(3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-1-基-胺的制作方法

專利名稱：：(3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-1-基-胺的制作方法(3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺本發明涉及式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1為氫、低級烷基、低級烷氧基、囟素或被囟素取代的低級烷基；R2為氫、低級烷基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基可以任選地被一個或多個選自由低級烷基或卣素組成的組的取代基取代；n為1或2;并涉及其可藥用的酸加成鹽。式I化合物可以含有一些不對稱碳原子。因此，本發明包括式I化合物的所有立體異構形式，包括每種單個的對映體及其混合物。已經發現式I化合物對5-HTsA受體具有良好的活性。因此，本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療抑郁(該術語包括^M目抑郁、單相抑郁、具有或不具有精神病特征、緊張性精神分裂癥特征、憂郁癥特征、非典型特征或產后發作的單次或復發性重癥抑郁發作、季節性情感障礙和精神抑郁癥、包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產或墮胎的一般醫學病癥導致的抑郁性障礙)、焦慮性障礙(其包括廣泛性焦慮和社交焦慮癥、精神分裂癥、驚恐性障礙、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激障礙、疼痛(特別是神經性疼痛)、記憶障礙(包括癡呆、遺忘癥和與年齡相關的記憶減退)、進食行為障礙(包括nervosa和神經性貪食癥)、性功能障礙、睡眠性障礙(包括晝夜節律紊亂、睡眠障礙、失眠、睡眠呼吸暫停和發作性睡B民)、藥物濫用(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮萆、酒精、咖啡因、苯環利定和苯環利定樣化合物、阿片類物質如大麻、海洛因、嗎啡、鎮靜催眠藥、苯丙胺或與苯丙胺有關的藥物的濫用)的脫癮性腦綜合征、運動障礙如帕金森病、帕金森病性癡呆、精3申安定劑i秀發的帕金森綜合征(neuroleptic-inducedParkinsonism)和遲發性運動障礙，以及其它精神病學障礙和胃腸道障礙如腸易激惹綜合神經遞質5-羥色胺(5-HT，血清素)在中樞神經系統和外周中調節多種生理學和病理學過程，包括焦慮、睡眠調節、攻擊、攝食和抑郁(Ffl"f爭，T^fl,加acMZev.46,J57-2似，"9力。數種5-HT受體基因的藥理學特征和分子克隆均已經揭示5-HT通過多種受體亞型介導其不同的生理學作用。這些受體屬于至少兩種不同的蛋白超家族配體-門控離子通道受體(5-HT3)和G-蛋白-偶聯的7-次跨膜受體(迄今為止克隆了十三個不同的受體)。此外，在G-蛋白-偶聯的受體內，血清素通過多種信號轉導機制發揮其作用。人5-HT5A血清素受體的克隆和表征已經在FE5SZ^故355，2"-W6(7外力中描述。該序列與任何以前已知的血清素受體都不緊密相關，與人5-HTiB受體具有最好的同源性，為35%。它編碼預計357個狄酸的蛋白，具有七個推定的跨膜結構域，與G-蛋白偶聯受體的跨膜結構域一致。該序列的特征在于在跨膜結構域V和VI之間含有內含子。近來，用福斯高林刺激的cAMP的抑制已經證明了與Gi7oa偶聯機制，也已經提出了更復雜的G-蛋白介導的偶聯機制的證據CFrawdfc柳爭/.戶/i"riMaco/.36/，"9-3。9，"卯；A^t/a爭，/iVeMrad^附.W，2卵"。而且，在WO2004/096771中描述了對5-HT5A血清素受體有活性的化合物用于治療抑郁、焦慮性障礙、精神分裂癥、驚恐性障礙、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙如帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙的用途。/o"ma"/尸5^Wa加'ci"ewc/i,3&卩卯力描迷了5-HTsA基因在精神分裂癥中和更具體地在較大年齡發病的患者中的潛在重要作用。本發明優選的適應癥是治療焦慮、抑郁、睡眠性障礙和精神分裂癥。本文中所用的術語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的飽和的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優選的烷基是具有l-4個碳原子的基團。術語"低級烷氧基，，表示其中烷基如上文所定義并通過氧原子連接的基團。術語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術語"被卣素取代的低級烷基"表示其中一個或多個氫原子可以;故一個或多個卣素原子代替的上文所定義的低級烷基，例如CH2F、CHF2、CF3等。術語"芳基，，表示具有6至10個碳原子的單環或二環芳族烴基，這類基團的實例有苯基或萘基，優選的芳基是苯基。這些芳基可以任選地進一步被一個或幾個選自囟素或上文所定義的烷基的取代基取代。術語"雜芳基"表示具有1或2個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族雜環基。這類芳族雜環基的實例包括吡咬基、嘧梵基、歧溱基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡峻基、異噁哇基、異噻唑基、噻唑基、i噪唑基、1,2,4-巧惡二唑基、1,2,3-巧惡二唑基、1,3，4-^惡二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基或1，3，4-瘞二唑基；優選的基團是噻吩基和異噴、唑基。"雜芳基"可以進一步被幾個選自鹵素或上文所定義的烷基的取代基取代。術語"可藥用的酸加成鹽"涵蓋與無機酸和有機酸的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、對-曱苯磺酸等。優選的式I化合物是其中Rz為氫的那些，例如下列化合物(3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-(R)-茚滿-l-基-胺(5-氯-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺茚滿-l-基-(8-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺(6_氟_3，4_二氫-喹唑啉_2-基)-茚滿-1-基-胺(5，6-二氯-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-1-基-胺(5-氟-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺茚滿-1-基-(6-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺茚滿-1-基-(5-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺茚滿-1-基-(6-甲氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺(7-氯-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺茚滿-l-基-(7-三氟甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺茚滿-1-基-(7-甲氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺(3，參二氫-喹唑啉-2-基)-(S)-茚滿-l-基-胺或(6-氯-4-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺。還優選其中R"為甲基的化合物，例如下列化合物茚滿-1-基-(4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺或(6，7-二氯-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-1-基-胺。還優選其中W為任選地被囟素取代的苯基的化合物，例如茚滿-l-基-(4-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺、[4-(2,5-二氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基-(S)-茚滿-l-基-胺、[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基-(R)-茚滿-l-基-胺、[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基-(S)-茚滿-l-基-胺或[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基卜(R)-茚滿-l-基-胺。還優選其中R2為任選地被低級烷基取代的噻吩基或異喁唑基的化合物》例如(R)-茚滿-l-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氬-會唑啉-2-基)-胺、(S)-茚滿-l-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氫-查唑啉-2-基)-胺、[4-(3,5-二甲基-異噍唑-4-基)-3，4-二氫-喹唑淋-2-基卜(R)-茚滿-l-基-胺或[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3,4-二氫-喹唑啉-2-基-(S)-茚滿-l-基-胺。本發明的式I化合物和它們的可藥用鹽可以通過本領域已知的方法制備，例如通過下述方法制備，該方法包括使式II的化合與1-氨基茚滿反應，得到式I的化合物其中1^和112如上文所述，和如果需要，將獲得的化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。在實施例1-26中和在以下的流程圖1中，更詳細地描述了式I化合物的制備。起始原料是已知化合物或者可以根據本領域已知的方法制備。流程圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>使3,4-二氫-lH-喹唑啉-2-硫酮VI與烷基化劑R3-X如碘曱烷在合適的溶劑如丙酮中反應，得到2-烷石充基-3，4-二氪-喹唑啉n，可以通過常規方法例如過濾將其從反應混合物中分離出來。然后將式II化合物與1-氨基茚滿在合適的溶劑如乙腈中加熱。然后可以通過常規的純化將相應的式I的(3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺從反應混合物中分離出來。3，4-二氫-lH-喹唑啉-2-^t酮VI可以通過多種方法制備。在一個這類方法中，使式VII的2-氨基-苯甲酰胺與氫化物轉移試劑如LiAlH4在合適的溶劑如THF中反應。進行該反應可能需要升高的溫度。在過量試劑水解后，通過常規的后處理和純化將式VIII的2-氨基甲基-苯胺從混合物中分離出來。然后可以使式VIII的化合物與疏光氣或疏光氣等價物在合適的溶劑如乙醚中反應。可以向反應混合物中加入堿如三乙胺以中和酸性副產物。在蒸發溶劑后，通常可以將粗產物不經進一步純化即用于下一步。獲得3，4-二氫-lH-喹唑啉-2-硫酮VI的另一個方法如下將式III的鄰氨基苯甲酸適當地活化，例如用偶聯試劑如HBTU活化，用N，O-二甲基羥胺在合適的溶劑如DMF中并任選地在堿如NMM的存在下轉化為式IV的Weinreb酰胺。在通過常規手段分離和純化后，然后將式IV化合物用金屬有機試劑R、M如烷基鋰在合適的溶劑如THF中進行轉化，例如通過使反應混合物從低溫例如-78。C溫熱至室溫而進行轉化。然后進行常規的后處理和純化，得到式V的苯基烷基酮。式V的化合物可以在反應序列中被轉化為式VI的3，4-二氫-lH-喹唑啉-2-硫酮，其可不經分離中間體而完成。在合適的溶劑中，使式V的化合物首先與氫化物試劑如硼氫化鈉反應，隨后與HSCN反應，HSCN可以由硫氰酸鹽例如KSCN和酸例如HC1原位產生。進行該反應通常需要升高的溫度。然后可通過對反應混合物進行常規的后處理和純化獲得式VI的化合物。使用了下列縮寫HBTU=0-苯并三唑-l-基-AyV，7V，，7V，-四甲基脲錯六氟磷酸鹽DMF-A^V-二甲基甲酰胺NMM-N-甲基嗎啉THF=四氫呔喃如以前所提及的，式I化合物和它們的可藥物的加成鹽具有有價值的藥學性質。已經發現本發明的化合物對5-HTsA受體具有活性，因此適合用于治療抑郁、焦慮性障礙、精神分裂癥、驚恐性障礙、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙如帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙。試驗描述在來自人胚胎腎-EBNA(HEK-EBNA)細胞中短暫(cDNA)表達的5-HT5A受體的膜中用fH]LSD放射性配體結合測定法測定化合物對重組人5-HTsA受體的親和性。測定緩沖液由含有lmMEGTA、10mMMgCl2(pH7.4)和lOpM帕吉林的Tris(50mM)緩沖液組成。該結合測定法在96-孔-板中于卩HILSD(約lnM)、約2將/孔膜蛋白和0.5mgYsi-聚-l-賴氨酸SPA珠粒的存在下在最終體積200^1的緩沖液中進行。使用美賽西平2pM確定非特異性結合。在10個濃度下對化合物進行測試。所有測定均一式兩份地進行并且重復至少兩次。離心前將測定板在室溫下孵育120分鐘。使用PackardTopcount閃爍計數器測定結合的配體。使用非線性曲線擬合程序計算ICs。值，使用Cheng-Prussoff方程計算Ki值。本發明的化合物的活性如下表中所述<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口月IUfe用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是，也可以直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，也可以胃腸外施用，例如以注射用溶液劑的形式胃腸外施用。可以將式I化合物用用于制備藥物制劑的藥學惰性的無機或有機載體進行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠嚢劑的栽體。用于軟明膠膠嚢劑的合適載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；但是，取決于活性物質的性質，在軟明膠膠嚢劑的情況下，通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的合適載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。另外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調節滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質。含有式I化合物或其可藥用鹽和治療上惰性的載體的藥物也是本發明的目的，它們的制備方法也是本發明的目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用的酸加成鹽以及如果需要的話一種或多種其它治療上有價值的物質與一種或多種治療上惰性的載體一起配制成蓋倫施用形式。本發明最優選的適應癥是包括中樞神經系統障礙的那些，例如焦慮、抑郁、睡眠性障礙和精神分裂癥的治療。劑量可以在寬的限度內變化，并且當然要根據每個特定病例中的個體需求進行調整。在口服施用的情況下，用于成年人的劑量可以為每天約O.Olmg至約1000mg通式I的化合物或相應量的其可藥用鹽。日劑量可以以單劑量形式或以多個分劑量被施用，此外，當發現適用時也可以超出上限。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備方法1.將項目1、2、3和4混合，用純化水制粒。2.在50。C干燥顆粒。3.將顆粒通過合適的碾磨設備。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備方法1.將項目1、2和3在合適的混合器中混合30分鐘。2.加入項目4和5,混合3分鐘。3.裝填到合適的膠嚢中。式I化合物可以如下列描述中所示的那樣制備在氬氣氛下，歷經20分鐘將2-氨基-3-甲基苯甲酰胺(1.2&80mmol)在THF(25ml)中的溶液加入到LiAlH4(1.52g，40mmol)在THF(25ml)中的混懸液中。將該混懸液加熱至回流(4小時)。對于后處理，將混合物冷卻至0。C，隨后加入1.5mlH20、3ml4nNaOH和3mlH20。干燥(Na2S04)混懸液并在減壓下蒸發。通過色譜法純化(硅膠，CH2C12/MeOH(2MNH3)=9:1)從殘余物中分離出標題化合物(338mg,31%)。MS:m/e=136[M+。&畫R(CDC13):S2.20(3H，s)，3.92(2H，s),6.64(1H，t)，6.92(1H，d)，6.99(lH,d)。b)2-氨基甲基-4-曱基-苯胺以與a)(2-氨基甲基-6-甲基-苯胺)類似的方法從2-氨基-5-曱基苯甲酰胺制備標題化合物。MS:m/e=136[M+。JH匪R(CDC13):S2.23(3H，s)，3.86(2H，s)，6.61(1H,d)，6.88(2H，m)。c)2-氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺作為起始原料的2-氨基節胺的制備a)2-氨基曱基-6-甲基-苯胺以與a)(2-氨基甲基-6-甲基-苯胺)類似的方法從2-氨基-4-三氟苯甲酰胺制備標題化合物。2-氨基-4-三氟苯甲酰胺可以通過Anderson,RL.，US4307113,1981的方法制備。MS:m/e-l卯M+。力醒R(CDC13):61.45(4H，bs),3.94(2H,s)，6.88(1H,s)，6.92(1H，d)，7.10(1H，d)。d)2-氨基甲基-5-甲氧基-苯胺以與a)(2-氨基曱基-6-曱基-苯胺)類似的方法從2-氨基-4-曱氧基苯甲酰胺制備標題化合物。2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺可以通過Koko，M.C.;Santilli，A.A.US5948775，1999的方法制備。a)2-曱硫基-3,4-二氫-喹唑啉氫碘酸鹽在氮氣氛下，在-78。C下將疏光氣在乙醚中的溶液緩慢加入到2-氨基芐胺、三乙胺和乙醚的混合物中。在-78。C下再保持15分鐘后，使反應混合物溫熱至室溫。過濾沉淀，用乙醚洗滌，溶解在MeOH中。向該溶液中加入KOH，通過過濾除去沉淀出的KC1，在減壓下蒸發濾液。獲得的產物(7.5Sg，70%)不經進一步純化即用于下一步。將橫曱烷(11.5ml，184mmol)加入到3，4-二氬-lH-全哇淋-2-疏酮(7.55g，最終化合物的制備實施例1(3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-(R)-茚滿-l-基-胺46mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中，將混合物加熱至回流(3.5小時)。然后在減壓下蒸發除去大部分溶劑，通過過濾收集沉淀，用小量冷乙醇洗滌。由此獲得的標題化合物(9.60g，68%)不經進一步純化即用于下一步。^匪R(d6-DMSO):&2.74(3H，s)，4.72(2H，s)，7.06(1H，d)，7,24(2H，m)，7.35(1H,m)。b)(3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-(R)-茚滿-l-基-胺將2-曱硫基-3，4-二氬-全喳啉氬石爽酸鹽(50mg，0.28mmol)和(R)-l-氨基茚滿(37mg，0.28mmol)混懸在乙腈(lml)中，在螺旋蓋小瓶中加熱至85。C(6小時)。通過制備型HPLC(YMCCombiPrepC18柱50x20mm，溶劑梯度歷經6.0分鐘5-95%的CH3CN在0.1。/oTFA(水溶液)中的溶液，^=230nm，流速40ml/min)從反應混合物中分離出產物，得到標題化合物(18mg，24%)。MS:m/e=264.2[M+H+.力醒R(CDC13):S1.88-1.98(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.71-2.79(1H，m)，2.85-2.92(1H，m)，4.39(2H，s)，5.12(1H，bs)，6.94-7.26(8H，m)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基-6-氯千胺制備標題化合物(MS:m/e=298.3[M+H+)。實施例3茚滿-l-基-(8-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-6-甲基-苯胺制備標題化合物(MS:m/e=278.3[M+H+])。實施例2(5-氯-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺實施例4(6-氟-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺HH按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-4-氟-苯胺制備標題化合物(MS:m/e=282.3[M+H+)。實施例5(5，6-二氯-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-1-基-胺HH按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-3，4-二氯國苯胺制備標題化合物(MS:m/e=332.M+H+j)。實施例6(5-氟-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺HH按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-3-氟-苯胺制備標題化合物(MS:m/e=282.3[M+H+)。實施例7茚滿-l-基-(6-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺8iHH按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-4-甲基-苯胺制備標題化合物(MS:m/e=278.2[M+H+)。實施例8茚滿-1-基-(5-甲基-3，4-二氫-會唑啉-2-基)-胺按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基-3-甲基節胺制備標題化合物(MS:m/e=278.3[M+H+)。實施例9茚滿-1-基-(4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺a)4-甲基-3,4-二氫-lH-喹唑啉-2-疏酮在65。C的溫度下，將硼氫化鈉(281mg，4.4mmol)加入到2-氨基乙酰苯(1.00g，7.4mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中。將該混合物攪拌過夜(65。C)。在室溫下，隨后加入H20(1.5ml)、硫氰酸鉀溶液(800mg在1.5mlH20中，8,2mmol)和HC1(在2mlH20中的1.5ml濃HC1)。然后將混合物在65。C下攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，將殘余物吸收到乙酸乙酯中，用水洗滌。在干燥(Na2S04)并蒸發溶劑后，將殘余物用異丙醇重結晶，得到標題化合物(410mg，310/0)。力匪R(d6-DMSO):S1.32(3H，d)，4.55(1H，q)，6.93-7.00(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，8.71(1H，bs)，10.43(1H,bs)。b)4-甲基-2-甲疏基-3,4-二氫-喹唑啉氳碘酸鹽將碘甲烷(0.43ml，6.94mmol)加入到4-曱基-3，4-二氫-lH-會唑淋-2-硫酮(410mg,2.30mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中。攪拌該混合物15分鐘(室溫)，通過過濾從反應混合物中分離出標題化合物(500mg，67%)。&醒R(d6-DMSO):51.46(3H，d)，2.76(3H,s),5.02(1H，q),7.11(1H，d)，7.27-7.39(3H，m)，10.25(1H,bs)，12.03(1H,bs)。茚滿-l-基-(4-曱基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基V胺將4-甲基-2-甲硫基-3,4-二氫-喹唑啉氫碘酸鹽(31mg，0.10mmol)和(+Z-)-l-氨基茚滿(17mg，0.12mmol)混懸在乙腈(lml)中，在螺旋蓋小瓶中加熱至85。C(12小時)。通過制備型HPLC(YMCCombiPr印C18柱50x20mm，溶劑梯度歷經7.0分鐘5-95%的CH3CN在0.1%TFA(水溶液)中的溶液，X=230nm，流速40ml/min)從反應混合物中分離出產物，得到標題化合物(MS:m/e=264.2[M+H+1)。實施例10(6，7-二氯-4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>按照與實施例9類似的方法從l-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-乙酮制備標題化合物(MS:m/e=346.1[M+H+)。l-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-乙酮可以通過Conrad,R.A.;White,W.A.US4379929，1983的方法制備。按照與實施例1(b)類似的方法從(+A)-l-氨基茚滿和6-甲氧基-3，4-二氬-lH-喹唑啉-2-硫酮制備標題化合物(MS:m/e=294.2[M+H+])。6-甲氧基國3，4國二氫畫lH-喹唑啉-2-硫酮可以通過Manetsch,Roman;Zheng，Lei;Reymond，MartineT.;Woggon，Wolf-Dietrich;Reymond，Jean-LouisC&附/s外-^/縱"a/2004，/0(10)，2487-2506的方法制備。按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-5-氯-苯實施例11茚滿-1-基-(6-曱氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>實施例12(7-氯-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>胺制備標題化合物(MS:m/e=298.3[M+H+])。實施例13茚滿-l-基-(7-三氟甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基曱基-5-三氟甲基-苯胺制備標題化合物(MS:m/e=332.M+H+)。實施例14茚滿小基-(4-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>按照與實施例1(b)類似的方法從(+A)-l-氨基茚滿和2-甲硫基-4-苯基一3，4-二氫-喹唑啉氫碘酸鹽制備標題化合物(MS:m/e=340.3[M+H+)。2-甲硫基-4-苯基-3，4-二氫-喹唑淋氫碘酸鹽可以通過Kosasayama，A.;Higashi，K.;Ishikawa，F.C7^肌T^af附.5w//.1979，27(4)，880-892的方法制備。實施例15茚滿-l-基-(7-甲氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-5-甲氧基國苯胺制備標題化合物(MS:m/e=294.2[M+H+])。實施例16(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>按照與實施例1類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和2-氨基甲基-4,5-二甲氧基-苯胺制備標題化合物(MS:m/e=324.3[M+H+)。實施例17(3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-(S)-茚滿-l-基-胺H按照與實施例1類似的方法從(S)-l-氨基茚滿和2-氨基節胺制備標題化合物(MS:m/e=264.2[M+H+)。實施例18(6-氯-4-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺按照與實施例1(1))類似的方法從(+/-)-1-氨基茚滿和6-氯-2-甲硫基-4-苯基-3，4-二氬-全唑淋制備標題化合物(MS:m/e=374.1[M+H+)。6-氯-2-甲;克基-4-苯基-3，4-二氫-全唑啉可以通過Richter，P.;Oertel，F./，Afli7miz/e1990，45(10)，721-724的方法制備。實施例19[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-(S)-茚滿-l-基-胺按照與實施例9類似的方法從(S)-l-氨基茚滿和(2-M-苯基)-(2，5-二氯-苯基)畫曱酮制備標題化合物(MS:m/e=408.3[M+H+)。實施例20[4誦(2，5畫二氯國苯基)-3，4國二氫誦喹唑啉-2-基HR)-茚滿國l畫基誦胺按照與實施例9類似的方法從(R)-l-氨基茚滿和(2-氨基-苯基)-(2，氯-苯基)-甲酮制備標題化合物(MS:m/e=408.2[M+lT)。實施例21[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-(S)-茚滿-l-基-胺按照與實施例9類似的方法從(S)-l-氨基茚滿和(2-氨基-5-氯-苯基)-(2.氯-苯基)-甲酮制備標題化合物(MS:m/e=408.M+H+)。實施例22[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基HR)-茚滿-l-基-胺按照與實施例9類似的方法從(10-1-氨基茚滿和(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制備標題化合物(MS:m/e=408.3[M+H+)。實施例23(R)-茚滿-l-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺按照與實施例9類似的方法從(議)-1-氨基茚滿和(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮制備標題化合物(MS:m/e=346.3[M+H+)。(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮可以通過FritzHunziker等五"r印./1981，76(5)，391的方法制備。實施例24(S)-茚滿-l-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺按照與實施例9類似的方法從(S)-l-氨基茚滿和(2-^-苯基)-噻吩-3-基國甲酮制備標題化合物(MS:m/e=346.3[M+H+I)。(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基畫甲酮可以通過FritzHunziker等/Af^/.1981，/6(5)，391的方法制備。實施例25[4-(3，5-二曱基-異噴、唑-4-基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-(R)-茚滿-l-基-胺h按照與實施例9類似的方法從(R)-l-氨基茚滿和(2-氨基-笨基)-(3，5-二曱基-異噁唑-4-基)-甲酮制備標題化合物(MS:m/e=359.3[M+H+)。(2-氨基-苯基)-(3，5-二甲基-異嗜、唑-4-基)-甲酮可以通過LeoH.Sternbach等丄ifeferag"/cO^im.1975，/2(1)，49的方法制備。實施例24-(3,5-二甲基-異鳴唑-4-基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基-(S)-茚滿-l-基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>按照與實施例9類似的方法從(S)-l-氨基茚滿和(2-M-苯基)-(3，5-二甲基-異巧惡唑4-基)-甲酮制備標題化合物(MS:m/e=3外.0M+H+)。(2_氨基-苯基)-(3，5-二曱基-異鳴唑-4-基)-甲酮可以通過LeoH.Sternbach等/C&附.1975，49的方法制備。權利要求1.通式I的化合物其中R1為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或被鹵素取代的低級烷基；R2為氫、低級烷基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基可以任選地被一個或多個選自由低級烷基或鹵素組成的組的取代基取代；n為1或2；和其可藥用的酸加成鹽。2.權利要求1的式I化合物，其中W為氫。3.權利要求2的式I化合物，該化合物為(3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-(R)-茚滿-l-基-胺(5-氯-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺茚滿-1-基-(8-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺(6-氟-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺(5，6-二氯-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-1-基-胺(5-氟-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺茚滿-l-基-(6-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺茚滿-1-基-(5-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺茚滿-1-基-(6-甲氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺(7-氯_3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺茚滿-l-基-(7-三氟甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺茚滿-1-基-(7-甲氧基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺(3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-(S)-茚滿-l-基-胺或(6-氯-4-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺。4.權利要求1的式I化合物，其中W為甲基。5.權利要求4的式I化合物，該化合物為茚滿-1-基-(4-甲基-3,4-二氳-喹唑啉-2-基)-胺或(6,7-二氯-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-茚滿-l-基-胺。6.權利要求l的式I化合物，其中W為任選地被卣素取代的苯基。7.權利要求6的式I化合物，該化合物為茚滿-l-基-(4-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺[4-(2，5-二氯-苯基)-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-(S)-茚滿-l-基-胺[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氬-喹唑啉-2-基-(R)-茚滿-l-基-胺[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基-(S)-茚滿-l-基-胺或[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基卜(R)-茚滿-l-基-胺。8.權利要求1的式I化合物，其中RZ為任選地被低級烷基取代的遙吩基或異喁、唑基。9.權利要求8的式I化合物，該化合物為(R)-茚滿-l-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺(S)-茚滿-l-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基-(R)-茚滿-l-基-胺或[4-(3，5-二甲基-異喁唑-4-基)-3，4-二氫-喹唑啉-2-基]-(S)-茚滿-l-基-胺。10.制備權利要求l中所定義的式I化合物的方法，該方法包括使式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>II與1-氨基茚滿反應，得到式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>I其中R1和R2如權利要求1中所述，和如果需要，將獲得的化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。11.含有一種或多種權利要求l的式I中所述的化合物和可藥用的賦形劑的藥物，其用于治療抑郁、焦慮性障礙、精神分裂癥、驚恐性障礙、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙如帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙。12.用于治療抑郁、焦慮性障礙、精神分裂癥、驚恐性障礙、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙如帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙的權利要求l的式I化合物和可藥用的賦形劑。13.式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療抑郁、焦慮性障礙、精神分裂癥、驚恐性障礙、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為障礙、性功能障礙、睡眠性障礙、藥物濫用的脫癮性腦綜合征、運動障礙如帕金森病、精神病學障礙或胃腸道障礙。14.上文所述的本發明。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物其中R¹為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或被鹵素取代的低級烷基；R²為氫、低級烷基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基可以任選地被一個或多個選自由低級烷基或鹵素組成的組的取代基取代；n為1或2；并涉及其可藥用的酸加成鹽。已經發現式I化合物對5-HT5A受體具有良好的活性。因此，本發明提供了式I化合物用于與5-HT5A受體有關的疾病的用途。文檔編號C07D239/84GK101155787SQ200680011632公開日2008年4月2日申請日期2006年4月3日優先權日2005年4月11日發明者A·阿拉尼恩,J-U·彼得斯,L·C·戈比,L·斯杜沃德,S·科茨威斯基,T·呂貝斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司