專利名稱：2－氨基－6－烷氧基－3－硝基吡啶的一步合成法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，特指以1，6-二氯-3-硝基吡啶為起始原料，氨水、烷醇、無機堿作為催化反應原料一步合成2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的方法。
背景技術：
2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶是一類重要的藥物中間體，特別是在抗潰瘍藥的合成和研究上有著廣泛的應用。2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶合成方法一般如申請專利WO2004092166和US2004229861中所述，第一步的氨基化反應以乙醇作溶劑，原料1，6-二氯-3-硝基吡啶與氨水在回流和常壓的條件下進行，得中間產品2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶，收率低(30％)，純度也不高(92％)。第二步的烷氧基化反應是在相應的烷基醇鈉的條件下，并以相應的烷醇為溶劑與第一步的產品2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶反應，得到目的產品。
第一步反應 第二步反應 此步反應的收率也不高(70％)，兩步反應的總收率也只有20％，反應中由于要使用醇鈉作原料，因此對反應條件苛刻，原料、溶劑和設備均需作無水處理，給工業化生產帶來了諸多不便，也增加了生產成本。
發明內容
本發明針對以上2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶合成方法存在的問題，提出一種以1，6-二氯-3-硝基吡啶為起始原料，氨水、烷醇、無機堿作為催化反應原料一步合成2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的方法。其采用的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成技術，在低壓反應釜中進行的，一次性投入氨基化反應和烷氧基化反應所需的氨水和相應的烷醇、以及一定量的無機堿作催化反應原料，于90～150℃條件下反應8～12小時，即可高收率和高選擇性的得到目的產品2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶。該方法具有簡單、高效和安全的特點，克服了原有方法的不足和缺點，完全滿足工業化生產的目的和需求。
實現本發明目的的技術方案為
本發明所涉及合成的化合物為 其中R＝CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3CCH2-等。合成方法是以1，6-二氯-3-硝基吡啶為起始原料，同時加入一定量的氨基化原料氨水和過量的烷氧基化原料即相應的烷醇于低壓反應釜中，并加入適量的無機堿作為催化反應原料，于90～150℃條件下，反應8～12小時后，冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥，即得產物。一步反應合成目的產物2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶。即 氨水的投料量為起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩爾數的1.5～3.0倍，較佳范圍為2.0～2.5倍。
烷醇的投料量為起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩爾數的50～200倍，較佳范圍為100～150倍。
無機堿的投料量為起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩爾數的1.5～2.5倍，較佳范圍為1.8～2.5倍。
烷醇的種類包括有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇等。
上述方法重結晶法純化目的產物，反應收率40％～70％，產品純度＞98％。
其中所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀。
本發明的有益效果是與文獻申請專利WO2004092166和US2004229861中所述方法相比，本發明方法同樣是由1，6-二氯-3-硝基吡啶為起始原料出發，通過控制一定的反應溫度、反應壓力和反應物配比等主要工藝影響參數，采用一步合成法和避免使用了醇鈉，使得氨基化反應和烷氧基化反應同時發生在指定位置，高收率的和高選擇性的得到包括2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶在內的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶系列產品。因此該法具有簡單、高效和安全的特點，目的產品有40％～70％收率，產品純度＞98％。而按前述文獻方法合成目的產物的收率僅有20％左右。
具體實施例方式
實施例1將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩爾)甲醇，12.0克(0.3摩爾)氫氧化鈉溶于112.5克水，并稱量33％氨水20.0克(0.39摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間10小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉針狀固體18.1克，收率65.1％，純度＞98％，熔點166～168℃。
實施例2將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩爾)甲醇，12.0克(0.3摩爾)氫氧化鈉溶于112.5克水，并稱量33％氨水15.0克(0.29摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間10小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉針狀固體13.3克，收率47.8％，純度＞98％，熔點166～168℃。
實施例3將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩爾)甲醇，18.0克(0.45摩爾)氫氧化鈉溶于112.5克水，并稱量33％氨水20.0克(0.39摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間10小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾.干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉狀固體13.3g，收率47.9％，純度＞95％，熔點163～168℃。
實施例4將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(18.75摩爾)甲醇，17克(0.3摩爾)氫氧化鉀溶于112.5克水，并稱量33％氨水20.0克(0.39摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間8小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉針狀固體18.3克，收率65.3％，純度＞98％，熔點166～168℃。
實施例5將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(13.0摩爾)乙醇，12.0克(0.3摩爾)氫氧化鈉溶于112.5克水，并稱量33％氨水20.0克(0.39摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間10小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉針狀固體19.6克，收率69.3％，純度＞98％，熔點129～130℃。
實施例6將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(10.0摩爾)內醇，12.0克(0.3摩爾)氫氧化鈉溶于112.5克水，并稱量33％氨水20.0克(0.39摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間10小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉針狀固體19.3克，收率65.0％，純度＞98％，熔點116～118℃。
實施例7將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(10.0摩爾)異丙醇，12.0克(0.3摩爾)氫氧化鈉溶于112.5克水，并稱量33％氨水20.0克(0.39摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間10小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉針狀固體11.0克，收率36.7％，純度＞98％，熔點123～125℃。
實施例8將30.0克(0.155摩爾)1，6-二氯-3-硝基吡啶溶于600.0克(8.1摩爾)正丁醇，12.0克(0.3摩爾)氫氧化鈉溶于112.5克水，并稱量33％氨水20.0克(0.39摩爾)，一并加入低壓反應釜中，密封，開攪拌，升溫至110℃左右，反應時間10小時。冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥得黃色粉針狀固體13.7克，收率43.2％，純度＞98％，熔點108～110℃。
權利要求
1.2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是以1，6-二氯-3-硝基吡啶為起始原料，同時加入一定量的氨基化原料氨水和過量的烷氧基化原料即相應的烷醇于低壓反應釜中，并加入適量的無機堿作為催化反應原料，于90～150℃條件下，反應8～12小時后，冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥，即得產物；其中氨水的投料量為起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩爾數的1.5～3.0倍烷醇的投料量為上述起始原料摩爾數的50～200倍，無機堿的投料量為上述起始原料摩爾數的1.5～2.5倍，烷醇的種類包括有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇等。
2.根據權利要求1所述的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是氨水的投料量為起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩爾數的2.0～2.5倍。
3.根據權利要求1所述的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是烷醇的投料量為起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩爾數的100～150倍。
4.根據權利要求1所述的2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法，其特征是無機堿的投料量為起始原料1，6-二氯-3-硝基吡啶摩爾數的1.8～2.5倍。
全文摘要
本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，特指以1，6－二氯－3－硝基吡啶為起始原料，氨水、烷醇、無機堿作為催化反應原料一步合成2－氨基－6－烷氧基－3－硝基吡啶的方法。其采取1，6－二氯－3－硝基吡啶為起始原料，同時加入一定量的氨基化原料氨水和過量的烷氧基化原料即相應的烷醇于低壓反應釜中，并加入適量的無機堿作為催化反應原料，于90～150℃條件下，反應8～12小時后，冷卻至常溫，靜置過夜，第二天抽濾，干燥后用乙醇重結晶，并用活性炭脫色，抽濾，干燥，即得成目的產物。該法具有簡單、高效和安全的特點，目的產品有40％～70％收率，產品純度＞98％。
文檔編號C07D213/73GK1763011SQ20051009547
公開日2006年4月26日 申請日期2005年11月17日 優先權日2005年11月17日
發明者宋國強, 曹引梅, 張雙泉, 楊毅恒 申請人:江蘇工業學院