專利名稱：2－取代丙二酸鈣鹽的制備方法及鈣鹽的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及獲得高純度的2-取代丙二酸鈣鹽的制備方法及鈣鹽的用途。
背景技術：
2-取代丙二酸如2-(噻酚-3)丙二酸或2-苯基丙二酸為廣譜半合成青霉素類抗生素，如替卡西林或羧芐青霉素的重要中間體，如式I所示，其中R為噻吩-3-基或苯基。
式I目前式I化合物通常采用2-取代的氰乙酸酯或2-取代的丙二酸酯經堿水解、酸化、提取和純化的方式來制得(European Patent 21645；US Patent 3502656)。因式I化合物水溶性很大，對熱和酸比較敏感，容易分解，若用溶劑提取法來制備主要存在著以下的缺點(a)需要大量的有機溶劑從水解水溶液中提取式I化合物；(b)長時間的回收、濃縮溶劑時會有少量的式I化合物分解產生單酸化合物，影響產品的純度；(c)若想得到高純度的式I化合物，采用US Patent 3502656中的方法來精制，需用到毒性大的苯作溶劑；而采用European Patent 21645中所述的方法需要用到大量的乙醚和二氯甲烷做溶劑。
發明內容
本發明的目的是提供一種2-取代丙二酸鈣鹽的制備方法及鈣鹽的用途。
本發明解決其技術問題所采用的技術方案是一、一種2-取代丙二酸鈣鹽的制備方法1、該方法的反應式如下
式III 式II其中R為噻吩-3-基或苯基；在含有式III化合物的水溶液中加入含鈣離子的水溶液使其置換成鈣鹽析出，過濾并干燥即得到純度為99％以上的式II化合物固體；化合物III與鈣離子的摩爾比范圍為1∶1～1.5；成鹽時pH控制范圍為6.3～7.0；成鹽時的溫度范圍為0～40℃。
2、所述的式III化合物中的X+包括含堿金屬鹽或胺/氨鹽。如二鈉鹽、二鉀鹽或二胺/氨鹽等；優選二鈉或二鉀鹽。
3、所述的含鈣離子的水溶性鹽包括含鈣的無機鹽或有機鹽。如氯化鈣、溴化鈣或乙酸鈣等；優選氯化鈣。
二、2-取代丙二酸鈣鹽的用途1、其用途為采用2-取代丙二酸鈣鹽來制備對應酸2-(噻酚-3)丙二酸或2-苯基丙二酸 式II 式I其中R為噻吩-3-基或苯基；其包括在式II化合物和有機溶劑的混合溶液中加入無機酸使其鈣鹽轉化成相應的酸，過濾、分去水層、有機層經無水硫酸鎂干燥后濃縮結晶即得到式I化合物的固體；化合物II與有機溶劑用量比例范圍為1∶5～10；成酸時的溫度范圍為0～30℃。
2、II化合物轉化成式I化合物時所采用的有機溶劑為低沸點的醇類、酮類或醚類等。如甲醇、丙酮或乙醚等。優選丙酮或甲醇。
3、II化合物轉化成式I化合物時所用的無機酸為鹽酸、硫酸、溴氫酸或磷酸等。優選鹽酸或硫酸。
本發明與背景技術相比具有的有益效果是1)通過把水解液中式III化合物用鈣離子直接轉成水溶性很小的式II化合物(鈣鹽)析出，采用過濾分離，革除了以往用大量有機溶劑提取分離的過程，使得分離工藝操作簡單、適合于工業化生產；2)由于鈣鹽在水溶液中的溶解度小的特點，有效地分離了大量不能形成鈣鹽沉淀的雜質，因此所得到的鈣鹽具有99％以上的純度；3)采用具有99％以上純度的鈣鹽轉成式I化合物時有機溶劑用量少，使得回收或濃縮溶劑的時間大大縮短，有效防止了產品的分解，從而可得到高純度式I化合物。
所用式III化合物的水解溶液可用本領域已知方法制備，如EuropeanPatent 21645；和US Patent 3502656所述方法。
具體實施例方式
一、2-噻酚丙二酸鈣鹽的制備實施例148.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到120g的20％氫氧化鉀水溶液中，在90-95℃保溫水解1-2小時，以TLC(展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)顯示原料斑點基本消失為反應終點。加入65mL水并冷卻到5℃加濃鹽酸調pH至6.5，加入0.24mol的氯化鈣水溶液析出大量固體。過濾，水和甲醇洗濾餅，干燥得2-噻酚丙二酸鈣白色粉末狀固體39.9g，收率89％，純度99.2％。
實施例248.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到120g的20％氫氧化鉀水溶液中，在90-95℃保溫水解1-2小時，以TLC(展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)顯示原料斑點基本消失為反應終點。加入65mL水并冷卻到40℃加濃鹽酸調pH至7.0，加入0.2mol的氯化鈣水溶液析出大量固體。過濾，水和甲醇洗濾餅，干燥得2-噻酚丙二酸鈣白色粉末狀固體30.6g，收率68.3％，純度99.3％。
實施例348.4g(0.2mol)的2-噻酚丙二酸二乙酯加入到100g的20％氫氧化鈉水溶液中，在90-95℃保溫水解2-4小時，以TLC(展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)顯示原料斑點基本消失為反應終點。加入65mL水并冷卻到0℃加濃鹽酸調pH至6.3，加入0.3mol的氯化鈣水溶液析出大量固體。過濾，水和甲醇洗濾餅，干燥得2-噻酚丙二酸鈣白色粉末狀固體37.5g，收率83.7％，純度99.1％。
實施例439g(0.2mol)的2-噻酚氰乙酸乙酯加入到420mL的20％氫氧化鈉水溶液中，在80℃保溫水解3-4小時，以TLC(展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)顯示原料斑點基本消失為反應終點。冷卻到5℃加濃鹽酸調pH至6.5，加入0.24mol的氯化鈣水溶液析出大量固體。過濾，水和甲醇洗濾餅，干燥得2-噻酚丙二酸鈣白色固體37.2g，收率83％。純度99.5％。
二、2-苯基丙二酸鈣鹽的制備實施例123.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到180mL的20％氫氧化鈉水溶液中，在90-95℃保溫水解2小時，以TLC(展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)顯示原料斑點基本消失為反應終點。冷卻到5℃加濃鹽酸調pH至6.5，加入0.12mol的氯化鈣水溶液析出大量的固體。過濾，水和甲醇洗濾餅，干燥得2-苯基丙二酸鈣白色粉末狀固體20.3g，收率93％。純度99.3％。
實施例223.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到180mL的20％氫氧化鈉水溶液中，在90-95℃保溫水解2小時，以TLC(展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)顯示原料斑點基本消失為反應終點。冷卻到0℃加濃鹽酸調pH至6.3，加入0.15mol的氯化鈣水溶液析出大量的固體。過濾，水和甲醇洗濾餅，干燥得2-苯基丙二酸鈣白色粉末狀固體17.6g，收率80.7％。純度99.2％。
實施例323.6g(0.1mol)的2-苯基丙二酸二乙酯加入到200mL的20％氫氧化鉀水溶液中，在90-95℃保溫水解2小時，以TLC(展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)顯示原料斑點基本消失為反應終點。冷卻到40℃加濃鹽酸調pH至7.0，加入0.10mol的氯化鈣水溶液析出大量的固體。過濾，水和甲醇洗濾餅，干燥得2-苯基丙二酸鈣白色粉末狀固體13.8g，收率63.3％。純度99.5％。
三、2-噻酚丙二酸的制備實施例133.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸鈣加入到168mL甲醇溶液中，控制溫度在0～5℃，慢慢加入等摩爾濃鹽酸調節到固體基本消失，過濾、分出水層，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮得到白色2-噻酚丙二酸固體26.2g，收率94％。熔點大于130℃(分解)。純度99.5％。
實施例233.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸鈣加入到336mL丙酮溶液中，控制溫度在30℃以下，慢慢加入等摩爾濃鹽酸調節到固體基本消失，過濾、分出水層，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮得到白色2-噻酚丙二酸固體25.1g，收率92％。熔點大于130℃(分解)。純度99.2％。
實施例333.6g(0.15mol)的2-噻酚丙二酸鈣加入到236mL丙酮溶液中，控制溫度在5～10℃，慢慢加入等摩爾濃鹽酸調節到固體基本消失，過濾、分出水層，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮得到白色2-噻酚丙二酸固體26.5g，收率95％。熔點大于130℃(分解)。純度99.4％。
四、2-苯基丙二酸制備的制備實施例121.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸鈣加入到110mL甲醇溶液中，控制溫度在0～5℃，慢慢加入等摩爾濃鹽酸調節到固體基本消失，過濾、分出水層，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮得到白色2-苯基丙二酸固體16.4g，收率91％。熔點大于147℃(分解)，純度99.3％。
實施例221.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸鈣加入到220mL丙酮溶液中，控制溫度在30℃以下，慢慢加入等摩爾濃鹽酸調節到固體基本消失，過濾、分出水層，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮得到白色2-苯基丙二酸固體17.1g，收率95％。熔點大于147℃(分解)，純度99.1％。
實施例321.8g(0.1mol)的2-苯基丙二酸鈣加入到160mL丙酮溶液中，控制溫度在5～10℃，慢慢加入等摩爾濃鹽酸調節到固體基本消失，過濾、分出水層，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮得到白色2-苯基丙二酸固體17.3g，收率96％。熔點大于147℃(分解)，純度99.5％。
權利要求
1.一種2-取代丙二酸鈣鹽的制備方法，其特征在于該方法的反應式如下 式III 式II其中R為噻吩-3-基或苯基；在含有式III化合物的水溶液中加入含鈣離子的水溶液使其置換成鈣鹽析出，過濾并干燥即得到純度為99％以上的式II化合物固體；化合物III與鈣離子的摩爾比范圍為1∶1～1.5；成鹽時pH控制范圍為6.3～7.0；成鹽時的溫度范圍為0～40℃。
2.根據權利要求1所述的一種2-取代丙二酸鈣鹽的制備方法，其特征在于所述的式III化合物中的X+包括含堿金屬鹽或胺/氨鹽。
3.根據權利要求1所述的一種2-取代丙二酸鈣鹽的制備方法，其特征在于所述的含鈣離子的水溶性鹽包括含鈣的無機鹽或有機鹽。
4.一種2-取代丙二酸鈣鹽的用途，其特征在于其用途為采用2-取代丙二酸鈣鹽來制備對應酸2-(噻酚-3)丙二酸或2-苯基丙二酸 式II 式I其中R為噻吩-3-基或苯基；其包括在式II化合物和有機溶劑的混合溶液中加入無機酸使其鈣鹽轉化成相應的酸，過濾、分去水層、有機層經無水硫酸鎂干燥后濃縮結晶即得到式I化合物的固體；化合物II與有機溶劑用量比例范圍為1∶5～10；成酸時的溫度范圍為0～30℃。
5.根據權利要求4所述的一種2-取代丙二酸鈣鹽的用途，其特征在于II化合物轉化成式I化合物時所采用的有機溶劑為低沸點的醇類、酮類或醚類。
6.根據權利要求4所述的一種2-取代丙二酸鈣鹽的用途，其特征在于II化合物轉化成式I化合物時所用的無機酸為鹽酸、硫酸、溴氫酸或磷酸。
全文摘要
本發明公開了一種2－取代丙二酸鈣鹽的制備方法及鈣鹽的用途。該方法的反應式如右圖，式III式II其中R為噻吩－3－基或苯基；在含有式III化合物的水溶液中加入含鈣離子的水溶液使其置換成鈣鹽析出，過濾、干燥即得到純度為99％以上的式II化合物固體；化合物III與鈣離子的摩爾比范圍為1∶1～1.5；成鹽時pH控制范圍為6.3～7.0；成鹽時的溫度范圍為0～40℃。采用2－取代丙二酸鈣鹽來制備2－(噻酚－3)丙二酸或2－苯基丙二酸。本發明使用有機溶劑用量少、回收或濃縮的時間短、產品的純度高、工藝操作比較簡便。
文檔編號C07C57/00GK1903851SQ200610052680
公開日2007年1月31日 申請日期2006年7月28日 優先權日2006年7月28日
發明者馬啟明, 王具明 申請人:馬啟明