專利名稱：甲氟喹用o,o－二－對芳酰基酒石酸的拆分的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制備甲氟喹單個對映體的方法。
背景技術：
甲氟喹[赤-α-2’-哌啶基-2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉甲醇]是一種手性藥物物質和奎寧的合成類似物，最初被開發以取代耐受已出現的現行抗瘧藥。盡管甲氟喹是以外消旋混合物被上市的，但已顯示該藥物的對映體證實了不同的生物學活性。(EP-A-0966285)已公開了(+)-甲氟喹用于治療瘧疾，具有減少的副作用。(EP-A-0975345和EP-A-01107761)已公開了(-)-甲氟喹阻滯嘌呤能受體和在運動障礙及神經變形性障礙的治療中具有實用。WO-A-02/019994公開了(+)-(11S，12R)-赤-甲氟喹(1) 是用于治療炎性疾病和自身免疫性疾病例如類風濕關節炎、骨關節炎、銀屑病關節炎、銀屑病、局限性回腸炎、系統紅斑性狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘的優選對映體。
一種有效和可靠的制備甲氟喹單個對映體的方法是希望得到的。因為外消旋的甲氟喹輕易可得，所以涉及通過選擇性結晶分離非對映異構體鹽的經典拆分方法可能適用。
基本上只有兩條至甲氟喹對映體的路線被公開了，但沒有一種適用于商業規模制備光學純的甲氟喹。Carroll和Blackwell(Journalof Medicinal Chemistry，1974，17，210)通過用含水甲醇中的(+)-和(-)-3-溴-8-樟腦磺酸銨鹽的結晶拆分了甲氟喹的對映體。更最近地，(EP-A-0553778和EP-A-0582632)報道了通過在不同銠二膦烷催化劑存在下特征吡啶酮的氫化不對稱合成甲氟喹兩種對映體。中間手性醇可以大至99％收率和95％對映體過量被制備。后續用鉑的氫化以高收率得到對映體富含的甲氟喹。
發明概述本發明是基于如下令人驚奇的發現使用O，O-二-對甲苯酰酒石酸(DTTA)或相關O，O-二-對芳酰基酒石酸的實質上單個對映體作為拆分劑，可有效地拆分外消旋甲氟喹。
發明描述本發明的方法可以在經典光學拆分方法領域中技術人員通常已知的條件下完成。經典地在醇溶劑例如甲醇或乙醇中完成利用DTTA的拆分。但是，在甲氟喹的情況下，甲醇、乙醇和丁醇結果比其它溶劑更不令人滿意。多種溶劑的篩選顯示，酯、酮和鹵化溶劑，包括鏈烷酸烷基酯和鹵代烷烴，例如二氯甲烷、甲基異丁基酮(MIBK)或乙酸異丙基酯或乙酸乙酯，能以高收率和好的對映體過量提供甲氟喹的單個對映體。用乙酸乙酯作為溶劑的進一步實驗顯示，通過增加稀釋可進一步改進所述收率和對映體過量。
在典型的實驗中，將甲氟喹溶于乙酸乙酯中然后用O，O-二-對甲苯酰基-L-酒石酸一水合物(1.0摩爾當量)的溶液處理。讓得到的溶液靜置直到沉淀出現。收集固體以40％收率和98％對映體過量產生(+)-甲氟喹DTTA鹽。
進一步的工作證實，當MIBK為使用的溶劑時，獲得了更好的體積效率。于是決定研究MIBK的應用以鑒別用于可重現和可放大拆分方法的最佳條件。發現在8％w/v的濃度下，獲得了91％的光學純度，回收率46％。選擇這些條件用于進一步放大。
因為DTTA的兩種對映體都大量地輕易可得，所以二者中的每一種都可被用于實現所述拆分，它取決于需要甲氟喹的哪一種對映體。因此，利用O，O-二-對甲苯酰基-D-酒石酸一水合物作為拆分劑，可以以相似的收率和光學純度制備(-)-甲氟喹DTTA鹽。
還可使用這種拆分劑來增加對映體富含的甲氟喹的光學純度。因此，當需要甲氟喹的兩種對映體時，還可以壓縮上述方法，通過拆分回收一種對映體和從拆分的母液中提取相反的對映體。在實施中，當如上所述回收(+)-甲氟喹DTTA鹽時，處理余下的母液以分離以(-)-異構體富含的甲氟喹游離堿，然后通過用O，O-二-對甲苯酰基-D-酒石酸一水合物的處理和所得鹽的結晶純化它。
在本發明的優選實施方案中，可以使用亞化學計算量的，比如，D或L-二甲苯酰酒石酸進行赤-甲氟喹的拆分，因此優先結晶(+)或(-)-赤-甲氟喹對映體。優選在另外的手性或非手性酸的存在下進行這種方法。
可以將本發明方法的其它有益方面概括如下1.可以高純度的狀態輕易地回收DTTA拆分劑，以致它可以在一種或多種后續拆分方法中被再使用。
2.如果期望，在方法中可以使用小于1.0摩爾當量的DTTA。
3.當進料外消旋甲氟喹污染有異構體蘇-甲氟喹時，可以獲得有效的拆分。
在本發明方法中使用或通過本發明方法產生的實質上單個對映體可以是至少80％對映體過量(ee)，優選至少90％對映體過量，更優選至少95％對映體過量和最優選至少98％對映體過量。
通過下面的實施例舉例說明本發明。
實施例1(+)-(11S，12R)-赤-甲氟喹，O，O-(-)-二甲苯酰基-L-酒石酸鹽向(-)-赤-甲氟喹(10.0g mmol，26.6mmol)在乙酸乙酯(440mL)中的溶液中加入O，O-(-)-二甲苯酰基-L-酒石酸(10.2g，26.4mmol，1.0當量)在乙酸乙酯(80mL)中的溶液。這相當于4％溶液w/v。塞好得到的溶液并在室溫下攪拌3小時。濾掉形成的白色結晶固體并用乙酸乙酯(2×200mL)洗滌，以及真空干燥得到8.69g產物。然后將所述固體懸浮于乙酸乙酯(220mL)中并在回流下加熱1小時。冷卻后過濾固體，用乙酸乙酯(100mL)洗滌然后真空干燥得到無色固體形式的產物6.88g，收率34％，98.3％對映體過量。
實施例2(+)-(11S，12R)-赤-甲氟喹將實施例1的分離產物(6.66g，8.74mmol)懸浮于甲醇(22mL)中。1小時內加料水(92mL)和22％氫氧化鈉(6.7mL)的溶液直到達到最終pH14。在室溫攪拌懸浮液2.5小時并過濾懸浮液，用水(2×50mL)洗滌并且真空干燥得到無色固體形式的(+)-(11S，12R)-赤-甲氟喹，2.94g，收率89％，98.8％對映體過量。
實施例3(+)-(11S，12R)-赤-甲氟喹，鹽酸鹽將實施例2的分離產物(2.78g，7.34mmol)溶于二異丙醚(110mL)并且在室溫下攪拌。攪拌下滴加2N鹽酸在乙醚(4mL)中的溶液并且在室溫下攪拌得到的懸浮液1小時。過濾懸浮液并且用二異丙醚(2×100mL)洗滌固體以及干燥得到無色固體形式的(+)-赤-甲氟喹鹽酸鹽，2.86g，收率94％，＞99％對映體過量。
實施例4游離堿形成在分離漏斗中將(±)-赤-甲氟喹鹽酸鹽(60.0g，144.6mmol)懸浮于1M氫氧化鈉水溶液(500mL)中。添加乙酸乙酯(300mL)，振搖后，分離各層。用乙酸乙酯(2×300mL)提取水層另外兩次并且干燥(MgSO4)合并的有機層然后減少至干燥得到白色固體形式的(±)-赤-甲氟喹。53g，收率97％。
實施例5拆分的一般步驟-小規模將(±)-赤甲氟喹(500mg，1.32mmol)溶于MIBK中并且添加溶于1ml MIBK中的O，O-二-對-甲苯酰基-D-酒石酸一水合物(511mg，1.32mmol，1.0當量)溶液。添加(-)-赤-甲氟喹O，O-二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽(5mg)作為晶種。
允許溶液攪拌3小時然后留下過夜以在室溫下靜置，減壓下過濾任何固體并用相關溶劑(2×5mL)洗滌后得到(-)-赤-甲氟喹O，O-二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽。將合并的上清夜和洗液減少至干燥得到白色粉末。
實施例620g規模將(±)-赤甲氟喹(20g，52.91mmol)溶于204.4ml MIBK中并且添加溶于200ml MIBK中的O，O-二-對-甲苯酰基-D-酒石酸一水合物(20.44g，52.91mmol，1.0當量)溶液。添加(-)-赤甲氟喹O，O-二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽(5mg)作為晶種。
允許溶液攪拌3小時然后留下過夜以在室溫下靜置，減壓下過濾任何固體并用相關溶劑(3×50ml)洗滌后得到(-)-赤甲氟喹O，O-二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽。將合并的上清夜和洗液減少至干燥得到白色粉末。
權利要求
1.一種使用O，O-二-對-芳酰基酒石酸的實質上單個對映體作為拆分劑，增加甲氟喹對映體混合物光學純度的方法。
2.按照權利要求1的方法，用于制備甲氟喹的實質上單個對映體，該方法以使用O，O-二-對-芳酰基酒石酸的實質上單個對映體作為拆分劑拆分外消旋甲氟喹而進行。
3.按照權利要求1或權利要求2的方法，其中所述拆分劑是O，O-二-對-甲苯酰基-L-酒石酸。
4.按照前述任一權利要求的方法，其中甲氟喹污染有蘇-甲氟喹。
5.按照前述任一權利要求的方法，該方法在選自酯、酮和鹵化溶劑的溶劑中進行。
6.按照前述任一權利要求的方法，其中所述拆分劑以亞化學計量的量存在，由此優先得到赤-甲氟喹的對映體。
7.按照權利要求6的方法，該方法在另外的手性或非手性酸的存在下進行。
8.按照前述任一權利要求的方法，該方法進一步包括將通過拆分得到的鹽轉化為甲氟喹游離堿形式或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
使用O，O－二－對－芳酰基酒石酸的實質上單個對映體作為拆分劑，增加甲氟喹對映體混合物光學純度的方法。
文檔編號C07D215/00GK1711246SQ200380103274
公開日2005年12月21日 申請日期2003年12月4日 優先權日2002年12月5日
發明者A·D·巴克斯特, M·J·哈里斯, S·布朗 申請人:阿拉凱斯有限公司