大擾動，可使表面積以及表面熱靜力學活性急劇增加。這種方法有一系列缺點，這些缺點在文獻(Thibert and Tawashhi“Micronization ofPharmaceutical Solids”，MML Series，Volume 1，Ch.11，pp.328～347)；Otsuka et al.‘Effect of grinding on the crystallinity and chemicalstability in the solid state of cephalothin sodium’，Int.J.of Pharmaceutics62(1990)65～73)中有所描述。通過部分非晶化使有效成分極大地脫穩。在與藥物組合物中的輔料反應時，化學分解增加。通過非晶成分的重結晶可得到不穩定的物理結構。這會損害其溶解性能，且在有效成分以及最終藥物制劑的儲存過程中粒子尺寸會發生變化。在微粉化過程中會發生的聚集和結殼，這會導致微粉化過程中產生所不期望的大粒子尺寸分布。微粉化僅能在有限的程度上影響粒子尺寸。降低過程中的研磨壓力會使平均粒子尺寸稍微增加，但也會導致所不期望的粒子鋪展的增加。操作研磨機時一定需要某個最小壓力。
微粉化方法僅在有限的程度上適合那些物理和化學穩定的、粒子尺寸被調整到適合確定劑量的類固醇有效成分。確實也有替代的方法，例如從超臨界氣體制備微細有效成分(Steckel，et al.“Micronizing ofSteroids for Pulmonary Delivery by Supercritical Carbon Dioxide”，Inc.Journal of Pharmaceutics 152，pp.99～110(1997))。這些方法由于其較高的壓力而對技術要求較高且非常昂貴。噴霧干燥法(Wendel，et al，“An Overview of Spray-Drying Applications”，Pharmaceutical Technology，October 1997，pp.124～156)也適于制備微細粒子，但存在著得到不穩定非晶結構或部分結晶結構的危險。
從文獻中可知細粒晶體可從高度過飽和溶液或用高速攪拌來制備(B.Yu.Shekunov，et al.“Crystallization Process in PharmaceuticalTechnology and Drug Delivery Design”，Journal of Crystal Growth 211，pp.122～136(2000)；Halasz-Peterfi，et al，“Formation of Microparticles ofPharmaceuticals by Homogeneous Nucleation”，IndustrialCrystallization，1999，pp.1～11；Affonso，et al，“MicrocrystallizationMethods for Aspirin”Journal of Pharmaceutical Sciences，October 1971，pp.1572～1574)。
美國專利No.3,226,389公開了一種用快速冷卻法和充分混合法制備微晶的合適方法。但是這些晶體通常具有較大的散射，且含有大粒子尺寸聚集體。所期望的具有確定粒子尺寸分布的產品因為過飽和、一級與二級晶核的形成和晶體生長和/或形成聚集的復雜相互作用而僅具有可能性，且有困難。
在WO A 92/08730中公開了另一種制備具有確定粒子尺寸分布的微細類固醇晶體的可能方法(活性藥物成分)，該方法不取決于機械過程。從含親水性和憎水性溶劑及表面活性劑的三元混合物中通過在過程中冷卻可制備晶體。其確實比起始物質要細，但對許多低劑量制劑來說它仍然是太粗糙，并且也存在著上述同樣的不足，這些不足存在于從高度過飽和溶液中制備的晶體。也會發生有效成分的表面污染。
在EP 0 522 700中公開了用現有結晶學的部分可能性，通過進一步確切地冷卻和加熱返回到結晶過程中的部分流料來提供晶體生長的種子晶體。為改善過濾和洗滌方法以獲得更高的純度，用這種方法在第一區域可使粒子尺寸增加到100μm以上。
M.C.R.Johnson，“Particle Size Distribution of Active ingredient forSolid Dosage Forms of Low Dosage”，Pharmaceutics Acta Helvetiae，47，pp.546～669(1972)，及考慮其它形式的P.Guitard，et al的“MaximumParticle Size Distribution of Effective Ingredients for Solid Drugs in lowdosage”，Pharm.Ind.36，Nr，4(1974)中公開了粒子尺寸和形態對固態藥物中球形顆粒的CUT-值的影響。與各自劑量相關的最大粒子尺寸可從其中描述的關系中計算出。
溶解動力學是評價微晶的另一個重要參數。
藥理穩定性也必須通過適當的標準試驗連續測試。微晶的穩定性與藥物和藥物制劑的穩定性相同。
在所有公開的用于在懸浮液中制備微晶的方法中，對低劑量制劑而言，分離和干燥過程都存在問題。在不損害晶粒尺寸分布的條件下，干燥潮濕的微細晶粒是非常困難的。
本發明的一個目的是提供一種制備藥用有效成分晶體的方法，該方法沒有現有領域的方法的不足，且通過該方法獲得的晶體可滿足低劑量制劑的需要。
根據本發明，該目的可通過制備藥用有效成分晶體的方法來實現，其中所述晶體平均粒子尺寸在預定范圍內，且其最大粒子尺寸不超過預定值。該方法包括在結晶的同時用濕法磨碎設備濕法磨碎含有藥用有效成分的過飽和溶液，以得到初級粒子懸浮液。
術語“藥用有效成分”指藥物制劑中有效成分的任何類型的物質或混合物。這些活性或有效成分可治療、減輕、防止或檢測疾病、身體損傷或體內疾病。這類有效成分包括，例如化學元素或化學化合物，如類固醇，例如11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-甾-4，9-二烯-3-酮(下文稱作J956)。
根據本發明的方法可出人意料地獲得足夠穩定的晶體，并且可調節其粒子尺寸參數，從而滿足有效成分分布(CUT)的均勻度和低劑量配方溶解動力學的藥學需要。另外可高精度和高產量制備確定劑量的粒子尺寸分布。另外根據本發明的方法可簡單、快速和經濟地完成。晶體可在不損害晶粒尺寸分布的情況下較好地從懸浮液中分離和干燥。
參考以下附圖對本發明作更詳細的描述，其中
圖1和圖2表示在根據本發明的結晶過程中粒子尺寸特征。
平均粒子尺寸優選為1～25μm，特別優選為7～15μm。最大粒子尺寸優選不超過100μm，更優選不超過80μm。“最大粒子尺寸”指沒有粒子其尺寸超過設定值。在該范圍內的平均粒子尺寸和最大粒子尺寸，粒子尺寸分布可選擇一種有益的方式，以使其就CUT和溶解動力學而言能夠滿足藥用需要。
根據本發明的方法使用藥用有效成分的過飽和溶液。所述溶液含有在溶劑中作為溶質的藥用有效成分。術語“溶劑”可被理解為不同溶劑的交叉組合物。本發明的方法所用的和例如通過冷卻法制備的過飽和溶液比溶液處于熱靜態平衡時含有更多的溶解的物質。其中同時形成晶核的過飽和溶液可用在本發明的方法中。
在根據本發明方法的一個優選方式中，過飽和溶液中含有占過飽和溶液1～50wt.％，優選為5～35wt.％的藥用有效成分。本發明方法的上述優點可用這些過飽和溶液以特別有益的方式來實現。
過飽和溶液的制備可用常規方式進行。過飽和溶液優選通過將藥用有效成分溶解在低于沸點溫度的溶劑中，隨后在高于溶液凝固點的溫度時冷卻。使用乙酸乙酯作為本發明方法的過飽和溶液的溶劑時，如果使用J956，就可進行加熱，例如在約70℃時，直至J956溶解在乙酸乙酯中，并得到清澈的溶液。可在約35℃下在10min～1h，優選在15min～30min時間段內冷卻。本領域的技術人員在用非乙酸乙酯的另一種溶劑和非J956的另一種類固醇制備過飽和溶液時，可通過簡單的試驗很容易地確定這些參數。
結晶是在安裝有攪拌器的器皿中較好地進行。其例子包括本領域所公知的結晶容器。
在本發明的方法中，濕法磨碎可在結晶過程中用濕法磨碎設備來實現。在濕法磨碎開始后，晶體可從過飽和溶液中產生。適合用于濕法磨碎步驟的設備是分散設備和均化器，例如轉子-定子設備、攪拌磨和碾磨和膠體磨。
根據本發明制備晶體，如前所述可從溶劑或溶劑混合物中進行，例如可從冷卻法得到的過飽和乙酸乙酯溶液。在結晶過程中，可通過濕法磨碎設備(特別是轉子-定子設備或膠體磨)進行濕法磨碎。濕法磨碎可在結晶開始后立即進行，也可在結晶開始前進行。濕磨碎法所用的設備可直接用作結晶器皿中或環繞結晶器皿的旁路環中的附加攪拌設備。分散旋轉(轉子-定子)設備同時用作供應單元。若使用轉子-定子設備，外圍的旋轉速度可為10m/s～50m/s，優選為20m/s～40m/s。因濕法磨碎機，特別是旋轉定子設備產生的附加能量的輸入而獲得非常高的二次成核速度，從而極大地降低了單個晶體的生長。形成的任何聚集也在狹窄的縫隙中破碎。從而得到了微細起始顆粒，其平均粒子尺寸為3～25μm，且其最大粒子尺寸不超過25μm～80μm，這取決于過飽和程度、所用設備及外圍旋轉速度。這些粒子參數對低劑量制劑來說已經足夠了。
根據本發明的方法，通過對設備和過程參數適當的選擇將兩種方法結合起來可得到非常精細的顆粒尺寸分布，因為通過磨碎法獲得的常規的高精細顆粒分數因重復結晶而被降低。最大顆粒尺寸可被保持非常小，因為可在很大程度上避免聚集的形成。
為了能夠準確地以更高產率制備具有確定粒子尺寸分布的滿足藥用需要的晶體，甚至具有更大粒子尺寸的晶體，起始懸浮液優選經過變溫處理。為此加熱制備的精細顆粒懸浮液至Tmax，其低于懸浮液中初級粒子的溶解極限，然后慢慢冷卻到溫度Tmin，其高于懸浮液的凝固點。一經加熱初級粒子懸浮液的細小晶粒部分溶解，并在冷卻過程中沉淀在已存在的粒子尺寸部分上。因此粒子尺寸分布在很大程度上發生了確定的轉變。選擇的Tmax最好使得初級粒子重量的10～95wt.％，優選20～50wt.％，更優選約30wt.％在加熱過程中溶解在溶劑中。溶解的初級粒子的分數根據預定的晶粒尺寸選擇，該晶粒又由低劑量制劑的類型來確定。原始粒子溶解的比例越高，得到的粒子尺寸越大。
在本發明方法的優選方式中，選擇Tmin使得溶解的初級粒子可充分再次重結晶。如果特別希望降低有效成分的損失，幾乎所有溶解的初級粒子應在仍保持為初級粒子的粒子上重結晶。
從Tmax冷卻到Tmin優選發生在1min～10h內，特別優選在0.5h～2h內。
應控制變溫過程中的冷卻階段，以使新形成的晶核保持盡可能地小。這種粗化的尺寸取決于熱循環中溶解的晶體量，該量又取決于與溶解極限和懸浮液固體濃度相關的溫度Tmax和Tmin的位置。該加熱-冷卻循環可重復多次，優選1～20次，直到獲得所期望的粒子尺寸分布。應當控制的參數有Tmax、Tmin和循環次數。所期望的粗化度越低，Tmax就應越低。從而可用較少的步驟便可獲得所期望的最終粒子尺寸。在加熱階段確定晶體溶解部分的發展尺寸，以使最大顆粒直徑僅增加非常小的程度，并且粗化發生在精細顆粒帶中。例如，在從20wt.％的乙酸乙酯中沉淀出的J956的40wt.％溶解和重結晶過程中，平均粒子直徑(X50)從4.9μm增加到7.8μm，而最大粒子尺寸(X100)的增加幾乎測量不到的。這種效果對藥物應用特別有益，特別是為獲得適當的CUT值和溶解性能。
經過變溫處理后，得到的晶體懸浮液可用溶劑過濾和沖洗，其中有效成分僅在較小程度上溶解，例如低于1wt.％。例如這些溶劑可以是甲基-叔-丁基醚、己烷、庚烷、水或這些溶劑的兩種或多種混合物。從而在后續的干燥過程中避免了形成橋鍵和聚集，其中這些干燥過程優選用干燥氣體或在過濾單元中直接在真空內進行。
干燥可通過對流或真空干燥在攪拌床或流動床中進行。
而常規過濾和干燥比較困難，且在結晶過程中會損害得到的粒子尺寸分布(例如在非常精細的粒子尺寸的情況下)，可選擇地用懸浮液進行懸浮被過濾和被沖洗的濾餅。該懸浮液應當為液體，優選為水，其中類固醇僅微溶，例如低于1wt.％。得到的懸浮液可用噴霧干燥法轉變成類固醇的干燥固體。
本發明的主題還包括藥用有效成分的晶體，該晶體是根據本發明的方法獲得。為了以上述方式進行該方法，此處對該方法作詳細描述。
本發明還涉及藥用配方，其包括用本發明的方法獲得的藥用有效成分的晶體。作為藥用活性、藥用有效成分，例如帶有或不帶涂層的硬明膠膠囊或片劑用于口服治療。用所述的藥用有效成分制備的藥物不損害其微晶的化學和結晶穩定性。這一點可通過如下方法實現-包括對藥用有效成分進行光保護，例如著色的膠囊衣，或使用著色涂層；-不包括增加表面的輔料，例如高度分散的二氧化硅；-不用水或僅用水作為溶劑或輔劑，和/或-通過充分干燥保持藥用有效成分中較低的水分含量。
適當的膠囊處方或配方的例子如表1所示。
表1含有1mg J956的組合物的適當的膠囊處方
表2提供了一個適當的片劑處方的實施例。
表2含有1mg J956的組合物的適當的片劑處方
本發明的一個主要結果是獲得了藥用有效成分的微晶，該晶體在化學上比已知的微晶穩定得多，因為首先它們具有降低的比表面積，再者它們具有未受擾亂的結晶表面且結晶度較高。
另一個結果是根據本發明的方法獲得的微晶，就其離子尺寸分布和溶解性能而言，滿足藥學上對其CUT值和溶解性的需要。
本發明表明就1mg膠囊和1mg片劑的實施例(見上)而言，具體例J956得到的值并不比那些使用微粉化固體得到物質差(見表3和表4)。
表3，J956比較其用微粉化有效成分形成的1mg膠囊與用微晶固體形成的1mg膠囊的釋放值
表4，J956比較其用微粉化有效成分形成的1mg膠囊與用微晶固體形成的1mg膠囊的CUT值鋪展粒子直徑(μm)
表5，J956，比較其用微粉化有效成分形成的1mg片劑與用微晶固體形成的1mg片劑的釋放值試驗介質0.3％SDS的水溶液，葉片式，100rpm粒子直徑(μm) 釋放(％)
表6，J956比較其用微粉化有效成分形成的1mg片劑與用微晶固體形成的1mg片劑的CUT值擴展粒子直徑(μm)
另一個重要的結果是根據本發明方法制備藥用有效成分的藥理上所需要的粒子尺寸分布具有高重復性和高精度。圖1和2表明了結晶過程中晶粒尺寸或粒子尺寸的發展。其優點在于，粒子尺寸分布的分散度明顯降低，并且盡管平均粒子尺寸成倍增加但最大晶粒尺寸僅稍微增加。這有助于獲得較好的CUT值，且在低劑量配方中仍然適用。
另外懸浮液中制備的晶粒尺寸分布也可保持為干燥的固體形式。
表7干燥前后粒子尺寸分布
*J956在乙酸乙酯中懸浮液，按重量計J956微晶為14wt.％**J956在水/乙醇(90/10w/w)中的懸浮液，按重量計J956微晶為10wt.％為獲得試驗數據使用以下測量方法粒子尺寸分布Sympatec HELOS(H0445)，干燥懸浮體系(RODOS)，壓力2巴內容物均勻度試驗根據USP/Ph.Eur.的內容物測定法，通過外部校準的HPLC測量洗脫后的單個膠囊柱LiChrosphere 5μPR-18 encapped，150×3mm洗脫液乙腈/水＝45/55流速1ml/min檢測UV(272nm)
釋放有效成分在含0.3％硫酸十二烷基鈉的1000mL水中測量有效成分的釋放，100rpm用外部校準的HPLC測定內容物柱LiChrosphere 5μPR-18 encapped，150×3mm洗脫液乙腈/水＝45/55流速1ml/min檢測UV(272nm)下面的實施例為了闡述本發明，而不是將本發明限定在該范圍內實施例1在帶有葉片式攪拌器和加熱/冷卻浴的硫化瓶中，70℃下將50gJ956溶解在200g的乙酸乙酯中。溶液在35℃時冷卻15分鐘。使用轉子-定子分散設備(Ultra Turrax，T25basic，with S25N-25F)以12000～18000rpm的旋轉速度來制備溶液。2分鐘后結晶開始。另外再運行Ultra Turrax 10分鐘，然后關閉。
獲得的起始懸浮液被加熱至50℃，隨后在20℃冷卻1小時。該過程重復兩次以上。
隨后將懸浮液用(玻璃)過濾器板過濾并用100ml MtBE沖洗。濾餅用1000ml水徹底沖洗，隨后用300g水懸浮。懸浮液體用實驗室用帶兩個噴嘴(2mm)的噴霧干燥器(QVF/Yamato)在下列條件下噴霧干燥。
干燥氣體流入溫度170℃干燥氣體流出溫度60℃干燥氣體流量0.23m3/min噴嘴(d＝2mm)2.5bar
進料8～10ml/min在噴霧干燥器的分離過濾器中得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)X101.75X506.04X100 36實施例2在帶有錨式攪拌器和雙壁加熱/冷卻套的玻璃反應器中，75℃下將270g J956溶解在1200ml的乙酸乙酯中。溶液在30分鐘內冷卻至38℃。溶液從結晶容器瓶子出口循環，然后通過外部轉子-定子分散設備(IKA laboratory Pilot 2000/4 with DR module)返回到結晶容器中。分散設備以9000rpm的旋轉速度進行操作。2～5分鐘后結晶開始。另外再運行分散設備10分鐘，然后關閉。
獲得的起始懸浮液在50℃下加熱兩次，隨后在1小時20分鐘的間隔內冷卻到20℃。該過程重復兩次以上。隨后將濾餅用(玻璃)過濾器板過濾并用500ml的冷MTEB沖洗。濾餅用空氣進行吸氣式于燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級粒子 最終粒子X103 4X509 13X100 61 73實施例3在帶有錨式攪拌器和雙壁加熱/冷卻套的玻璃反應器中，75℃下將270g J956溶解在1200ml的乙酸乙酯中。將清澈的溶液在26℃冷卻30分鐘。溶液從結晶容器瓶子出口循環，然后通過外部轉子-定子分散設備(IKA laboratory Pilot 2000/4 with DR module)返回到結晶容器中。分散設備以8900rpm的旋轉速度進行操作。在36℃下30秒后結晶開始。另外操作膠體磨10分鐘，從懸浮液中提取樣品，然后關閉設備。
獲得的起始懸浮液在55℃下加熱，然后在2小時的間隔內冷卻至20℃。
隨后將濾餅用(玻璃)過濾器板過濾并用500ml的冷MTEB沖洗。濾餅用空氣進行吸氣式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級粒子 最終粒子X101.21.4X503.45.4X100 30 30實施例4在玻璃反應器中將63g十一烷酸睪酮溶解在130ml的丙酮中并冷卻至18℃。使用轉子-定子分散設備(Ultra Turrax，T25 basic，withS25N-25F)來制備溶液。其在旋轉速度為12000～16000rpm下操作，1分鐘后結晶開始。另外再運行Ultra Turrax 10分鐘，然后關閉。獲得的起始懸浮液隨后在21℃下加熱，然后在5℃下冷卻30分鐘。過濾懸浮液并用己烷沖洗。
濾餅用空氣進行吸氣式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下
粒子尺寸(μm)初級粒子(μm) 第一次循環后(μm)X106 17X502141X99100 100X100 120 120實施例5在玻璃反應器中將13g避孕劑(gestoden)溶解在130ml的乙酸乙酯/乙醇(2.3％vol)混合物中并冷卻至35℃。使用轉子-定子分散設備(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)來制備該溶液。其在旋轉速度為22000rpm下操作，1分鐘后結晶開始。另外再運行Ultra Turrax10分鐘，然后關閉。獲得的起始懸浮液隨后在45度下加熱，然后在30分鐘的間隔內冷卻至15℃。過濾懸浮液并用己烷沖洗。
濾餅用空氣進行吸氣式干燥。
到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級粒子(μm) 第一次循環后(μm)X104 8X501521X995151X100 6161實施例6在玻璃反應器中將28g炔諾酮溶解在140ml的甲醇中并冷卻至29℃。使用轉子-定子分散設備(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)來制備該溶液。其在旋轉速度22000rpm下操作，1分鐘后結晶開始。另外再運行Ultra Turrax 10分鐘，從懸浮液中提取樣品，然后關閉設備。獲得的起始懸浮液隨后在34℃下加熱，然后在1小時15分鐘的間隔內冷卻至5℃。過濾懸浮液并用己烷沖洗。
濾餅用空氣進行吸氣式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級粒子(μm) 第一次循環后(μm)X104 8.5X501430.4X995587X100 87100實施例7在玻璃反應器中將50g甲基降睪酮溶解在250g的乙醇中并冷卻至20℃。使用轉子-定子分散設備(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)來制備該溶液。其在旋轉速度22000rpm下操作，同時加入375ml水。結晶立即開始。另外再運行Ultra Turrax 10分鐘，然后關閉設備。獲得的起始懸浮液隨后在21℃下冷卻。過濾懸浮液并用水沖洗，在水中形成10wt.％的懸浮液并噴霧干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級粒子(μm) 第一次循環后(μm)X101.32 1.36X503.96 3.94X991414X100 1818
權利要求
1.一種制備藥用有效成分晶體的方法，所述晶體的平均粒子尺寸在預定的尺寸范圍內，且其最大粒子尺寸不超過預定值，所述方法包括將含所述藥用有效成分的過飽和溶液在結晶的同時用濕法磨碎設備濕法磨碎，以獲得初級粒子懸浮液。
2.如權利要求1的方法，其中所述的平均粒子尺寸為1μm～25μm。
3.根據前述任一項的方法，其中所述的最大粒子尺寸不超過100μm。
4.根據前述任一項的方法，其中所述的過飽和溶液在溶劑中含有占所述過飽和溶液1～60wt.％的所述藥用有效成分。
5.根據前述任一項的方法，其中所述的過飽和溶液這樣制備的，包括在低于所述溶劑沸點溫度下，將所述藥用有效成分溶解在溶劑中，隨后在高于溶液凝固點的溫度下進行冷卻。
6.根據前述任一項的方法，其中所述的結晶在帶有攪拌裝置的容器中進行。
7.根據前述任一項的方法，其中所述的濕法磨碎設備是轉子-定子設備、攪拌磨、碾磨或膠體磨。
8.根據前述任一項的方法，還包括加熱所述的初級粒子懸浮液至最大溫度Tmax，其低于懸浮液初級粒子的溶解極限溫度，隨后降低到高于懸浮液凝固點的溫度Tmin。
9.根據權利要求8的方法，其中選擇Tmax以使所述初級粒子的10～95wt.％溶解在所述的溶劑中。
10.根據權利要求8或9的方法，其中選擇Tmin使得溶解的初級粒子可基本上重結晶。
11.根據權利要求8～10任一項的方法，其中所述的從Tmax冷卻到Tmin的時間為1min～10h。
12.根據權利要取8～11任一項的方法，其中所述的從Tmax冷卻到Tmin的時間為進行1～20次。
13.一種藥用有效成分的晶體，由權利要求1～12任一項的方法制備。
14.一種含有藥用有效成分的藥劑，所述的有效成分由權利要求1～12任一項的方法制備。
全文摘要
本發明描述了一種制備藥用有效成分的方法，所述有效成分具有預定范圍的平均粒子尺寸，并且其最大粒子尺寸不超過預定的最大值。該方法包括將含所述藥用有效成分的過飽和溶液在結晶的同時用濕法磨碎設備進行濕法磨碎，以獲得初級粒子懸浮液。本發明還描述了根據所述方法得到的晶體以及含所述晶體的藥劑。
文檔編號C07J75/00GK1812767SQ03809212
公開日2006年8月2日 申請日期2003年4月22日 優先權日2002年4月23日
發明者德特勒夫·格拉韋, 哈根·格雷克, 彼得·赫澤爾, 安妮特·賴夏特, 扎比內·格利辛, 烏韋·穆勒 申請人:先靈公開股份有限公司