專利名稱：西酞普蘭的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備已知的抗抑郁藥物西酞普蘭即(Citalopam)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫化-5-異苯并呋喃腈的方法。
背景技術：
西酞普蘭是目前已經在市場上出現多年的已知的抗抑郁藥物并且具有如下結構 通式I它是中樞作用性(5-羥基色胺；5-HT)的一種選擇性再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。該化合物的抗抑郁活性在多個出版物中有報道，比如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。該化合物已經進一步公開顯示出在治療癡呆和腦血管失調方面的效果，EP-A 474580。
西酞普蘭首先公開在DE 2,657,013中，對應于美國專利4,136,193。該專利出版物描述了通過一種方法制備西酞普蘭并且概括描述了另一個可用來制備西酞普蘭的方法。
根據所描述的方法，相應的1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫化-5-異苯并呋喃腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在甲基亞磺酰甲基化物縮合劑的存在下發生反應。起始物是由相應的5-溴代衍生物通過與氰化亞銅反應制備的。
根據該方法，只作了籠統的概括，西酞普蘭可通過以下化合物
通式II在脫水劑存在下進行環合然后采用氰化亞銅將5-溴代基團與氰基交換的方法而獲得。通式II的起始物從5-溴代-2-苯并[c]呋喃酮通過兩個連續的格利雅反應，即分別與4-氟代苯基氯化鎂和N，N-二甲基氨基丙基氯化鎂的反應而獲得。
一種用于制備西酞普蘭的新型和令人驚奇的方法以及中間體見述于美國專利4,650,884，根據該文，以下通式的中間體 通式III通過以濃硫酸脫水而進行環合反應以獲得西酞普蘭。通式III的中間體從5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通過兩個連續的格利雅反應，即分別與4-氟代苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂的反應而制備。
另外的方法被公開在國際專利申請WO 98019511、WO 98019512和WO 98019513中。WO 98019512和WO 98019513涉及以下方法5-氨基-、5-羧基-或5-(仲氨基羰基)-2-苯并[c]呋喃酮進行兩個連續的格利雅反應、環合反應以及將得到的1，3-二氫化異苯并呋喃衍生物轉化成相應的5-氰基化合物，即西酞普蘭。國際專利申請WO 98019511公開了一種制備西酞普蘭的方法，其中使(4-取代的2-羥基甲基苯基-(4-氟代苯基)甲醇化合物發生環合并將所得到的5-取代的1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫化異苯并呋喃轉化成相應的5-氰基衍生物，該衍生物與(3-二甲基氨基)丙基鹵進行烷基化以獲得西酞普蘭。
最后，制備西酞普蘭單個對映體的方法被公開在美國專利4,943,590中，其中也表明，通式III中間體的環合反應可經由活潑酯與堿來實現。
就上述制備西酞普蘭的方法而言，發現包含5-溴代基團與氰基交換的方法按工業規模實施時不太方便，因為產量相當低、產品不純并且特別是很難將得到的西酞普蘭從相應的5-溴代化合物中分離。
目前已發現可通過新型的催化方法得到高產率的非常純凈的產物西酞普蘭，其中5-氰基與1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫化-5-異苯并呋喃的5-鹵代或5-三氟甲磺酸酯基團交換，因此避免了老的氰化物交換法中大量整理工序。
發明概述因此，本發明涉及-種制備西酞普蘭的新型方法，包含使通式IV化合物 通式IV其中R是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8的整數，包括端值點0和8，與氰化物源如KCN、NaCN或(R’)4NCN，其中(R’)4表示四個相同或不同并選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基的基團，在鈀催化劑和催化量的Cu+或Zn2+存在下進行反應，或與Zn(CN)2在鈀催化劑存在下進行反應，以及作為堿或其可藥用鹽的形式分離出相應的5-氰基化合物，即西酞普蘭
通式I另一方面，本發明提供了通式IV的新型中間體，其中R是CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8范圍內的整數，或R是碘。
在另一方面，本發明涉及其中通式IV化合物是S-對映體的上述方法。
還有另一方面，本發明涉及一種抗抑郁藥物組合物，包含通過本發明方法制造的西酞普蘭。
通過本發明方法，可獲得高收率純凈產物西酞普蘭，因此減少了高成本的純化步驟。而且，同已知的氰基交換方法相比，反應可在更適宜的溶劑中、在低溫下和在低過量CN-的情況下完成。該方法具有環境優勢，因為它只采用少量的重金屬。最后，該方法給出改善的結晶產品，使得容易轉化成所需的鹽。已發現通式IV中間體，其中R是CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8范圍內整數或R是碘，顯示出藥理活性，即對5-HT再攝取的抑制效果，因此可用作抗抑郁藥物。
所用的氰化物源可以是任何有用的源。優選的源是KCN、NaCN或(R’)4NCN，其中(R’)4如上定義。可使用化學計量或過量的氰化物源，優選每當量的通式IV起始物采用1-2當量的氰化物源。(R’)4N+可以便利地是(Bu)4N+。氰化物優選NaCN或KCN或Zn(CN)2。
鈀催化劑可以是任何適宜的含有Pd(0)或Pd(II)的催化劑如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(PPh)2Cl2等。Pd催化劑適宜用量是1-10、優選2-6、最優選約4-5摩爾％。
Cu+和Zn2+的催化量，分別表示亞化學計量的量，比如0.1-5，優選1-3％。適宜的是，每當量的Pd采用約1/2當量。任何適宜的Cu+和Zn2+源均可被采用。Cu+優選采用CuI形式而Zn2+適宜采用Zn(CN)2鹽。
在本發明一個優選的實施方案中，R是CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8范圍內的整數或R是溴或碘，最優選CF3-(CF2)8-SO2-O-、CF3-SO2-O-、溴或碘，特別是溴。
在另一個特別優選的實施方案中，通式IV化合物與Zn(CN)2在鈀催化劑、優選Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀)存在下反應。
其中R是溴或氯的通式IV的中間體可以分別從溴代和氯代2-苯并[c]呋喃酮制備，在DE 2,657,013和相應的美國專利4,136,193中有描述。碘代物可以從相應的2-苯并[c]呋喃酮衍生物被類似地制得而其中R是CF3-(CF2)n-SO2-O-的化合物可以通過常規的三氟甲磺酸化(triflation)反應由相應的羥基化合物來制備。
反應可以在任何適宜的溶劑中進行，優選乙腈、丙腈、四氫呋喃(THF)和醋酸乙酯。
其它反應條件、溶劑等是用于這類反應的常規條件并且現有技術人員容易確定之。
通式I的化合物可以作為自由堿或作為其可藥用酸加成鹽被使用。就酸加成鹽而言，與有機或無機酸形成的鹽均可被采用。這類有機鹽的實例是那些與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿如8-溴代茶堿形成的鹽。這類無機鹽的實例是那些與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
化合物的酸加成鹽可以通過現有技術中已知的方法制備。堿與計算量的酸在水可混溶溶劑如丙酮或乙醇中反應，然后通過濃縮和冷卻分離出鹽，或者與過量的酸在水不混溶溶劑如乙醚、醋酸乙酯或二氯甲烷中反應，鹽自動分離。
本發明的可藥用組合物可以以任何適宜的方式給藥，并且以任何適宜的形式給藥，比如以片劑、膠囊、粉劑或糖漿的形式口服，或者以注射用普通無菌溶液的形式腸外給藥。
本發明的藥物制劑可以通過現有技術中的常規方法制備。比如，可以通過將活性成份與普通佐藥和/或稀釋劑混合并隨后在常規的壓片機上壓制混合物的方法制備片劑。佐藥或稀釋劑的實例包含玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。只要其與活性成份相容，任何其它的佐藥或添加劑、著色劑、香味劑、防腐劑等均可被采用。
可以通過將活性成份和可能的添加劑溶解在一部分注射用溶劑中，優選無菌水中，將溶液調整到所需的體積、溶液消毒并填充入適當的安瓿或小藥水瓶中的方法制備注射用溶液。可添加現有技術常用的任何適宜添加劑，比如強健劑、防腐劑、抗氧化劑等。
實施例通過如下的實施例進一步說明本發明。
實施例1西酞普蘭草酸鹽方法1Zn(CN)2(1.2克，0.01摩爾)和1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴代phtalane(6.0克，0.016摩爾)在DMF(40毫升)中的混合物在室溫下在氬氣氛圍中攪拌30分鐘。通過向反應混合物中鼓泡氬10分鐘而除掉溶解的氧氣，然后添加四(三苯膦)鈀(O)(0.8克，0.0007摩爾，4.3摩爾％)。然后將反應混合物在75℃加熱3小時，倒入水中(200毫升)并用乙醚萃取(2×100毫升)、干燥(MgSO4)、過濾和減壓濃縮。殘留物溶解在丙酮中(10毫升)并在攪拌下添加草酸(0.145克，0.016摩爾)在丙酮(10毫升)中的溶液。過濾分離出西酞普蘭草酸鹽，用冷乙醚洗滌并真空干燥，得到純化的西酞普蘭，草酸鹽(6.1克，92％)。
方法21-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴代phtalane(2.5克，0.007摩爾)、NaCN(0.68克，0.014摩爾)和Zn(CN)2(0.014克，0.00012摩爾)在THF(40毫升)中的混合物在室溫下在氬氣氛圍中攪拌30分鐘。然后在添加四(三苯膦)鈀(O)(0.3克，0.0003摩爾，3.7摩爾％)之前，通過向反應混合物中鼓泡氬而除掉溶解的氧氣。然后將反應混合物回流加熱過夜、冷卻、用乙醚稀釋，然后通過塞里塑料過濾。濾液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)和減壓濃縮。殘留物溶解在丙酮中(50毫升)并在攪拌下添加草酸(0.63克，0.007摩爾)在丙酮(10毫升)中的溶液。過濾分離出西酞普蘭草酸鹽、用冷乙醚洗滌并真空干燥，得到純化的西酞普蘭，草酸鹽(2.4克，82％)。
實施例21-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-碘代phtalane，草酸鹽向5-碘代-2-苯并[c]呋喃酮(phtalide)(26.0克，0.1摩爾)在干燥THF(100毫升)中的懸浮體中滴加從4-氟代溴代苯(19.3克，0.11摩爾)和鎂鏇坯(2.92克，0.12摩爾)制備的4-氟代苯基溴化鎂在干燥THF(100毫升)中的溶液。溫度保持低于0℃。添加結束之后，反應混合物在0℃攪拌3小時。
向反應混合物中添加由3-二甲基氨基丙基氯(14.6克，0.12摩爾)和鎂鏇坯(3.2克，0.13摩爾)在干燥的THF(100毫升)中制備的第二格利雅溶液。添加過程中溫度保持低于0℃。添加結束之后，移除冷卻并且反應混合物在室溫再攪拌2小時。
然后將反應混合物倒入冰水(200毫升)與NH4Cl飽和溶液(100毫升)的混合物中。在真空下蒸發掉THF。添加甲苯(200毫升)，分離出有機相并以1M的HCl(1×100毫升)萃取。然后通過添加25％的NH4OH(15毫升)將水相的pH值調整到9，并且添加甲苯(100毫升)。反應在室溫放置過夜。
分離出有機相并在室溫下添加70％硫酸(10毫升)。反應混合物在室溫攪拌2小時以使環合反應完全。添加25％的NH4OH(20毫升)并分離有機相、過濾和真空蒸發，得到自由堿形式的粗標題化合物。粗料樣品(5.0克，11.3毫摩爾)溶解在醋酸乙酯中并且通過二氧化硅過濾。洗脫液1醋酸乙酯，丟棄之。洗脫液2比例為95∶5的醋酸乙酯三乙基胺，收集并真空蒸發之，得到自由堿形式的標題化合物(3.5克，8.2毫摩爾)。
從丙酮中沉淀出草酸鹽。
DSC起始82℃和195℃.1H NMR(DMSO d-6，250MHz)1.3-1.65(2H，m)，2.15(2H，t，J＝10Hz)，2.63(6H，s)，2.87(2H，t，J＝10Hz)，5.0-5.2(2H，2d，J＝12.5Hz)，6.5-7.05(2H，s(寬))，7.16(2H，t，J＝7.5Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7，55(2H，dt，J＝1.2Hz，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，s).
實施例3
1-(3-二甲基氨基-1-丙基)-1-(4-氟代苯基)-5-羥基-1，3-二氫化異苯并呋喃，草酸鹽在溫度低于8℃下向5-羥基-2-苯并[c]呋喃酮(10.0克，0.07摩爾)在干燥THF(100毫升)中的懸浮體中滴加從4-氟代溴代苯(24.0克，0.14摩爾)和鎂鏇坯(4.38克，0.17摩爾)在干燥THF(80毫升)中制備的4-氟代苯基溴化鎂溶液。添加結束之后，反應混合物在室溫攪拌過夜。
在同時溫度保持低于10℃下，向該反應混合物中添加從3-二甲基氨基丙基氯(8.50克，0.07摩爾)和鎂鏇坯(1.93克，0.07摩爾)在干燥THF(40毫升)中制備的第二格利雅溶液。反應攪拌過夜。
將反應混合物倒入冰水(200毫升)中并且以氯化銨水溶液(300毫升)將pH值調整到7，最后分為兩相。水相用醋酸乙酯(300毫升)萃取，然后用25％(w/v)氫氧化銨調成堿性，pH值為8-9。水相用甲苯/醋酸乙酯(3∶2，3×100毫升)萃取。甲苯萃取液以無水硫酸鈉干燥并與活性炭攪拌。過濾之后，真空蒸發溶劑，獲得油狀的標題化合物(10.2克，48％)。
5.1克(16毫摩爾)獲得的油溶解在丙酮中(25毫升)并用無水草酸(1.46克，0.016摩爾)處理。混合物在冷藏箱中放置過夜并且過濾出沉淀的草酸鹽。收率4.77克。
DSC起始168℃.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1,36-1,58(2H，m)，2,05-2,18(2H，m)，2,63(6H，s)，2,96(2H，t，J＝6，5Hz)，4,95(1H，d，J＝12,5Hz)，5,08(1H，d，J＝12,5Hz)，6,65(1H，s)，6,70(1H，d，J＝8,5Hz)，7,14(2H，t，J＝7,5Hz)，7,24(1H，d，J＝8,5Hz)7,52(2H，dt，J＝7,5 J＝1,2Hz)，9-10(2H，寬s).
分析計算值C21H24N1F1O6C，62,20；H，5,98N，3,46.
實測值C，62,02；H，5,97；N，3,42.
實施例41-(3-二甲基氨基-1-丙基)-1-(4-氟代苯基)-5-[(三氟代甲基)磺酰基-氧]-1，3-二氫化異苯并呋喃，草酸鹽1-(3-二甲基氨基-1-丙基)-1-(4-氟代苯基)-5-羥基-1，3-二氫化異苯并呋喃(1.79克，5.7毫摩爾)溶解在二氯甲烷(35毫升)中并且在冰/水浴中冷卻。保持溫度低于5℃，在氮氣下逐滴加入三氟甲磺酰氯(0.73毫升，6.8毫摩爾)。反應混合物升溫到室溫過夜。添加水(40毫升)和三乙基胺(1毫升)并且分離各相。水相以二氯甲烷(25毫升)萃取。組合的有機相以硫酸鎂干燥并且在真空下蒸發溶劑。殘留物(2.09克自由堿形式的標題化合物)溶解在丙酮中(10毫升)并且以無水草酸(0.51克，5.7毫摩爾)處理。在室溫過夜攪拌之后，過濾出沉淀物。收率0.84克，33％。
DSC起始144℃.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1,37-1,57(2H，m)，2,15-2,25(2H，m)，2,61(6H，s)，2,95(2H，t，J＝9,4Hz)，5,12(1H，d，J＝12,5Hz)，5,22(1H，d，J＝12,5Hz)，7,17(2H，t，J＝6,3Hz)，7,42(1H，d，J＝7,8Hz)，7,48(1H，s)，7,59(2H，dt，J＝6,3Hz J＝1,2Hz)，7,70(1H，d，J＝7,8Hz).
分析計算值C22H23N1F4O8S1C，49,16；H，4,32N，2,61.
實測值C，49,43；H，4,36；N，2,57.
實施例5西酞普蘭，草酸鹽，方法3將1-(3-二甲基氨基-1-丙基)-1-(4-氟代苯基)-5-[(三氟代甲基)磺酰基-氧]-1，3-二氫化異苯并呋喃(1.02克，2.3毫摩爾)、氰化鈉(0.22克，4.6毫摩爾)、碘化銅(0.05克，0.3毫摩爾)和四(三苯膦)鈀(O)(0.125克，0.1毫摩爾)懸浮在乙腈(10毫升)中。懸浮液回流加熱5小時，然后在強烈攪拌下冷卻到室溫過夜。添加醋酸乙酯(30毫升)并且通過塞里塑料過濾混合物。濾液用鹽水(60毫升)洗滌并且以硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。粗產品在二氧化硅上進行洗脫(洗脫液75∶25∶4的醋酸乙酯、乙醇、三乙基胺)。收率0.22克，30％。
從丙酮中沉淀出草酸鹽。
權利要求
1.式IV化合物的S-對應體 式IV其中R是碘代、溴代、氯代或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8的整數，包括端值點0和8。
全文摘要
一種制備西酞普蘭(cital opram)的方法，包含通式(IV)化合物，與氰化物源在鈀催化劑和催化劑量的Cu
文檔編號C07D307/81GK1502616SQ200310118780
公開日2004年6月9日 申請日期1999年11月22日 優先權日1999年6月25日
發明者H·彼得森, M·H·羅克, H·斯瓦尼, H 彼得森, 吣, 羅克 申請人:H.隆德貝克有限公司