專利名稱：坎地沙坦酯制備新工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及坎地沙坦酯的一種新型制備工藝，坎地沙坦酯的結構如圖1所示本發明的合成步驟包括(1)三苯甲基四氮唑中間體的制備方法；(2)環己基氯乙基碳酸酯制備方法；(3)以環己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑合成坎地沙坦酯的方法和實驗條件。
背景技術：
本發明特別涉及具有顯著療效作用的降血壓藥——坎地沙坦酯之制備工藝。
鑒于產品坎地沙坦酯的前體或中間體(A)均可以從現有文獻所得，本工藝以此中間體為起始原料，經過簡單的三步合成反應，制備產品坎地沙坦酯，總收率超過70％。
在關鍵的酯化反應一步，文獻均報告用環己基碘乙基碳酸酯作為酯化試劑。因為環己基碘乙基碳酸酯的制備條件比較苛刻，且穩定性不好，大批量使用不方便，且成本較高，本工藝采用環己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑，具有下述優點1、環己基氯乙基碳酸酯的制備容易。
2、制備成本降低。
3、該酯化試劑的穩定性好，便于庫存及運輸、使用。
發明內容
此發明滿足了采用環己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑制備坎地沙坦酯的需要。
本發明的目的就是提供了得到坎地沙坦酯的制備方法，包括以下幾個步驟1、三苯甲基四氮唑中間體(產物B)制備將98％的四氮唑中間體(A)溶于三乙胺和二氯甲烷中，冰水冷卻下慢慢加入三苯甲基氯化物，有機相經干燥，濃縮，硅膠柱層析分離，經乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結晶，純化得白色固體產物B。
2、環己基氯乙基碳酸酯(產物C)制備將環己醇、吡啶和二氯甲烷混和，將氯甲酸氯乙酯滴入，二氯甲烷萃取、減壓蒸餾，得無色油狀物C。
3、最終產物坎地沙坦酯(產物D)的制備。
將產物B與產物C、碘化鉀、碳酸鉀、DMF混和、加熱至60℃，乙酸乙酯萃取，1N稀鹽酸處理，再以乙酸乙酯萃取，粗產物經硅膠柱層析分離、純化、得產物D。
圖1坎地沙坦酯的結構；圖2坎地沙坦酯的制備方法。
具體實施例方式
第一步、與三苯甲基氯反應，三苯甲基四氮唑中間體制備將98％的四氮唑中間體(108g，0.245mol)溶于三乙胺(37.5g，0.27mol)和二氯甲烷(1.2L)中，冰水冷卻下慢慢加入三苯甲基氯化物(75g，0.27mol)，接著于0℃反應1小時。
反應完畢，用水處理，有機相經干燥，濃縮，硅膠柱層析分離，硅膠柱層析的洗脫劑為甲醇/二氯甲烷(1∶20)，然后，經乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結晶，純化得白色固體產物142.3克，收率84.5％。
TLC檢測展開劑 甲醇∶二氯甲烷(1∶10)精制方法硅膠柱層析和經乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結晶。
TLC檢查合格。熔點168-170℃，合格。核磁共振譜合格。
第二步、環己基氯乙基碳酸酯制備將環己醇(31.5g，0.31mol)、吡啶(25ml，0.31mol)和二氯甲烷(500ml)混和，冰水冷卻。將氯甲酸氯乙酯(45g，0.31mol)慢慢滴入，然后于室溫反應16小時。水處理、二氯甲烷萃取、減壓蒸餾，得無色油狀物56克，收率88％。
精制方法減壓蒸餾。
沸點100-103℃/5mmHg合格。核磁共振譜合格。
第三步、支鏈酯化和凹氮唑保護基除去最終產物坎地沙坦酯的制備將三苯甲基四氮唑中間體(140g，0.2mol)與環己基氯乙基碳酸酯(49g，0.24mol)、碘化鉀(16.1g，0.1mol)、碳酸鉀(36g，0.26mol)、DMF(600ml)混和、加熱至60℃，攪拌2小時。反應完畢，用水處理，乙酸乙酯萃取，濃縮后，剩留物用1N稀鹽酸處理，再次以乙酸乙酯萃取，粗產物經硅膠柱層析分離、純化、得產物112克，收率89％。
TLC檢測展開劑 甲醇∶二氯甲烷＝1∶20精制方法硅膠柱層析。
TLC檢查合格。熔點柱層析后得白色固體，101-103℃，合格。
核磁共振譜合格。具體數據及解析如下HNMR(CDCl3)1.13-1.84(16H，多重峰)4.28-4.55(3H，雙重峰)5.65(2H，多重峰)，6.72(1H，四重峰)6.81(2H，雙重峰)6.93(2H，雙重峰)7.03(1H，三重峰)7.22-7.23(1H，多重峰)7.31-7.36(1H，多重峰)7.52-7.60(3H，多重峰)8.02-8.07(1H，多重峰)。
第四步、最終產物坎地沙坦酯的重結晶將112克柱層析后的產物溶于乙醇—水(比例為1∶1)混和溶劑，所得溶液制于冰箱過夜，析出白色晶體，過濾，真空干燥，得到白色晶體，重103克，收率92％。
TLC分析顯單一斑點，檢查合格。熔點重結晶后得白色晶體，161-163℃，合格。質子核磁共振譜合格。碳-13核磁共振譜合格。質譜分析合格。高壓液相色譜分析純度＞99.5％。
權利要求
1.采用環己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑合成坎地沙坦酯，包括以下幾個步驟三苯甲基四氮唑中間體(產物B)制備將98％的四氮唑中間體(A)溶于三乙胺和二氯甲烷中，冰水冷卻下慢慢加入三苯甲基氯化物，有機相經干燥，濃縮，硅膠柱層析分離，經乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結晶，純化得白色固體產物B；環己基氯乙基碳酸酯(產物C)制備將環己醇、吡啶和二氯甲烷混和，將氯甲酸氯乙酯滴入，二氯甲烷萃取、減壓蒸餾，得無色油狀物C；最終產物坎地沙坦酯(產物D)的制備；將產物B與產物C、碘化鉀、碳酸鉀、DMF混和、加熱至60℃，乙酸乙酯萃取，1N稀鹽酸處理，再以乙酸乙酯萃取，粗產物經硅膠柱層析分離、純化、得產物D。
全文摘要
本發明涉及坎地沙坦酯的一種新型制備工藝，其合成步驟包括(1)三苯甲基四氮唑中間體的制備方法；(2)環己基氯乙基碳酸酯制備方法；(3)以環己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑合成坎地沙坦酯。
文檔編號C07D403/10GK1666989SQ200510000109
公開日2005年9月14日 申請日期2005年1月4日 優先權日2005年1月4日
發明者譚文, 徐玲 申請人:山西愛德制藥有限公司, 北京法瑪泰醫藥技術開發有限公司