專利名稱：氰酞氟苯胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及已知的抗抑郁藥氰酞氟苯胺1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈的制備方法和用于該方法的中間體。
背景技術：
氰酞氟苯胺是已知的抗抑郁藥，已上市幾年了，它具有如下結構 式I它是選擇性的、中樞活性血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。該化合物的抗抑郁活性已在許多出版物中描述，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr Scand.，1987，75，478-486。EP-A-474580還披露了該化合物具有治療癡呆和腦血管疾病的作用。
氰酞氟苯胺首先在相應于US4136193的DE2657271中公開，該專利說明書描述了制備氰酞氟苯胺的方法，并概要描述了可用于制備氰酞氟苯胺的其它方法。
根據所描述的方法，相應的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在用作縮合劑的甲基亞磺酰基甲基化物存在下反應，起始物料由相應的5-溴衍生物與氰化銅反應制備。
根據該僅一般描述的方法，氰酞氟苯胺可通過在脫水劑存在下進行如下化合物的環閉合 式II隨后用氰化銅交換5-溴基團而得到。式II的起始物料由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮通過兩個連續格利雅反應，即分別與4-氟苯基氯化鎂和N，N-二甲基氨基丙基氯化鎂反應得到。
US4650884描述了一種新的和出乎意料的制備氰酞氟苯胺的方法和中間體，根據該方法，下式的中間體 式III通過用強硫酸脫水進行環閉合反應得到氰酞氟苯胺。式III的中間體由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通過兩個連續格利雅反應，即分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂反應得到。
最后，制備氰酞氟苯胺的單個對映體的方法在US4943590中公開，它還公開了式III中間體的環閉合可在堿性條件下進行。
我們現在驚奇地發現氰酞氟苯胺可使用方便的起始物料通過有利的和安全的方法制備。
發明內容
因此，本發明涉及制備氰酞氟苯胺的新方法，其包括如下步驟將如下式IV化合物
式IV其中R1是C1-6烷基，和X是O或NH，依次與4-鹵素-氟苯基的格利雅試劑反應，得到式IVa化合物 式IVa其中R1和X是如上定義的，與3-鹵素-N，N-二甲基-丙基胺的格利雅試劑反應，進行如下式V化合物的環閉合 式V其中R1和X是如上定義的，和將得到的如下式VI化合物轉化為相應的5-氰基衍生物，即氰酞氟苯胺，
式VI其中R1和X是如上定義的，它作為堿或可藥用的鹽分離。
另一方面，本發明分別提供式IVa和V的新中間體。
另一方面，本發明提供式VI的新中間體。
另一方面，本發明涉及含有本發明方法制備的氰酞氟苯胺的抗抑郁藥物組合物。
在整個說明書和權利要求書中，C1-6烷基是指支鏈或直鏈的烷基，它含有1-6個碳原子，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
可用于第一步驟中的4-鹵素-氟苯基的格利雅試劑是鹵化鎂，例如氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂，優選使用溴化鎂。可使用的3-鹵素-N，N-二甲基丙基胺的格利雅試劑是鹵化鎂，例如氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂，優選使用溴化鎂。可分離或不分離式IVa中間體，優選兩個反應連續進行而不分離中間體。
式V化合物的環閉合通過酸或用堿經不穩定酯進行。酸性環閉合用無機酸，例如硫酸或磷酸，或有機酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸進行，堿性環閉合用堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等經不穩定的酯，例如甲磺酰基、對甲苯磺酰基、10-樟腦磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基酯進行。反應在惰性溶劑中進行，優選采用冷卻，尤其在約0℃，和優選通過一釜過程，即酯化和同時加入堿進行。
當X是O時，基團R1-X-CO-轉化為氰基的過程優選經相應的酰胺基團進行，酰胺基團隨后以如其中X是NH的式VI化合物的相同方法轉化為氰基。
R1-X-CO-(X＝O)至酰胺的反應通過用酸或堿水解，隨后轉化為酰氯和通過與氨或烷基胺，優選叔丁基胺反應胺化進行。酸性水解可使用任何合適的酸，例如氫溴酸、鹽酸、氫溴酸/乙酸進行。堿性水解可用任何合適的堿，例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等進行。酰胺的轉化過程還可以通過酯(X＝O)與氨或烷基胺在壓力和加熱下反應進行。
通過常規腈合成法將酰胺轉化為氰基。因此，得到的酰胺或其中X是NH的式V的酰胺優選通過與脫水劑，最優選亞硫酰氯、五氯化磷等反應轉化為氰基化合物，即氰酞氟苯胺。
此外，可水解酯，即其中X是O的式VI化合物，隨后與氯磺酰基異氰酸酯反應以形成腈。
本發明的方法可經分離或不分離中間體進行。
本發明的方法還可用于制備氰酞氟苯胺的活性(S)-對映體。在這種情況下，式V化合物通過在US4943590中描述的類似方法分離成旋光對映體，從而得到式V化合物的(S)-對映體，它在步驟c)中用于環閉合反應。因此，通式中分別包括了式V和VI中間體的單個對映體。
其它反應條件，溶劑等是這類反應的常規條件，可由本領域的技術人員容易地確定。
式IV的起始物料是商業上可得到的或由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮通過與亞硫酰氯反應，隨后與C1-6鏈烷醇或C1-6烷基胺反應制備。5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮是商業上可得到的和可通過已知方法(Tirouflet，J.；Bull.Soc.Sci.Bretagne 26，1959，35)制備。
在本發明的一項實施方案中，X是O和R1是乙基、丙基或丁基，優選乙基、2-丙基或叔丁基。
在本發明的另一實施方案中，X是NH，R1是乙基、丙基或丁基，優選乙基、2-丙基或叔丁基，最優選叔丁基。
通式I化合物可用作游離堿或其可藥用的酸加成鹽。作為酸加成鹽，可使用與有機酸或無機酸形成的鹽。這類有機鹽的實例是與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和乙酸茶鹼，以及8-鹵代茶鹼，例如8-溴茶鹼形成的鹽。該無機鹽的實例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
化合物的酸加成鹽可通過本領域的已知方法制備。堿或者與計算量的酸在水混溶溶劑，例如丙酮或乙醇中反應，隨后通過濃縮和冷卻分離鹽，或者與過量酸在水不混溶溶劑，例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中反應，其中鹽自發地分離。
本發明的藥物組合物可以使用合適的方式和以任何合適的形式，例如以片劑、膠囊、粉劑或糖漿的形式口腔或以用于注射的常用無菌溶液形式腸胃外給藥。
本發明的藥物制劑可通過本領域的常規方法制備。例如片劑可通過混合活性組分和常規輔料和/或稀釋劑，隨后在常規壓片機中壓制混合物制備。輔料或稀釋劑的實例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用任何其它輔料或顏色添加劑、香氣、防腐劑等，只要它們與活性組分相容即可。
用于注射的溶液可通過在一部分用于注射的溶劑，優選無菌水中溶解活性組分和可能的添加劑，調節溶液至所需的體積，消毒溶液和裝入合適的安瓶或小瓶制備。可加入任何本領域中常規使用的合適添加劑，例如滲透壓調節劑、防腐劑、抗氧化劑等。
實施例實施例15-叔丁氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(100g，0.56mole)懸浮在吡啶(1200ml)中，加入對甲苯磺酰基氯(211g，1.12mole)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入叔丁基醇(54g，0.73mole)，在有效攪拌下將反應混合物在室溫下放置3天。將透明溶液傾入冰水中，過濾出沉淀的結晶。從2-丙醇(500ml)中重結晶產物。收率123g，94％。DSC起始151.5℃。
實施例25-(2-丙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮方法A)將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mole)懸浮在亞硫酰氯(100ml)中，加入DMF(1.5ml)，將混合物回流1小時。加入甲苯(200ml)，真空蒸發溶劑，加入2-丙醇(200ml)，將混合物回流30分鐘。在冷卻至0℃后，過濾出結晶，用冷2-丙醇(50ml)洗滌。收率38g，87％。DSC起始144℃。
方法B)將5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮(52g，0.25mole)懸浮在2-丙醇(1000ml)中，加入Ti(iPrO)4(38g，0.14mole)，將混合物回流3小時，將反應混合物冷卻至0℃，過濾出結晶，用冷2-丙醇(70ml)洗滌。
收率47g，85％。DSC起始144℃。
實施例35-叔丁基氨基甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮將5-羰基-2-苯并[c]呋喃酮(36g，0.2mole)懸浮在亞硫酰氯(100ml)中，加入DMF(1.5ml)，將混合物回流1小時。加入甲苯(200ml)，真空蒸發溶劑。殘余物溶解在THF(200ml)中，在5℃加入叔丁基胺(31g，0.42mole)的THF(200ml)溶液中。將混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。將反應混合物傾入冰水(400ml)，過濾結晶。用水(100ml)洗滌結晶。收率41g，DSC起始189.5℃。
實施例41-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-甲酸叔丁基酯草酸鹽將由4-氟溴苯(31.5g，0.18mole)和鎂削(5.1g，0.21mole)制備的4-氟苯基溴化鎂的無水THF(150ml)溶液滴加到5-叔丁氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮(35.1g，0.15mole)的無水THF(150ml)懸浮液中。將溫度保持在低于5℃，在加完后，反應混合物在室溫下攪拌3小時。
將由無水THF(150ml)中的3-二甲基氨基丙基氯(21.9g，0.18mole)和鎂削(5.1g，0.21mole)制備的第二格利雅溶液加入反應混合物中。在加入過程中將溫度保持在低于10℃，在攪拌下使反應在室溫下持續過夜。
將反應混合物傾入冰水(300ml)和氯化銨飽和溶液(100ml)中，真空蒸發THF。加入乙酸乙酯(300ml)，分離有機相，用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。用2M鹽酸(2×100ml)提取有機相，在水相中加入4M氫氧化鈉(100ml)得到9或更高的pH。水層用乙酸乙酯(400ml)提取，有機相用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂(20g)干燥。
向有機相加入三乙胺(45.5g，0.45mole)，將溶液冷卻至5℃，滴加甲磺酰基氯(19.5g，0.17mole)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液，加完后，在攪拌下將反應混合物放置1小時。用0.1M氫氧化鈉(2×100ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂，10g)有機相，真空蒸發溶劑。將由此得到的物質(15g標題化合物，為游離堿)溶解在丙酮(120ml)中，用溶解于丙酮(120ml)的無水草酸(13.5g，0.15mole)處理。將混合物在室溫下放置過夜，過濾沉淀的草酸鹽。收率34g，43％。DSC起始172℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.43(1H，m)，1.47-1.57(10H，s+m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.63(6H，s)，2.97(2H，t，J＝10Hz)，5.14(1H，d，J＝12.5Hz)，5.22(1H，d，J＝12.5Hz)，7.16(2H，t，J＝8.5Hz)，7.56(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，8.86(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，計算值C26H32N1F1O7；C，63.78H，6.60N，2.86.實測值C，63.95H，6.51N，3.14.
以類似的方法由分別5-(2-丙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮和5-(乙氧羰基)-2-苯并[c]呋喃酮制備如下化合物1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲酸2-丙基酯草酸鹽收率20g，(42％)丙酮中結晶DSC開始79℃。
1H NMR (DMSO-d6，250MHz)1.40(6H，d，J＝6.5Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.20(2H，t，J＝10Hz)，2.63(6H，s)，2.98(2H，t，J＝10Hz)，5.12(1H，七重峰，J＝6.5Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.24(1H，d，J＝12.5Hz)，7.18(2H，t，J＝8.5Hz)，7.57(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，s)，8.90(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，計算值C23H28N1F1O3，1.1(COOH)2；C，62.41H，6.27N，2.90.實測值C，62.41H，6.34N，3.21.
1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲酸乙基酯草酸鹽收率14.1g，(30％)丙酮中結晶DSC開始148℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(1H，m)，1.55(1H，m)，2.22(2H，t，J＝10Hz)，2.64(6H，s)，3.00(2H，t，J＝10Hz)，4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.23(1H，d，J＝12.5Hz)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.58(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，s)，8.92(1H，d，J＝8.5Hz).
元素分析，計算值C26H32NF1O7，1.5H2O；C，59.00H，6.40N，2.86.實測值C，58.99H，5.93N，2.92.
實施例55-(叔丁基氨基甲酰基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃草酸鹽將由4-氟溴苯(42g，0.24mole)和鎂屑(7g，0.29mole)制備的4-氟苯基溴化鎂的無水THF(120ml)溶液滴加到5-叔丁基氨基甲酰基-2-苯并[c]呋喃酮(23.3g，0.1mole)的無水THF(120ml)懸浮液中。將溫度保持在低于5℃，在加完后，反應混合物在室溫下攪拌3小時。
將由無水THF(100ml)中的3-二甲基氨基丙基氯(14.6g，0.12mole)和鎂削(3.4g，0.14mole)制備的第二格利雅溶液加入反應混合物中。在加入過程中將溫度保持在低于10℃，在攪拌下使反應在室溫下持續過夜。
將反應混合物傾入冰水(250ml)和氯化銨飽和溶液(100ml)中，真空蒸發THF。加入乙酸乙酯(300ml)，分離有機相，用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌。用2M鹽酸(2×100ml)提取有機相，在水相中加入4M氫氧化鈉(100ml)得到9或更高的pH。水層用乙酸乙酯(400ml)提取，有機相用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂(20g)干燥。
向有機相加入三乙胺(45.5g，0.45mole)，將溶液冷卻至5℃，滴加甲磺酰基氯(19.5g，0.17mole)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液，加完后，在攪拌下將反應混合物放置1小時。用0.1M氫氧化鈉(2×100ml)洗滌反應混合物，干燥(硫酸鎂，10g)有機相，真空蒸發溶劑。將由此得到的物質(15g標題化合物，為游離堿)溶解在丙酮(100ml)中，用溶解于丙酮(100ml)的無水草酸(10g，0.11mole)處理。攪拌下將混合物在室溫下放置3天，過濾沉淀的草酸鹽。收率7g，14％。DSC起始167℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.35(9H，s)，1.37-1.58(2H，m+m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.61(6H，s)，2.96(2H，t，J＝10Hz)，5.12(1H，d，J＝12.5Hz)，5.20(1H，d，J＝12.5Hz)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，dt，J＝1.3Hz J＝8.5Hz)，7.67-7.75(3H，s+br s+d，J＝8.5Hz).
元素分析，計算值C26H32N1F1O7；C，63.91H，6.82N，5.73.實測值C，63.53H，6.82N，5.81.
實施例61-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲腈草酸鹽方法A)將1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃-5-甲酸叔丁基酯草酸鹽(20g，0.048mole)溶解在乙酸(100ml)中，加入HBr(20ml，33％乙酸中)，攪拌下放置10分鐘。真空除去溶劑，殘余物與甲苯(100ml)共蒸發。殘余物溶解在甲苯(80ml)和亞硫酰氯(80ml)。加入DMF(1ml)，將混合物回流1小時。真空蒸發溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，將氫氧化銨(100ml，25％水溶液)和冰(100g)混合并加入，在良好攪拌下放置30分鐘。有機相用水(50ml)和鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鎂(10g)干燥。真空除去溶劑，將殘余物溶解在亞硫酰氯(40ml)中，回流2小時。加入甲苯(100ml)，真空除去溶劑。加入甲苯(100ml)，有機相用2N氫氧化鈉(100ml)和水(50ml)洗滌。真空除去溶劑，得到的產物用快速色譜法純化，得到標題化合物，為游離堿油狀物。
由丙酮結晶出草酸鹽。收率9.0g(43％)。DSC起始156℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)1.40(1H，m)，1.50(1H，m)，2.21(2H，t，J＝10Hz)，2.61(6H，s)，2.95(2H，t，J＝10Hz)，5.15(1H，d，J＝12.5Hz)，5.22(1H，d，J＝12.5Hz)，7.17(2H，t，J＝8.5Hz)，7.58(2H，dt，J＝1.2Hz J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.82(1H，s).
元素分析，計算值C22H23N2F1O5；C，63.75H，5.60N，6.76。實測值C，63.12H，6.59N，6.66。
方法B)將5-(叔丁基氨基甲酰基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并[c]呋喃草酸鹽(1g，0.002mole)溶解在亞硫酰氯(10ml)中，將混合物回流2小時。加入甲苯(10ml)，真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(15ml)中，將氫氧化銨(5ml，25％水溶液)和冰(5g)混合和加入，分相。有機相用水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空蒸發溶劑后，從丙酮中結晶標題化合物。收率0.66g，78％。DSC起始156℃。
權利要求
1.式V化合物的(S)-對映體 式V其中R1是C1-6烷基和X是O或NH。
2.式VI化合物的(S)-對映體 式VI其中R1是C1-6烷基和X是O或NH。
全文摘要
本發明公開了一種制備氰酞氟苯胺的方法，其包括如下步驟將如下式(IV)化合物(其中R
文檔編號C07C229/38GK1495157SQ20031011640
公開日2004年5月12日 申請日期1998年3月3日 優先權日1997年7月8日
發明者H·彼得森, H 彼得森 申請人:H.隆德貝克有限公司