專利名稱：作為免疫抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種優異的藥物組合物，其作為免疫相關疾病、如器官或皮膚移植的排斥反應的預防或治療劑，含有3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(以下稱作HMG-CoA還原酶)抑制劑和一個或多個選自具有免疫抑制活性的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯作為活性成分。
背景技術：
一直以來，在類風濕性關節炎及其他自身免疫性疾病等免疫相關疾病的治療中，類固醇之類的抗炎藥都被用在異常免疫反應所引起的炎癥反應中。然而，這是對癥治療，而不是根本治療的方法。另外，已有報道指出糖尿病和腎炎的發病也與免疫系統的異常有關(例如參見非專利文獻1和非專利文獻2)，然而，目前還沒有研制出解決這種異常的藥物。
環孢素A(CsA)和他克莫司(TRL)等現存的免疫制劑對于防止在器官或皮膚移植中產生的排斥反應、對于治療或預防多種自身免疫性疾病是十分重要的。然而，已知這些免疫抑制劑會對腎臟和肝臟產生毒性，為了減輕其副作用，免疫抑制劑與類固醇聯合用藥治療得到了廣泛的應用。盡管如此，免疫抑制作用明顯而沒有副作用的案例還是很少見的。
此外，盡管近來有報道指出研究和開發氨基醇衍生物作為免疫抑制劑，實際上這些藥物在臨床上還沒有得到廣泛的應用。
作為氨基醇衍生物，例如已知有以下化合物(1)具有通式(a)的化合物(參見專利文獻1)
在上述化合物(a)中，Rx代表可任選被取代的直鏈或者支鏈碳鏈，所述的碳鏈中可以含有雙鍵、叁鍵、氧原子、硫原子、其中Rx6代表氫原子的-N(Rx6)-、可任選被取代的亞芳基或者可任選被取代的亞雜芳基，在該鏈的末端可以含有可任選被取代的芳基、可任選被取代的的環烷基或者可任選被取代的雜芳基，Rx2、Rx3、Rx4和Rx5相同或者不同，各代表氫原子或者烷基。
(2)具有通式(b)的化合物(參見專利文獻2) 上述化合物(b)中，Ry1、Ry2和Ry3均為氫原子等；W代表氫原子、烷基等；Zy代表單鍵或亞烷基；Xy代表氫原子或烷氧基，Yy代表氫原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基等。
(3)具有通式(c)的化合物(參見專利文獻3) 上述化合物(c)中，RZ1、RZ2、RZ3和RZ4相同或者不同，各為氫原子或者酰基。
(4)具有通式(d)的化合物(參見專利文獻4和5)
上述化合物(d)中，R1代表鹵原子、三鹵甲基、羥基、碳原子數1～7的低級烷基、苯氧基甲基等；R2代表氫原子、鹵原子、三鹵甲基等；R3代表氫原子、鹵原子、三鹵甲基等；X代表O、S、SO或SO2；n代表1～4的整數。
在另一個方面，本申請人在日本特開2002-167382號公報(專利文獻6)中公開了具有如下通式(e)的化合物。
式中，R1和R2代表氫原子或氨基的保護基團；R3代表氫原子或羥基的保護基團；R4代表低級烷基；n代表1～6的整數；X代表亞乙基等；Y代表C1-C10亞烷基等；R5代表芳基、取代的芳基等；R6和R7代表氫原子等；當R5代表氫原子時，Y代表除了單鍵和C1-C10的直鏈亞烷基之外的基團。
此外，本申請人在日本特開2003-267950號公報(專利文獻7)中公開了具有如下通式(f)的化合物。
式中，R1和R2相同或不同，各代表氫原子、氨基的保護基團等；R3代表氫原子、羥基的保護基團等；R4代表低級烷基；n代表1～6的整數；X代表氧原子、無取代或是被低級烷基取代的氮原子；Y代表亞乙基等；Z代表碳原子數1～10的亞烷基等；R5代表芳基、取代的芳基等；R6和R7代表氫原子等；當R5代表氫原子時，Z代表除了單鍵和碳原子1～10的直鏈亞烷基以外的基團。
另外，已經普遍為人們所知道的是，上述氨基醇衍生物通過其分子中的羥基在體內被磷酸化而產生活性。
另一個方面，近來有報道指出HMG-CoA還原酶抑制劑對風濕性關節炎有治療作用(參見非專利文獻3和非專利文獻4)。然而，由于僅是在一些有限情況的研究中報道了其有效性，因此HMG-CoA還原酶抑制劑是否普遍有效仍然還是未知數。
基于上述背景，人們希望發現具有優良的免疫抑制活性且毒性很低的藥物組合物。
Kidney International(國際腎病學)，51卷，94(1997)[非專利文獻2]Journal of Immunology(免疫學雜志)，157卷，4691(1996)[非專利文獻3]Journal of Rheumatology(風濕病學雜志)，2002年9月；29(9)2024-6. Lupus(狼瘡)，2003；12(8)607-11. WO94/08943(EP627406)[專利文獻2]WO96/06068[專利文獻3]WO98/45249[專利文獻4]WO03/029184[專利文獻5]WO03/029205[專利文獻6]日本特開2002-167382號公報[專利文獻7]日本特開2003-267950號公報發明內容本發明的目的在于提供一種優異的藥物組合物，其作為器官或皮膚移植的排斥反應，風濕性關節炎、尋常性銀屑病、炎性腸炎、多發性硬化癥及其他自身免疫性疾病等與免疫相關的疾病的預防或治療劑。
本發明人對具有優異免疫抑制活性的藥物組合物進行了深入地研究，結果發現本發明的藥物組合物具有優異的免疫抑制活性和低毒性，該藥物組合物還增加了上述藥物組合物中所含有的每個免疫抑制劑的藥理活性，降低了每個免疫抑制劑的副作用。該藥物組合物作為預防或治療自身免疫性疾病或其它免疫相關性疾病的藥物十分有用，所述自身免疫性疾病例如有，全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、Behcet氏綜合癥、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、自身免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、多發性硬化癥、自身免疫性大皰病、尋常性銀屑病、血管炎、Wegener氏肉芽腫、葡萄膜炎、特發性間質性肺炎、Goodpasture氏綜合癥、結節病、變應性肉芽腫性脈管炎、支氣管哮喘、心肌炎、心肌病、主動脈炎綜合癥、心肌梗塞后綜合癥、原發性肺動脈高壓、微小病變腎病綜合癥、膜性腎病、膜性增生性腎小球性腎炎、局灶性腎小球硬化癥、新月體性腎小球腎炎、重癥肌無力、炎癥性神經病、特應性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多關節炎、Sydenham氏舞蹈病、系統硬化癥、成人發病型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病、青少年糖尿病、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、小管間質性腎炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、暴發型肝炎、病毒性肝炎、移植物抗宿主病、各種器官移植引起的排斥反應、接觸性皮炎以及敗血癥，進而完成了本發明。
用于解決課題的方法(1)本發明的藥物組合物包含選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物 式中，R1和R2相同或不同，各代表氫原子或低級烷基；R3代表低級烷基或羥甲基；R4代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基或鹵原子；R5代表氫原子、鹵原子、環己基、苯基或被1～3個選自取代基組a中的取代基取代的苯基；X代表亞乙烯基(CH＝CH)、氧原子、硫原子或甲基化氮原子；Y代表單鍵、氧原子、硫原子或羰基；Z代表單鍵、碳原子數1～8的亞烷基或被2～8個氟原子取代的碳原子數1～8的亞烷基；n代表2或3的整數；取代基組a由鹵原子、氰基、低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、三氟甲基、苯基和苯甲氧基組成。
在上述(1)所述的藥物組合物中，優選的藥物組合物如下所示(2)上述(1)所述的藥物組合物，其中具有通式(I)的氫基醇衍生物是下述通式(Ia)所示的化合物， (3)上述(1)或(2)所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是選自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀以及匹伐他汀中的至少一種。
(4)上述(1)或(2)所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是選自普伐他汀、辛伐他汀以及阿托伐他汀中的至少一種。
(5)上述(1)或(2)所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是普伐他汀。
(6)上述(1)或(2)所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
(7)上述(1)～(6)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R1和R2是氫原子。
(8)上述(1)～(7)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是甲基、乙基或羥甲基。
(9)上述(1)～(7)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是甲基或乙基。
(10)上述(1)～(7)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是羥甲基。
(11)上述(1)～(7)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R3是甲基。
(12)上述(1)～(11)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R4是氫原子。
(13)上述(1)～(11)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R4是氯原子。
(14)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是苯基或被1～3個選自取代基組a中的取代基取代的苯基。
(15)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被1～3個選自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基中的取代基取代的苯基。
(16)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被選自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基中的取代基取代的苯基。
(17)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是對位被選自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基的取代基取代的苯基。
(18)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被三氟甲基或苯甲氧基取代的苯基。
(19)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是間位被三氟甲基或苯甲氧基取代的苯基。
(20)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被1～3個選自低級烷基和低級烷氧基中的取代基取代的苯基。
(21)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是被1～3個選自甲基及甲氧基的取代基取代的苯基。
(22)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是苯基。
(23)上述(1)～(13)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中R5是氫原子。
(24)上述(1)～(23)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中X是亞乙烯基(CH＝CH)。
(25)上述(1)～(23)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中X是氧原子、硫原子或甲基取代的氮原子。
(26)上述(1)～(23)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中X是甲基取代的氮原子。
(27)上述(1)～(26)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表單鍵、氧原子、硫原子或羰基。
(28)上述(1)～(26)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表單鍵。
(29)上述(1)～(26)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表氧原子。
(30)上述(1)～(26)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表硫原子。
(31)上述(1)～(26)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Y代表羰基。
(32)上述(1)～(31)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表單鍵或碳原子數1～8的亞烷基。
(33)上述(1)～(31)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表單鍵。
(34)上述(1)～(31)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子數1～8的亞烷基。
(35)上述(1)～(31)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子數為8的亞烷基。
(36)上述(1)～(31)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子數2～5的亞烷基。
(37)上述(1)～(31)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中Z代表碳原子數為3的亞烷基。
(38)上述(1)～(37)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中n代表整數2。
(39)上述(1)～(37)任一項所述的藥物組合物，該組合物含有具有通式(I)的氨基醇衍生物，其中n代表整數3。
(40)上述(1)～(6)任一項所述的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-異丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-環丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-異丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-環丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，3-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇或2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-氰基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
(41)上述(1)～(6)任一項所述的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物
2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，3-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇或2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-氰基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
(42)上述(1)～(6)任一項所述的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-庚氧基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-環己基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(7-苯基庚酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟戊氧基)苯基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯苯-4-基-丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯苯-4-基-丙酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[3-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-(4-己氧基苯基)丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-環己基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-環己基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-庚氧基苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊-1-醇或2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]戊-1-醇。
(43)上述(1)所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀，具有通式(I)的氨基醇衍生物是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇。
另外，本發明還提供(44)一種預防或治療自身免疫性疾病的方法，其特征在于，將選自上述(1)～(43)任一項所述的藥物組合物的有效量給與哺乳動物。
(45)上述(1)～(43)任一項所述的藥物組合物用于制備自身免疫性疾病治療藥物的應用。
(46)上述(1)～(43)任一項所述藥物組合物的制備方法，其中所述藥物組合物含有選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物。
(47)一種給藥方法，該方法根據不同的情況將選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物同時、順序或分別給藥。
(48)一種自身免疫性疾病的治療藥物，該藥物含有上述(1)～(43)所述的藥物組合物，其特征在于，其為復方藥物。
(49)一種自身免疫性疾病的治療藥物，該藥物含有上述(1)～(43)所述的藥物組合物，其特征在于，其是含有下述物質的試劑盒包含選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑的藥物制劑、以及包含選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物的藥物制劑。
作為本發明藥物組合物的活性成分之一的HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有來自于有機體的天然物質、從所述天然物質衍生出來的半合成化合物及全合成化合物，例如(+)-(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羥基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基-丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氫-1-萘基]庚酸(普伐他汀、日本特開昭57-2240號公報(USP4346227))、(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(洛伐他汀、日本特開昭57-163374號公報(USP 4231938))、(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(辛伐他汀、日本特開昭56-122375號公報(USP 4444784))、(±)-(3R*，5S*，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸(氟伐他汀、日本特表昭60-500015號公報(USP 4739073))，(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚烯酸(阿托伐他汀、日本特開平3-58967號公報(USP 5273995))、(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸(羅蘇伐他汀、日本特開平5-178841號公報(USP 5260440))或(E)-3，5-二羥基-7-[4’-(4”-氟苯基)-2’-環丙基喹啉-3’-基]-6-庚烯酸(匹伐他汀、日本特開平1-279866號公報(USP 5854259和USP 5856336))。
HMG-CoA還原酶抑制劑優選普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐他汀，更優選普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐他汀，進一步優選普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀，最優選普伐他汀或阿托伐他汀，尤其優選阿托伐他汀。
典型的HMG-CoA還原酶抑制劑的平面化學結構如下所示
作為本發明藥物組合物的活性成分之一的氨基醇衍生物具有如下通式(I)的結構 上式中，R1、R2、R3、R4和取代基組a定義中的“低級烷基”可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，優選甲基、乙基或丙基，更優選甲基或乙基。
上式中，R4、R5和取代基組a定義中的“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優選氟原子或氯原子。
上式中，R4和取代基組a定義中的“低級烷氧基”是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
上式中，Z定義中的“碳原子數1～8的亞烷基”可以是例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基或八亞甲基，優選碳原子數2～8的亞烷基，更優選亞乙基、亞丙基、四亞甲基、七亞甲基或八亞甲基。
上式中，Z定義中的“被2～8個氟原子取代的碳原子數1～8的亞烷基”可以是例如二氟亞甲基、1，1-二氟亞乙基、1，1，2，2-四氟亞乙基、1，1-二氟亞丙基、1，1，2，2-四氟亞丙基、1，1-二氟四亞甲基、1，1，2，2-四氟四亞甲基、1，1-二氟五亞甲基或1，1，2，2-四氟五亞甲基，優選1，1-二氟亞丙基、1，1，2，2-四氟亞丙基、1，1-二氟四亞甲基、1，1，2，2-四氟四亞甲基、1，1-二氟五亞甲基或1，1，2，2-四氟五亞甲基。
上式中，取代基組a定義中的“環烷基”可以是例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選環己基。
上文中的“其可藥用鹽”是指可以通過具有上述通式(I)的化合物與酸反應制備得到的鹽，所述化合物具有氨基基團作為堿性基團。所述鹽可以是例如無機酸鹽，包括氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等；有機酸鹽，包括甲磺酸鹽、三氟甲磺酸或乙磺酸鹽等低級烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，醋酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽等；或者氨基酸鹽，如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽，優選氫氯酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
上文中的“其可藥用酯”是指具有上述通式(I)的化合物的酯，所述化合物中具有可以被酯化的羥基，且每個酯殘基都屬于“常見的羥基保護基團”。
“常見的羥基保護基團”是指可以被氫解、水解、電解或光解等化學方法裂開的“化學反應中的保護基團”以及“能夠被體內水解等生物學方法清除的保護基團”。
這種“化學反應中的保護基團”可以是例如“脂族酰基”，包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、異戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基或二十一烷酰基等烷基羰基，琥珀酰基、戊二酰基或己二酰基等被羧基取代的烷基羰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基等鹵代低級烷基羰基，甲氧基乙酰基等被低級烷氧基取代的低級烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不飽和的烷基羰基；“芳族酰基”，包括苯甲酰基、α-萘酰基或β-萘酰基等芳基羰基，2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲酰基等鹵代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基或4-甲苯酰基等被低級烷基取代的芳基羰基，4-茴香酰基等低級烷氧基化的芳基羰基，2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基或4-羧基苯甲酰基等被羧基取代的芳基羰基，4-硝基苯甲酰基或2-硝基苯甲酰基等硝化的芳基羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基等被低級烷氧基羰基取代的芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等被芳基取代的芳基羰基；“四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基”，如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-2-基或4-甲氧基四氫硫代吡喃-4-基；“四氫呋喃基或四氫硫代呋喃基”，如四氫呋喃-2-基或四氫硫代呋喃-2-基；“甲硅烷基”，包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基等三-低級烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基或苯基二異丙基甲硅烷基等被1或2個芳基取代的三-低級烷基甲硅烷基；“烷氧基甲基”，包括甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基等低級烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基等被低級烷氧基取代的低級烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基或二(2-氯乙氧基)甲基等鹵代低級烷氧基甲基；“取代的乙基”，包括1-乙氧基乙基或1-(異丙氧基)乙基等低級烷氧化乙基，2，2，2-三氯乙基等鹵代乙基；“芳烷基”，包括芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基或9-蒽基甲基等被1～3個芳基取代的低級烷基，4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、甲基或胡椒基等被1～3個芳基取代的低級烷基，其中所述芳基的芳環被低級烷基、低級烷氧基、鹵原子或氰基取代；“烷氧基羰基”，包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或異丁氧基羰基等低級烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等被鹵原子或三-低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧基羰基；“鏈烯氧基羰基”，如乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基；“芳烷基氧基羰基”，其芳環可被1或2個選自低級烷氧基或硝基的取代基所取代，例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基，優選脂族酰基。
另一方面，“能夠被體內水解等生物學方法清除的保護基團”可以是例如乙基羰基氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基或1-乙酰氧基乙基等酰基氧基烷基；1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基或1-(環己氧基羰基氧基)乙基等1-(烷氧基羰基氧基)烷基；苯并呋喃酮基；羰基氧基烷基，例如4-甲基-氧代二氧雜環戊烯基(dioxolenyl)甲基、4-苯基-氧代二氧雜環戊烯基甲基或氧代二氧雜環戊烯基甲基等氧代二氧雜環戊烯基甲基；上述的脂族酰基；上述的芳族酰基；琥珀酸半酯的殘基；磷酸酯的殘基；氨基酸的酯形成殘基；氨基甲酰基；被1或2個低級烷基取代的氨基甲酰基。制備的衍生物是否具有這樣的基團可以如下判斷將研究的衍生物靜脈給與受試動物如大鼠或小鼠，然后研究受試動物的體液。如果上述衍生物的母體化合物或母體化合物的可藥用鹽在上述體液中被清除了的話，就確定上述被研究的衍生物具有保護基團，這種保護基團可以通過生物學方法去保護。在上述提到的保護基團中，優選磷酸酯的殘基。
在本發明的具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯的結構中含有不對稱碳原子，可以存在旋光異構體。在具有通式(I)的氨基醇衍生物中，單一的旋光異構體和旋光異構體的混合物都用單一的通式(I)來表示。本發明包括所有的旋光異構體及其任意比例的混合物。例如，在本發明具有通式(I)的氨基醇衍生物中，氨基連接在不對稱碳原子上，特別優選該不對稱碳原子的絕對構型是R型。
當本發明具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯暴露在空氣中或者重結晶時，會吸收水分或者水會附著在它們上面形成水合物。這種水合物也包括在本發明具有通式(I)的氨基醇衍生物的可藥用鹽中。
本發明具有通式(I)的化合物的典型例子如下表1所示，但本發明不僅限于這些化合物。
下表中的縮寫含義如下。
Ac乙酰基tBu叔-丁基Et乙基EtO乙氧基Me甲基MeO甲氧基Ph苯基cPr環丙基iPr異丙基(表1)
化合物
上述表1中，本發明優選的化合物(I)包括示例化合物編號17-24、40-47、54-63、72、73、90-97、113-120、127-136、145和146，更優選的化合物包括2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-異丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-環丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-乙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-異丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-環丙基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-叔丁基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氟苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氯苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇以及2-氨基-2-乙基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇，進一步優選的化合物包括示例化合物編號17-24、54-63、72和73，最優選化合物包括示例化合物編號172-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號182-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號192-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號202-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號212-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號222-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號232-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號242-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、示例化合物編號572-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、
示例化合物編號622-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇和示例化合物編號732-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
發明的效果由于本發明的藥物組合物顯示了優異的免疫抑制作用且毒性較低，因此本發明的藥物組合物用作哺乳動物(尤其是人)的器官或皮膚移植產生的排斥反應、風濕性關節炎以及其他自身免疫性疾病等免疫相關疾病的預防或治療藥物。
具體實施例方式
作為本發明藥物組合物活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑可以依照上述專利文獻8～專利文獻14(日本特開昭57-2240號公報(USP 4346227)、日本特開昭57-163374號公報(USP 423 1938)、日本特開昭56-122375號公報(USP 4444784)、日本特表昭60-500015號公報(USP 4739073)、日本特開平3-58967號公報(USP 5273995)、日本特開平5-178841號公報(USP 5260440)、日本特開平1-279866號公報(USP 5854259和USP 5856336))等記載的方法容易地制得。
另外，作為本發明藥物組合物活性成分之一的氨基醇衍生物可以例如依照上述專利文獻1～專利文獻7(WO 94/08943(EP627406)、WO96/06068、WO98/45249、WO03/029184、WO03/029205、日本特開2002-167382號公報、日本特開2003-267950號公報)等記載的方法容易地制得。
含有HMG-CoA還原酶抑制劑和氨基醇衍生物的本發明藥物組合物增加了藥理上的免疫抑制活性并降低了其副作用和毒性。因此，本發明的藥物組合物作為自身免疫性疾病或其它免疫相關性疾病的預防或治療藥物十分有用，所述自身免疫性疾病例如有，全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、Behcet氏綜合癥、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、自身免疫性肝炎、再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、多發性硬化癥、自身免疫性大皰病、尋常性銀屑病、血管炎、Wegener氏肉芽腫、葡萄膜炎、特發性間質性肺炎、Goodpasture氏綜合癥、結節病、變應性肉芽腫性脈管炎、支氣管哮喘、心肌炎、心肌病、主動脈炎綜合癥、心肌梗塞后綜合癥、原發性肺動脈高壓、微小病變腎病綜合癥、膜性腎病、膜性增生性腎小球性腎炎、局灶性腎小球硬化癥、新月體性腎小球腎炎、重癥肌無力、炎癥性神經病、特應性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多關節炎、Sydenham氏舞蹈病、系統硬化癥、成人發病型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病、青少年糖尿病、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、小管間質性腎炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、暴發型肝炎、病毒性肝炎、移植物抗宿主病、各種器官移植引起的排斥反應、接觸性皮炎以及敗血癥。
當本發明的藥物組合物作為上述疾病的預防或治療藥物使用時，本發明的藥物組合物可以通過混合合適的可藥用賦形劑和/或稀釋劑以適當的劑型給藥，例如，用于口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑，或者用于腸胃外給藥的注射劑或栓劑。
通過使用添加劑、按照眾所周知的技術可以制備上述藥物組合物，所述添加劑有賦形劑(例如有機賦形劑，包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇等糖的衍生物，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉和糊精等淀粉衍生物，微晶纖維素等維生素衍生物，阿拉伯膠，葡聚糖，普魯蘭多糖；無機賦形劑，包括輕質無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣和硅酸鋁鎂等硅酸鹽衍生物，磷酸氫鈣等磷酸鹽，碳酸鈣等碳酸鹽，硫酸鈣等硫酸鹽)、潤滑劑(例如硬脂酸；硬脂酸鈣和硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體硅石；Veegum(硅酸鎂鋁)和鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉；月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐和硅酸水合物等硅酸鹽；上述的淀粉衍生物)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述類似的賦形劑)、崩解劑(例如低級取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和內部交聯的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉和交聯的聚乙烯吡咯酮等化學改性的淀粉/纖維素衍生物)、穩定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯；氯丁醇、苯甲醇和苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚和甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫醋酸；山梨酸)、矯味劑(例如通常使用的增甜劑、酸化劑和香料)和稀釋劑等。
在本發明的藥物組合物給藥過程中，可以將選自上述特定組的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑和選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物根據不同的情況同時、順序或分別給藥。然而，在臨床實踐中，這些藥物同時給藥更為方便，因此，可以將上述HMG-CoA還原酶抑制劑和選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物以復方藥劑的方式給藥。
當不希望將兩種藥物制劑物理混合的時候，可以以含有各個藥物的藥物制劑的試劑盒方式進行同時給藥。由于即便不同時給藥這些藥物也能顯示優異的效果，因此還可以以一定時間間隔將各藥物制劑前后給藥。
本發明中，同時給藥只要是在大致相同的時間給藥，則沒有特別限定，但優選將它們作為單一的藥物組合物給藥。
本發明中，順序或者分別給藥只要是能夠在不同的時間分別給藥，則沒有特別限定，例如，先給與選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物，然后在一定時間后給與選自上述特定組的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑；或者先給與所述HMG-CoA還原酶抑制劑，然后在一定時間后給與選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物。本發明中，上述HMG-CoA還原酶抑制劑和選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物可以分別給與，用于獲得上述優異藥效的藥物給與最大時間間隔可以通過臨床實踐或動物試驗進行確認。
作為本發明藥物組合物活性成分的選自上述特定組的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑和選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物的給藥劑量以及給藥劑量之比可以根據多種因素而改變，如每種藥物的活性、患者的癥狀、年齡以及體重。
藥物劑量可以根據多種因素而改變，如患者的癥狀和年齡。例如，在口服給藥時，給藥劑量為成人(體重大約60kg)每次0.05mg～200mg，優選5mg～40mg。當靜脈給藥時，給藥劑量為成人(體重大約60kg)每次0.01mg～100mg，優選1mg～10mg。給藥次數為成人(體重大約60kg)每天1～6次，根據患者的癥狀，可以同時或以一定時間間隔進行給藥。
作為本發明藥物組合物活性成分的選自上述特定組的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑和選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物的給藥劑量之比可以大幅度改變，但上述HMG-CoA還原酶抑制劑和選自上述具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物的給藥劑量比以重量比表示，在1∶500～500∶1的范圍。
以下，通過實施例、試驗例和制劑例詳細地說明本發明，但本發明并不限定于此。
(試驗例1)測定化合物對大鼠宿主抗移植物反應的抑制活性(1)使用2個品系的大鼠[Lewis(雄性，6周齡，Charles River JapanInc.)和WKAH/Hkm(雄性，7周齡Japan SLC Inc.)]。每組使用5只大鼠(宿主)。
(2)誘發HvGR從WKAH/Hkm或Lewis大鼠的脾中分離得到脾細胞，將其懸浮于RPMI1640培養液中(Life Technologies Inc.)，使其濃度為1×108個細胞/ml，將0.1ml WKAH/Hkm大鼠脾細胞懸浮液皮內注射給Lewis大鼠兩側后肢踵部(HvGR誘發組)或者將0.1ml Lewis大鼠脾細胞懸浮液皮內注射給Lewis大鼠兩側后肢踵部(同品系組)(3)化合物的給藥將受試化合物混懸于0.5％西黃蓍膠溶液中，使其濃度達到0.8mg/5ml、0.08mg/5ml和0.008mg/5ml。
在他汀類和免疫抑制劑給藥組中，以5ml/kg容積灌服他汀類和免疫抑制劑的混懸溶液，每天一次，以脾細胞注射當天開始連續給藥四天。
另外，在“他汀類給藥組”中，給大鼠灌服他汀類混懸溶液和西黃蓍膠溶液(0.5％)；而在“免疫抑制劑給藥組”中，給大鼠灌服免疫抑制劑和西黃蓍膠溶液(0.5％)。這兩組大鼠的給藥容積都是5ml/kg，每天一次，以脾細胞注射當天開始連續給藥四天。
此外，在“同品系組”(注射了Lewis大鼠脾細胞的Lewis大鼠，未給與化合物)和對照組(注射了WKAH/Hkm大鼠脾細胞的Lewis大鼠，未給與化合物)中，給大鼠灌服西黃蓍膠溶液(0.5％)。
(4)對HvGR的抑制活性的測定從單個大鼠的單個腘淋巴結重量中減去同品系組大鼠腘淋巴結的平均重量(“HvGR誘發后的腘淋巴結重量”)。由給藥組中單個大鼠的“HvGR誘發后的腘淋巴結重量”與對照組中平均“HvGR誘發后的腘淋巴結重量”之比求出化合物的抑制活性(公式1)抑制率(％)＝(對照組的平均“HvGR誘發后的腘淋巴結重量”)-(給藥組的平均“HvGR誘發后的腘淋巴結重量”)/(對照組的平均“HvGR誘發后的腘淋巴結重量”)×100(試驗例2)預防關節炎發展的活性本發明藥物組合物對關節炎的抑制活性是使用與人類關節炎具有類似癥狀的佐劑性關節炎模型、以右后爪腫脹的抑制率作為指標進行評價的。在此項研究中，使用8周齡的雌性Lewis大鼠。
(1)佐劑的制備使用瑪瑙研缽將加熱滅活的干燥乳酪分枝桿菌研磨，之后混懸在干燥滅菌的液體石蠟中，制成2mg/ml的混懸液。將得到的混懸液進行超聲處理，作為佐劑使用。
(2)化合物的制備將化合物溶解或混懸在0.5％西黃蓍膠溶液中。
(3)佐劑性關節炎的誘發將上述(1)中制備的佐劑皮內注射到給藥組和對照組的大鼠的右后爪踵部，從而誘發關節炎。每組使用5只大鼠。未注射佐劑的大鼠作為正常對照組使用。
(4)化合物的給藥將上述(2)中制備的待測化合物灌服給與給藥組的大鼠，容積為5ml/kg、每日1次、從注射佐劑(0天)開始連續給藥18天。在對照組中僅類似給與0.5％西黃蓍膠。
(5)計算待測化合物對足部體積增加的抑制率在開始給藥的第11天和第18天，使用體積測定裝置測定每只大鼠的右足體積。計算每組的平均腫脹體積。
通過下式計算給藥組的注射足的腫脹相對于對照組的注射足的腫脹的抑制百分率腫脹足體積的抑制率(％)＝{1-[(給藥組的腫脹足體積)-(正常對照組的腫脹足體積)]/[(對照組的腫脹足體積)-(正常對照組的腫脹足體積)]}×100(試驗例3)對大鼠外周淋巴細胞抑制活性的評價使用Lewis大鼠(雄性，5周齡，Charles River Japan Inc.)。每組使用5只大鼠。
(1)化合物的給藥將待測化合物混懸在1％西黃蓍膠溶液(載體)中。將待測化合物的混懸液灌服給與大鼠，容積為5ml/kg。
對照組中灌服給與載體，而不是化合物的混懸液。
(2)外周淋巴細胞的計數灌服了載體或待測化合物混懸液3小時后，用乙醚將大鼠麻醉，從后腔靜脈采血。將采集的血液轉移到裝有EDTA的管中。使用全血計數器計算血中淋巴細胞的絕對數。待測化合物的抑制率(％)如下評價將正常大鼠淋巴細胞的數目作為100％，計算外周淋巴細胞的相對數。
制劑例片劑他汀類 50.0mg免疫抑制劑 10.0mg乳糖 113.0mg玉米淀粉 25.0mg硬脂酸鎂 2.0mg200.0mg混合上述處方的粉末，通過壓片機壓片，制成片劑(每片200mg)。
權利要求
1.一種藥物組合物，該組合物含有選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物 式中，R1和R2相同或不同，各代表氫原子或低級烷基；R3代表低級烷基或羥甲基；R4代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基或鹵原子；R5代表氫原子、鹵原子、環己基、苯基或被1～3個選自取代基組a中的取代基取代的苯基；X代表亞乙烯基(CH＝CH)、氧原子、硫原子或甲基化氮原子；Y代表單鍵、氧原子、硫原子或羰基；Z代表單鍵、碳原子數1～8個的亞烷基或被2～8個氟原子取代的碳原子數1～8的亞烷基；n代表2或3的整數，取代基組a由鹵原子、氰基、低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、三氟甲基、苯基和苯甲氧基組成。
2.權利要求1的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是下述通式(Ia)所示的化合物
3.權利要求1或2所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是選自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀以及匹伐他汀中的至少一種。
4.權利要求1或2所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是普伐他汀。
5.權利要求1或2所述的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
6.權利要求1～5任一項所述的藥物組合物，其中R1和R2是氫原子。
7.權利要求1～6任一項所述的藥物組合物，其中R3是甲基、乙基或羥甲基。
8.權利要求1～6任一項所述的藥物組合物，其中R3是羥甲基。
9.權利要求1～6任一項所述的藥物組合物，其中R3是甲基。
10.權利要求1～9任一項所述的藥物組合物，其中R4是氫原子。
11.權利要求1～10任一項所述的藥物組合物，其中R5是被1～3個選自氟原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基以及苯基中的取代基取代的苯基。
12.權利要求1～10任一項所述的藥物組合物，其中R5是被1～3個選自甲基、甲氧基中的取代基取代的苯基。
13.權利要求1～10任一項所述的藥物組合物，其中R5是苯基。
14.權利要求1～13任一項所述的藥物組合物，其中X是亞乙烯基(CH＝CH)。
15.權利要求1～13任一項所述的藥物組合物，其中X是氧原子、硫原子或甲基取代的氮原子。
16.權利要求1～13任一項所述的藥物組合物，其中Y代表單鍵、氧原子、硫原子或羰基。
17.權利要求1～15任一項所述的藥物組合物，其中Y代表羰基。
18.權利要求1～17任一項所述的藥物組合物，其中Z代表單鍵或碳原子數1～8的亞烷基。
19.權利要求1～18任一項所述的藥物組合物，其中n代表整數2。
20.權利要求1的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，3-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(2，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，4-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3，5-二甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-氰基苯基)丁酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，3-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(2，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇或2-氨基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[5-(4-氰基苯基)戊酰基]吡咯-2-基}丁-1-醇。
21.權利要求1的藥物組合物，其中具有通式(I)的氨基醇衍生物是如下化合物2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-庚基苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(5-環己基戊酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(7-苯基庚酰基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[2-(4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基)乙基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟戊氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯苯-4-基-丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-聯苯-4-基-丙酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[3-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-(4-己氧基苯基)丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(3-環己基丙氧基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-環己基戊酰基)苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-甲基-4-[4-庚氧基苯基]丁-1-醇、2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙-1，3-二醇、2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊-1-醇或2-氨基-2-甲基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]戊-1-醇。
22.權利要求1的藥物組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀，具有通式(I)的氨基醇衍生物是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇。
23.一種用于預防或治療自身免疫性疾病的方法，其特征在于，將選自權利要求1～22任一項所述的藥物組合物的有效量給與哺乳動物。
24.權利要求1～22任一項所述的藥物組合物在制備自身免疫性疾病治療藥物中的應用。
25.權利要求1～22任一項所述藥物組合物的制備方法，其中所述藥物組合物含有選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物。
26.一種給藥方法，該方法根據不同的情況將選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物同時、順序或分別給藥。
27.一種自身免疫性疾病的治療藥物，該藥物含有權利要求1～22任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其為復方藥物。
28.一種自身免疫性疾病的治療藥物，該藥物含有權利要求1～22任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其是含有下述物質的試劑盒包含選自HMG-CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑的藥物制劑、以及包含選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供一種預防或治療免疫相關疾病優異的藥物組合物。該組合物含有選自HMG－CoA還原酶抑制劑中的至少一種抑制劑和選自具有通式(I)的氨基醇衍生物、其可藥用鹽及其可藥用酯中的至少一種化合物式中，R
文檔編號C07D207/335GK101027048SQ20058003239
公開日2007年8月29日 申請日期2005年7月28日 優先權日2004年7月29日
發明者西剛秀, 下里隆一, 明松隆志, 土井洋美 申請人:三共株式會社