專利名稱：新的甾體化合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的甾體化合物及其應用，尤其是涉及[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物及其制備方法。
背景技術：
[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物是非常有用的一類甾體活性化合物，代表藥物有地夫可特。地夫可特是第三代糖皮質激素甾體抗炎藥，是潑尼松龍的噁唑啉衍生物，主要用于類風濕性關節炎，腎病綜合癥、系統性紅斑狼瘡、眼色素層炎、結節病的治療及器官移植。文獻Drugs Res.30(II)，Nr，9(1980)提到地夫可特抗炎活性明顯強于潑尼松龍，文獻Drugs50(2)317-313，1995提到，在風濕性關節炎治療中地夫可特與氫化潑尼松或六甲強龍一樣有效，在兒童的慢性關節炎治療中此藥與潑尼松相當。
[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物最早由意大利Gruppo Lepetit公司開發得到。早在20世紀60年代，意大利Gruppo Lepetit公司就在[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物上做了大量的合成工作以及藥理研究，并且申報了很多專利，主要有GB1077392，GB1077393相關同族專利幾十個。主要合成路線如下
該路線以A環飽和的3-羥-11，20-二酮-16，17-環氧孕甾為起始物，采用疊氮法合成17-疊氮-16-羥化合物，經氧化鉑催化氫化得到16，17-噁唑環化合物，然后將11-酮還原為11-羥，最后進行A環的改造。隨著甾體合成技術的進步，該工藝路線顯得有所不足首先疊氮法易爆炸，危險性高，產物復雜，收率低；其次氧化鉑催化劑成本昂貴；最后溴素法制備1，4-二烯毒性大，收率低；總之該路線工藝繁瑣，收率低，工業污染嚴重，可操作性較差。
此外，20世紀80年代，美國專利US4431732提到以11β，21-二羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-4-烯[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-醋酸酯為原料，經過A環1，2位生物脫氫，得到地夫可特。20世紀90年代，世界專利WO97/21722提到以11β，21-二羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4-二烯[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮為原料，經過在堿性條件下，21位醋酸酐酯化得到地夫可特。這兩個專利雖然是新的合成路線，但也只是在最后地夫可特最后一步路線做了一些調整。
發明內容
針對歷史上[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物及其制備方法問題，我們利用我公司的技術優勢，設計了一條全新的合成噁唑啉甾體化合物工藝路線，選擇合適的16，17-環氧孕甾為起始物，經過16，17-環氧開環，再環化成16，17-噁唑化合物，順利解決了疊氮法易爆炸，危險性高，產物復雜，收率低；以及氧化鉑催化劑成本昂貴等等關鍵問題。我們工藝的特點是噁唑啉甾體化合物的合成則采用了較新穎的20位酮基保護法，上完20位酮基保護基團后，再通氨氣開環生成17-氨-16-羥前體，然后在有機酸中環化得到。保護基團的適宜選用，保證了可以適應于堿性環境順利促進氨開環，而在噁唑啉成環后又可在酸性條件下順利去除。在這個工藝優勢改造下，合成一些重要的[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物比如地夫可特也變得十分簡單，根據我公司現狀，經反復探討我們采用公司現有的中間體1，4，9-三烯-16，17-環氧-3，20-二酮孕甾為起始原料來合成地夫可特，此原料A環己具備△1，4結構，無需再次改造，綜合全部工藝，線路簡潔，原料易得，沒有昂貴的原材物料，安全性能及可操作性較高，收率及成本明顯優于歷史上的地夫可特合成方法。
本發明提供了新化合物(II)和化合物(III)，這兩類縮20酮保護的甾體，是合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物的重要中間體。
其中9，11位…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當…代表不存在時)、H(當…代表單鍵時)，Y代表20位酮基保護基，是由20位酮基保護劑和相應催化劑與甾族化合物20位酮基縮合反應形成的保護基，20位酮基保護劑和相應催化劑包括常規的酮基保護方法，比如有二甲基縮酮保護，鹽酸或對甲基苯磺酸催化；二醇類縮酮保護，鹽酸或對甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙類縮合保護，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護，高氯酸或對甲基苯磺酸催化；肟類縮合保護，鹽酸催化。
而環A和B代表如下殘基
或
W代表O或下式氧代基的保護基
或
n為2或3；R2代表烷基或酰基。
當環A和B代表殘基(1)，W代表O時，新化合物(II)和化合物(III)在合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物尤其重要。
本發明還提供了化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應用。
其中…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當…代表不存在時)、H(當…代表單鍵時)，R＝六個碳以內的烴基，而環A和B代表如下殘基
或
W代表O或下式氧代基的保護基
或
n為2或3；R2代表烷基或酰基。
當環A和B代表殘基(1)，W代表O時，化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應用尤為重要。
本發明提供的新化合物(II)，其制備方法由化合物(I)通過縮合開環反應制備，過程如下 將反應物化合物(I)加入有機溶劑中，加入20位酮基保護劑和相應催化劑，反應結束后，改通入氨氣，反應結束后，進行后處理，得到化合物(II)。
縮合開環反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選二甲基甲酰胺，丙酮，乙醚和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。20位酮基保護劑和相應催化劑包括常規的酮基保護方法，例如二甲基縮酮保護，鹽酸或對甲基苯磺酸催化；二醇類縮酮保護，鹽酸或對甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙類縮合保護，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護，高氯酸或對甲基苯磺酸催化；肟類縮合保護，鹽酸催化。優選二醇類縮酮保護，鹽酸或對甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙類縮合保護，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護，高氯酸或對甲基苯磺酸催化；肟類縮合保護，鹽酸催化。更優選氨基脲縮合保護，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護，高氯酸或對甲基苯磺酸催化；肟類縮合保護，鹽酸催化。開始反應的溫度為0～60℃，優選10～30℃。通入氨氣后反應溫度為0～40℃，優選10～30℃。后處理可以稀釋于水中，優選稀釋于飽和無機鹽水中，無機鹽優選氯化鈉和氯化銨。后處理還可以先稀釋于水中，然后使用有機溶媒提取，將有機溶媒相濃縮處理，得到結晶；有機溶媒優選氯仿和二氯甲烷。縮合反應中通氨氣前應一直通氮氣。
本發明提供的新化合物(III)，其制備方法由化合物(II)通過環化反應制備，過程如下將反應物化合物(II)加入有機酸中，加入相應的有機酸酐，反應結束后，稀釋，調節PH到中性，得到化合物(III)。
成環反應的有機酸以及相應的有機酸酐可以是六個碳以內的有機酸及相應的有機酸酐，優選乙酸和乙酸酐，丙酸和丙酸酐。反應溫度為0～40℃，優選10～30℃。反應稀釋處理可以稀釋于水中，優選稀釋于飽和無機鹽水中，無機鹽優選氯化鈉和氯化銨。稀釋后使用無機堿調節PH到中性，無機堿優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
本發明提供的化合物(V)的制備方法，其特征在于由化合物(III)通過20酮脫保護反應制備，過程如下 將反應物化合物(III)加入有機溶劑中，通氮氣，滴加酸，反應結束后，稀釋，得到化合物(V) 20酮脫保護反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如乙醚，四氫呋喃等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選丙酮，乙醚，四氫呋喃；更優選丙酮，四氫呋喃。酸包括有機酸和無機酸，優選醋酸，對甲基苯磺酸，鹽酸，硫酸，磷酸；更優選醋酸，鹽酸。反應的溫度為0～80℃，優選20～40℃。
以上化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應用路線示意如下
本發明還提供的化合物(I)到化合物(V)的制備方法，對于合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物十分有用，最重要當數地夫可特的制備方法，我們選用化合物(I)中的1，4，9-三烯-16，17-環氧-3，20-二酮孕甾為起始原料，路線如下
本發明提供的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應用，新化合物(II)和化合物(III)，以及地夫可特的制備方法，具有如下優點 (1)工藝簡捷，提供了新化合物(II)和化合物(III)這兩類重要的中間體。
(2)可行性高、操作性強，各步中間體均可通過一般化學法提純獲得。
(3)沒有危險性過高的操作。
(4)未使用過于昂貴的試劑，工業化系數增大。
具體實施例方式 下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
實施例一 縮合、開環反應 在反應瓶中加入32.4g的1，4，9-三烯-16，17-環氧-3，20-二酮孕甾(ZL200210014479.5)，205ml的四氫呋喃，通入氮氣置換空氣后，加入氨基脲20.8gH2NNHCONH2，0.205g對甲苯磺酸，控溫20-25℃反應2小時取樣進行薄層分析至無原料，改通入氨氣，溫度在20～25℃，3小時后停止導氣，再反應1小時，薄層分析至無原料，用大氣流氮氣排盡氨氣，將反應液稀釋于1200ml的飽和氯化鈉水中，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，干燥，得到34g化合物16α-羥基-17α-氨基-1，4，9-三烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲。
成環反應 反用瓶中加入30g的16α-羥基-17α-氨基-1，4，9-三烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲，醋酸酐150ml，乙酸150ml，控溫10～15℃反應2小時，板層監測反應結束，用1800ml倍飽和氯化鈉水稀釋反應液，10％氫氧化鈉溶液調節pH值為中性，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，干燥，得到29g的2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲。
20酮脫保護反應 反應瓶中加入27.1g化合物2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲，四氫呋喃135.5ml，通入氮氣排出氧氣，20-25℃下滴加67.75ml濃鹽酸，反應12小時，取樣進行板層分析確定反應終點，將反應液稀釋于1500ml的飽和氯化鈉水中，析出物料，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，干燥得20.3g化合物2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
以上三步工藝路線示意圖如下
實施例二 縮合、開環反應 在反應瓶中加入30g的16，17-環氧-11-羥基-1，4-二烯孕甾-3，20-二酮(ZL200210014479.5)，180ml的二甲基甲酰胺，通入氮氣置換空氣后，加入氨基脲18gH2NNHCONH2，0.18g對甲苯磺酸，控溫25～30℃反應2小時，取樣進行薄層分析至無原料，改通入氨氣，溫度在10～15℃，5小時后停止導氣，再反應1.5小時，薄層分析至無原料，用大氣流氮氣排盡氨氣，將反應液稀釋于800ml的飽和氯化鈉水中，用150ml氯仿提取三次，合并有機相，水洗至中性，減壓濃縮，到小體積時用乙酯置換2～3次，析出物料，0～5℃冷置1小時，過濾，干燥，得到31.2g化合物11，16α-雙羥基-17α-氨基-1，4-二烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲。
成環反應 反用瓶中加入30g的11，16α-雙羥基-17α-氨基-1，4-二烯孕甾-3-酮-20-半縮氨基脲，丙酸酐150ml，丙酸150ml，控溫10～15℃反應2小時，板層監測反應結束，用1500ml倍飽和氯化鈉水稀釋反應液，10％氫氧化鈉溶液調節pH值為中性，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，干燥，得到29.1g的11-羥基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲。
20酮脫保護反應 反應瓶中加入25g化合物11-羥基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3-酮-20-半縮氨基脲，丙酮125ml，通入氮氣排出氧氣，30-35℃下滴加30ml40％硫酸，反應10小時，取樣進行板層分析確定反應終點，將反應液稀釋于1500ml的飽和氯化鈉水中，析出物料，攪拌1小時，靜置l小時，過濾，水洗至中性，干燥得21.2g化合物11-羥基-2′-乙基-5′βH-孕甾-1，4-二烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
以上三步工藝路線示意圖如下
實施例三 合成地夫可特 以實施例一中得到2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮為原料。
1)烯鍵加成反應 將18.3g 2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，四氫呋喃183ml加入反應瓶中，溶清后降溫至0±5℃，快速滴加4.8％的高氯酸水溶液110ml，之后加入22g N-溴代琥珀酰亞胺，反應30分鐘，取樣進行板層分析確定終點，加入30ml飽和亞硫酸鈉水溶液反應褪色，于10±2℃攪拌30分鐘后，將反應液倒入1200ml飽和氯化鈉冰水中稀釋，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，干燥，得到22g的化合物11-羥基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。乙酯中重結晶得到14.6g11-羥基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
2)脫溴還原反應 反應瓶中加入13.9g的11-羥基-9-溴-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，DMF111ml，充氮排氧，加熱控溫80～90℃，快速滴入還原劑氫化三丁基錫(21ml)，反應1小時后取樣進行板層分析確認終點，降溫至30℃，倒入700ml飽和氯化鈉中稀釋，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，干燥，得到11.2g的11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮。
3)碘化反應 反應瓶中加入甲醇161ml，氧化鈣6.4g，另外一容量瓶中以86ml甲醇溶液無水氯化鈣8.6g，溶清后取出1/4，加入反應瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反應瓶中加入10.73g的11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮，充氮氣，控溫于0±5℃，滴加碘溶液，約4小時滴完，再反應1小時后取樣進行板層分析，原料消失，將反應液倒入600ml的2％氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，干燥，得到化合物11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-雙碘，本品不穩定，無需干燥，放置時間不宜過長，待用。
4)置換反應 反應瓶中加入DMF11ml，醋酸1ml，醋酸鉀0.8g，加入濕料化合物11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-雙碘，室攪拌1小時后升溫至35℃再攪拌1小時，之后再升至60±2℃攪拌2小時，取樣進行板層分析確認終點，反應完全后降至室溫，倒入500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產物三次，合并有機相，水洗至中性后，濃縮，小體積時沖入乙酯，析出固體，0±2℃靜置2小時，過濾，少量乙酯洗滌物料，干燥，得9.1g的化合物11-羥基-2′-甲基-5′βH-孕甾-1，4，9-三烯-[17α，16α-d]-噁唑-3，20-二酮-21-醋酸酯即地夫可特粗品。甲醇中重結晶，得到5.56g地夫可特精品。熔點253-256℃
權利要求
1.一種化合物(II)和化合物(III)，其結構如下
其中9，11位…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當…代表不存在時)、H(當…代表單鍵時)，R＝六個碳以內的烴基，Y代表20位酮基保護基，是由20位酮基保護劑和相應催化劑與甾族化合物20位酮基縮合反應形成的保護基，20位酮基保護劑和相應催化劑包括二甲基縮酮保護，鹽酸或對甲基苯磺酸催化；二醇類縮酮保護，鹽酸或對甲基苯磺酸催化；N，N-二甲基腙類縮合保護，醋酸或甲苯催化；氨基脲縮合保護，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護，高氯酸或對甲基苯磺酸催化；肟類縮合保護，鹽酸催化。
而環A和B代表如下殘基
W代表O或下式氧代基的保護基
n為2或3；R2代表烷基或酰基。
2.化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應用。
其中9，11位…代表單鍵或不存在，X代表＝O或OH(當…代表不存在時)、H(當…代表單鍵時)，R＝六個碳以內的烴基，而環A和B代表如下殘基
W代表O或下式氧代基的保護基
n為2或3；R2代表烷基或酰基。
3.如權利要求2所述，其特征在于化合物(I)和化合物(V)的環A和B代表殘基(1)，W代表O。
4.化合物(II)的制備方法，其特征在于由化合物(I)通過縮合開環反應制備，
所述方法包括縮合開環反應
將反應物化合物(1)加入有機溶劑中，加入20位酮基保護劑和相應催化劑，反應結束后，改通入氨氣，反應結束后，進行后處理，得到化合物(II)。
5.如權力要求4所述，其特征在于縮合開環反應的有機溶劑優選氨基脲縮合保護，醋酸鈉催化；肼羧酸酯類縮合保護，高氯酸或對甲基苯磺酸催化；肟類縮合保護，鹽酸催化。開始反應的溫度優選10～30℃，通入氨氣后反應溫度優選10～30℃。后處理優選稀釋于飽和無機鹽水中，無機鹽優選氯化鈉和氯化銨；縮合反應中通氨氣前應一直通氮氣。
6.化合物(III)的制備方法，其特征在于由化合物(II)通過環化反應制備，所述方法包括成環反應
將反應物化合物(II)加入有機酸中，加入相應的有機酸酐，反應結束后，稀釋，調節PH到中性，過濾，得到化合物(III)。
7.如權力要求6所述，其特征在于成環反應的有機酸以及相應的有機酸酐優選乙酸和乙酸酐，丙酸和丙酸酐。反應溫度優選為10～30℃；反應稀釋處理優選稀釋于飽和無機鹽水中，無機鹽優選氯化鈉和氯化銨；無機堿優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
8.化合物(V)的制備方法，其特征在于由化合物(III)通過20酮脫保護反應制備，所述方法包括20酮脫保護反應
將反應物化合物(III)加入有機溶劑中，通氮氣，滴加酸，反應結束后，稀釋，得到化合物(IV)。
9.如權力要求8所述，其特征在于20酮脫保護反應的有機溶劑優選優選丙酮，四氫呋喃。酸優選醋酸、鹽酸；反應的溫度優選20～40℃。
10.一種地夫可特的制備方法，其特征在于選用化合物(I)中的1，4，9-三烯-16，17-環氧-3，20-二酮孕甾為起始原料，路線如下
全文摘要
本發明涉及新的甾體化合物及其應用，尤其是涉及[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物及其制備方法。本發明提供了新化合物(II)和化合物(III)，這兩類縮20酮保護的甾體，是合成[17α，16α-d]噁唑啉甾體化合物的重要中間體，本發明還提供了化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)在制備化合物(V)中的應用。本發明涉及的工藝過程可行性高、操作性強，各步中間體均可通過一般化學法提純獲得，沒有危險性過高的操作，未使用過于昂貴的試劑，工業化系數較大。
文檔編號C07J7/00GK101177443SQ20061012927
公開日2008年5月14日 申請日期2006年11月9日 優先權日2006年11月9日
發明者媛 李, 盧彥昌, 李金祿, 孫朝暉 申請人:天津藥業研究院有限公司