專利名稱：合成有機化合物的方法
合成有才幾化合物的方法
背景技術：
本發明提供了制備下式(I)的5-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的有效率的、安全和成本有效的方式
<formula>formula see original document page 7</formula>
體:
該化合物是用于制備式(II)的被取代的嗜啶基氨基苯甲酰胺的中間
<formula>formula see original document page 7</formula>
在W. Brdtenstein等人，WO 04/005281 Al中已經公開了式(II)的 化合物，其公開的內容經此引用并入本文。已顯示出這些化合物抑制了一 種或多種酪氨酸激酶，例如c-Abl、 Bcr-Abl、受體酪氨酸激酶PDGF-R、 Flt3、 VEGF-R、 EGF-R和c-Kit。因此，式(II)的化合物可用于治療某 些腫瘤性疾病，例如白血病。
之前，化合物(I)的合成包括4步合成途徑，由化合物(III)與化合
物(IV)的芳族取代反應開始，這要求使用高的能量(150°C )(方案1)。
方案l
<formula>formula see original document page 8</formula>
此外，化合物(VI)經由庫爾提斯重組向化合物(VII)的轉化采用
了不安全的試劑，二苯基磷酰疊氮。這種反應產生不一致的產品收率和質
量，且所得二苯基磷酸副產物的去除是困難的。氨基甲酸乙酯產物(VII)
需要通過色鐠法提純，這對于商業操作而言是昂貴耗時的。
本發明的目的是提供有效和高收率地制造式(I)化合物的替代方法。 本發明的另一目的是由較低成本的原材料和試劑制造化合物(I)。 本發明的再一 目的是提供使用較安全的試劑制造式(I )化合物的方法。
另一目的是使用較快的加熱和冷卻循環或較短的反應時間間隔，例如， 使用微波場或通過在分批容器中的附加熱交換器裝置或使用連續反應設 備，從而產生較少分解和較清潔的反應。
本發明克服了上述方案1中所示的反應的問題。
本發明還包括新型的中間體化合物(XVIII)及其制備。
<formula>formula see original document page 9</formula>(xvm)
發明概要
本發明提供了制造式(I)的5-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯 胺的新型合成方法
<formula>formula see original document page 9</formula>(i)，
式(I)的化合物是用于制備式(II)的被取代的嗜^^氨基苯曱酰胺
的中間體
<formula>formula see original document page 9</formula>(ii)
在2004年1月15日公布的W. Breitenstein等人，WO 04/005281中 公開了式(II)的化合物，其公開的內容經此引用并入本文。優選的式(II)的化合物是4-甲基-3-U4-(3-吡^)-2-嘧咬基l氨基卜N-[5-(4-曱基-lH-咪唑 -1-基)-3-(三氟甲基)苯基1苯甲酰胺。式(II)的化合物可用于治療某些腫瘤 性疾病，例3。白血病。
更具體地，本發明提供了制造如下化合物(I)的總體方法
其中
X是鹵素、磺酸根或磺酸酯基團、或N(V，且 Y是NBb、 N02、卣素或CN。
總體反應方案是使(A )和(III )在合適的反應條件下反應以制備(B )。 當Y是NH2時，(B)是式(I)的化合物。當Y是N02或CN,或X者 和Y都是鹵素時，需要如下所述的附加工藝步驟。
發明詳述
本發明的總體反應方案可以在下列實施方式中闡明 第一實施方式以反應方案3表示
方案2
方案3<formula>formula see original document page 11</formula>
(IX) (I)
其中化合物A中的Y是N02 。
在此，X可以是g素、磺酸根或磺酸酯基團、或N02。 當X是Br時，步驟A包括使用過渡金屬催化劑和弱堿至強堿，步驟 B包括在合適的極性溶劑中使用過渡金屬催化劑的還原步驟。 當X是氫時，反應通過方案4改變
方案4<formula>formula see original document page 11</formula>(ix) (i)
該方法包4舌:(i) 在強酸、優選濃石克酸存在下，在惰性溶劑、優選二氯甲烷中，在
25-40"C、優選35'C下，用溴化劑、優選用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲(即 1，3-二溴-5,5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮)處理l-硝基-3-三氟曱基苯(X), 以產生l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(XI)作為主產物，
(ii) 在過渡金屬催化劑(例如銅、鈀或鎳化合物，優選銅(I)鹽)、 和中等強堿至弱堿(優選碳酸鹽、鏈烷酸鹽或碳酸氫鹽)和，任選地，配 位添加劑(例如1，2-二胺，優選乙二胺)存在下，在偶極非質子溶劑(優 選N，N-二曱基甲酰胺或l-甲基-2-吡咯烷酮)中，在升高的溫度(優選在 100-120。C )下，使l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(XI)和4-曱基-lH-咪唑的 混合物反應，以產生4-曱基-l-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑(IX )作 為主產物，
(iii) 優選使用氫，在過渡金屬催化劑存在下，在極性溶劑(優選曱 醇或乙醇)中，優選在升高的溫度下，將4-曱基-l-(3-硝基-5-三氟曱基-苯 基)-lH-咪唑(IX)還原，以產生5-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯 胺(I)。原材料l-硝基-3-三氟甲基苯(X)和4-甲基-lH-咪唑可購得。
當X是碘時，上述方案3，步驟A包括使用過渡金屬催化劑和弱堿至 強堿，步驟B包括如下方案5中所示在合適的極性溶劑中使用過渡金屬催 化劑的還原步驟
方案5<formula>formula see original document page 12</formula>(IX) (I)
化合物(I)可以以l-碘-3-硝基-5-三氟甲基苯(XII)為原料使用上述
步驟(ii)和(m)的方法制備。在JMedChem,第44巻，第4641頁(2001) 中描述了 l-碘-3-硝基-5-三氟甲基-苯(XII)的制備。
當X是F時，在上述方案3中，步驟A包括在溶劑中在升高的溫度 (70-130°C )下使用強堿至弱堿，步驟B包括如下所示在合適的極性溶劑 中使用過渡金屬催化劑的還原步驟。
方案6
該方法包括
(i) 在中等強堿至弱堿(優選碳酸鹽或碳酸氬鹽)存在下，在合適的 溶劑(優選N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或l-曱基-2-吡咯烷酮) 中，在70-130'C、優選75-100。C下，使l-氟-3-硝基-5-三氟甲基苯(XIII) 和4-甲基-lH-咪唑的混合物反應，以產生4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟曱基-苯 基)-lH-咪唑(IX)作為主產物；和
(ii) 優選使用氫，在過渡金屬催化劑存在下，在合適的極性溶劑(優 選甲醇或乙醇)中，優選在升高的溫度下，將4-曱基-l-(3-硝基-5-三氟曱基 -苯基)-lH-咪唑(IX)還原，以產生5-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)。該實施方式也可以是偶聯反應。
此外，上述每一方法任選包括將化合物(IX)轉化成式(XV)的鹽， 例如出于提純原因，如下列方案所示
方案7
(XV)
在此，用酸或其在水或有機溶劑中的溶液處理化合物(IX)的溶液， 然后例如通過過濾分離鹽(XV)。然后通過用堿、優選用氬氧化鈉水溶液 處理鹽(XV),并通過萃取或結晶來分離游離堿(IX),可獲得化合物(IX)。
對于第一實施方式，所述強堿至弱堿優選為碳酸鹽、鏈烷酸鹽或碳酸
氫鹽；更優選為醇鉀、醇鈉、醇鋰、氫化鉀、氬化鈉或者鋰、鈉、鉀或鈰 的碳酸鹽。
方案2的第二實施方式是在Y為NH2時。在此，第一亞實施方式是當 X為囟素時。當X為Br時，反應以方案8表示
方案8<formula>formula see original document page 14</formula>該反應包括在過渡金屬催化劑(例如銅、鈀或鎳化合物，優選銅(I) 鹽)、和強堿至弱堿(優選碳酸鹽、鏈烷酸鹽或碳酸氫鹽)、和，任選地，
配位添加劑(例如1，2-二胺，優選環己烷二胺)存在下，在偶極非質子溶 劑(優選二甘醇二曱醚、N,N-二甲基曱酰胺或l-甲基-2-吡咯烷酮)中，于 升高的溫度，優選于100-150'C,使3-溴-5-三氟曱基-苯基胺(XVI)和4-甲基-lH-咪唑的混合物反應， 以產生5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲 基)-苯胺(I)作為主產物。
當X是F時，提供(XIX)和(I)的另一種合成，其采用廉價的原材 料2-溴-5-氟-三氟曱苯(XVII)。因此，式(I)的化合物可以通過下列方 案合成<formula>formula see original document page 15</formula>
方案9
用硝酸鉀和硫酸將商業上容易獲得的2-溴-5-氟-三氟曱苯(XVII)硝 化，產生新型化合物2-溴-5-氟-l-硝基-3-三氟甲基苯(XVIII)。化合物 (XVIII)通過在4巴/木炭上的催化氫化而還原，產生3-氟-5-三氟甲基-苯基胺[化合物(XIX)，其與4-甲基-咪唑的鈉鹽反應以產生化合物(I)。粗 制化合物(I)包含所需產物作為主產物，并包含至少一種結構異構體 (regioisomer)作為副產物。粗制化合物(I)可以從曱苯中重結晶，并產 生使用HPLC具有〉99.8面積。/。純度的純凈化合物(I)。
值得提到的是，3-氟-5-三氟甲基-苯基胺(XIX)也可少量購得，例如， 購自ABCR。本文所述的合成途徑提供了由新型多用化合物(XVIII)制 造化合物(XIX)的新型合成途徑。通過該途徑制成的3-氟-5-三氟曱基-苯基胺(XIX)經證實與來自ABCR的商業購得樣品(ABCRF01075)相 同。
本文所公開的新型化合物(XVIII)是多用化合物，并可以作為原材 料用于多種有用的三氟甲基苯衍生物的合成，這些衍生物是用于制備已經 表明具有抗腫瘤活性的式(II)的取代嗜咬基氨基苯曱酰胺的中間體。參 見WO 04/005281。
方案2的第三實施方式是當X為F且Y為CN時。該反應，通過霍夫 卜解，表示為下列方案10:
方案10
<formula>formula see original document page 16</formula>
方案2的第四實施方式是X和Y均為卣素。該反應表示為下列方案:
方案11<formula>formula see original document page 17</formula> 根據該方法，使市售3-溴-5-氟-三氟甲苯(XXV)與4-甲基咪唑(III) 于25。C在強堿(例如NaH )存在下反應，由此產生粗制化合物(XXVI)[含 有16%結構異構體。可以使粗制化合物(XXVI)從庚烷中重結晶，并產 生沒有可檢出量的結構異構體的純溴代芳烴(XXVI)。化合物(XXVI) 和二苯基亞胺(XXVII )在鈀催化劑、膦配體和堿(例如 Pd(OAc)2/Xantphos/NaOtBu或Pd(OAc)2/BINAP/NaOtBu組合)存在下的
芳基胺化產生亞胺(xxvm)。在pica木炭處理后，化合物(xxvin)
中的殘留鈀含量可以減少至3.4卯m。用鹽酸水溶液將化合物(XXVIII) 水解產生HC1鹽形式的化合物(I)。用碳酸氫鉀可以將該鹽轉化成其游 離堿[化合物(I)I，并由此提供高質量的純凈化合物(I): HPLC純度>99%; 鈀含量0.5 ppm。本發明的方法比之前所用的合成途徑(方案1)更安全， 更實際，且商業上可接受。上述反應中可用的其它鈀催化劑包括四(三苯基) 膦合鈀(0);三(二亞節基丙酮)二鈀(0)或氯化鈀，和本領域技術人員 已知的其它催化劑。上述反應中可用的其它配體包括三苯膦或三烷基膦。 下列實施例更特別例證了本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例1 l-[3-溴-5-(三氟曱基)苯基-4-甲基-lH-咪唑(XXVI)的合成
方案12
<formula>formula see original document page 18</formula>(XXVI)
在氮氣吹掃下，在配有機械攪拌器、數字式溫度計、加熱/冷卻裝置、
加料漏斗和氮入口/出口的2升4頸圓底燒瓶中裝入l-曱基-2-吡咯烷酮(113
克)和氫化鈉(8.0克，60%在油中)。將該混合物在20-25C下攪拌15 分鐘。經過30分鐘向該混合物中緩慢添加4-甲基咪唑(17.6克)和1-甲 基-2-吡咯烷酮(181克)的溶液，將批料溫度保持在20-25"C 。在添加之后， 將混合物在20-25。C下攪拌2小時。經過10分鐘向混合物中緩慢添加3-溴 -5-氟三氟甲苯(XXV) (40克)和l-甲基-2-吡咯烷酮(76克)的溶液， 將批料溫度保持在20-25'C。在添加之后，將混合物在20-25。C下攪拌16 小時。
經過3小時向混合物中緩慢添加水(720克)，將批料溫度保持在20-25 。C。在添加之后，將混合物在20-25'C下攪拌l小時。通過過濾分離任何固 體，用l-曱基-2-吡咯烷酮(41克)和水(IOO克)的溶液漂洗，然后用水 (IOO克)漂洗。將固體在漏斗中風干l小時。
在氮氣吹掃下，在2升4頸圓底燒瓶中裝入該固體(~50克)和乙酸 乙酯(361克)。將該混合物在20-25。C下攪拌5分鐘直至獲得溶液。將溶 液用水(2 x 100克)洗滌。將有機層在100 mm Hg下在40。C蒸餾，直至 達到100亳升的殘留體積。添加庚烷(342克)，并將混合物在400 mm Hg 下在60。C蒸餾直至達到300毫升的殘留體積。將這種操作再重復一次。將 殘留物經過5小時從55'C冷卻至20°C，并在20。C下再攪拌1小時。將該 混合物經過1小時冷卻至5°C，并在5"C下再攪拌1小時。通過過濾分離任 何固體，并用冷(5'C )庚烷(68克)漂洗。將濾餅在5 mm Hg/20-25。C下 千燥4小時，以產生白色固體狀的(XXVI) (24.3克，48%收率)。
iHNMR300MHz，DMSO-d6)， 88.45 (s，lH) 、 8.30 (s，lH) 、 8.10 (s，lH)、淺(s，lH) 、 7.70 (s，lH) 、 2.10 (s，3H)
實施例2 5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)
方案13 <formula>formula see original document page 20</formula>
(I)
在氮氣吹掃下，在配有機械攪拌器、數字式溫度計、加熱/冷卻裝置、
冷凝器、加料漏斗和氮入口/出口的1升4頸圓底燒瓶中裝入曱苯(400毫 升)。將曱苯加熱至113'C，在該溫度下再攪拌l小時，并冷卻至20-25。C。 在另一配有機械攪拌器、數字式溫度計、加熱/冷卻裝置、冷凝器、加料漏 斗和氮入口/出口的l升燒瓶中裝入(XXVI) (40克)和如上脫氣的甲苯 (240毫升)。將懸浮液在20-25'C下攪拌5分鐘以獲得清澈溶液。在該混 合物中加入叔丁醇鈉(17.6克)，然后加入4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基 卩占噸(1.5克)、乙酸鈀(II) (0.3克)和脫氣甲苯(120亳升)的混合物。 添加二苯甲酮亞胺(XXVII) (26.4克)和脫氣曱苯(40毫升)的溶液。 將該混合物加熱至97-103°C，并在此溫度下再攪拌3小時。將混合物冷卻 至60。C。添加水(200毫升)，同時將溫度保持在20-40。C。分離有機層。 在有機層中添加PICA P1400活性炭(8克)在甲苯(80亳升)中的漿液。將所得漿液加熱至80-85t:并再攪拌5小時。將該混合物冷卻至20-25 'C ，并在20-25'C下再攪拌1小時。將混合物通過Hyilo Super Celite墊(4 克)過濾并用甲苯(160亳升)漂洗。將上一段中相同的操作再重復l次。 將有才幾溶液在真空下濃縮直至達到200毫升體積。添加丙酮(600毫升) 并將混合物加熱至35 ± 3。C。添加濃(37%)鹽酸U4.2克)，同時保持 溫度低于40。C。將混合物在35-40'C下攪拌2小時，冷卻至20-25。C，并再 攪拌1小時。過濾收集任何固體，用丙酮(40毫升)漂洗，在60°C/5mm Hg 下干燥8小時，以產生白色固體狀的(I) HC1鹽(31.2克)。將固體在 40。C下溶于甲醇(312毫升)。經過2小時添加碳酸氫鉀U5.7克)和水 (936毫升)的溶液，同時將批料溫度保持在30°C 。將該混合物冷卻至20 'C，并在20。C下再攪拌1小時。過濾收集任何固體，用水(80克)漂洗， 并在60-75。C/5mmHg下干燥16小時以產生白色固體狀的(I) (23.5克， 74%收率)
iHNMR (300MHz，DMSO-d6, S8.05 (s，lH) 、 7.40 (s，lH) 、 7.00 (s， 1H ) 、 6.95 ( s， 1H) 、 6.85 ( s， 1H) 、 5.90 ( s， 2H) 、 2.15 ( s， 3H)。
實施例3 2-溴-5-氟-l-硝基-3-三氟甲基-苯，式(XVin)的化合物的制備
<formula>formula see original document page 21</formula>
將2-溴-5-氟-三氟曱苯(XVII) (50克，購自ABCR, F01421)溶于 750毫升二氯甲烷。在攪拌下添加硝酸鉀(60.54克)，然后緩慢添加硫酸 (587.3克，20% S03， Riedel de Haen 30736 )。通過在硫酸添加過程中 溫和冷卻，將反應混合物的溫度保持在25-30。C。將反應混合物在室溫下再 攪拌25小時，此后IPC確認〉97。/。轉化率。為了加工，分離層，并通過用 二氯曱烷(2 x 300毫升)攪拌來萃取酸層。合并二氯甲烷相，并相繼用1,000
毫升飽和NaHC03水溶液、1,000亳升M磺酸水溶液(5% m/m) 、 l，OOO 毫升飽和NaHC03水溶液和1,000毫升水洗滌。用無水MgS04將二氯曱烷 溶液干燥并減壓蒸發溶劑以獲得黃色液體狀的2-溴-5-氟-l-硝基-3-三氟曱 基苯(XVIII) 。 GC-MS: m/z: 287， 268， 257， 241， 229。這些質量峰伴隨 著含溴化合物特有的相應同位素峰。IR (膜)3101,1618， 1591， 1554,1454， 1423， 1365,1319， 1232， 1186， 1153,1113， 883 cm1。
^-匿R (400 MHz, DMSO-d6): S 8.13 (dd, J = 8.5和J = 2.5 Hz)， 8.42 (dd, J = 7.6和J = 3.0 Hz)。
實施例4: 3-氟-5-三氟甲基-苯基胺，式(XIX)的化合物
將2-溴-5-氟-l-硝基-3-三氟甲基-苯(XVIII) (55.5克)溶解在500 毫升乙醇中。添加三乙胺(19.63克)和炭載4巴(6克，Pd/C 10%， Engelhard 4505)并將該混合物在20-25。C下氫化。在20小時反應時間后，氫的消耗 停止。釋放氫壓力，并通過在Cellflock上過濾來將溶液與催化劑分離。將 包含催化劑的過濾殘留物用乙醇(2 x 100毫升)洗滌。合并濾液和洗滌餾 分，將由此獲得的溶液在45。C下減壓濃縮至大約400毫升的最終體積。添 加曱苯(400毫升)，并將所得溶液濃縮至大約250毫升的最終體積以獲 得懸浮液。過濾去除沉淀物，并將濾餅用曱苯(2x100毫升)洗滌。將溶 液再濃縮至200毫升的最終體積，并將形成的沉淀物再通過過濾去除。將 濾餅用曱苯(3x50毫升)洗滌。將用甲苯稀釋、濃縮和過濾的方法重復 直至在曱苯溶液中基本不發生沉淀。最后，在45-50。C下減壓蒸發溶劑，并 將殘留物在真空中在45。C下干燥以獲得黃色油狀的3-氟-5-三氟甲基-苯基 胺。GC-MS: m/z: 179， 160， 151， 140， 132。產品在GC和HPLC中與購自ABCR的3-氨基-5-氟-三氟甲^#品(ABCR F01075)相同。NMR語也與 購自ABCR的樣品相同。
實施例5 3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基胺(I)
將氫化鈉(12.18克，55-65% m/m， Fluka 71620 )懸浮在四氫吹喃(60 毫升)中，并在20-25。C下在該攪拌的懸浮液中緩慢加入4-甲基咪唑(24.5 克)在四氫呋喃(65毫升)中的溶液。必須溫和冷卻以在添加過程中保持 20-25。C的溫度。在添加完成后，將反應混合物在20-25。C下再攪拌15分鐘， 直至氣體釋放停止。將3-氟-5-三氟甲基-苯基胺(XIX) (25克)在1-甲 基-2-吡咯烷酮(125毫升)中的溶液緩慢添加到該反應混合物中，并將混 合物在20-25'C下再攪拌15分鐘。然后，將反應混合物在IOO'C的油浴溫 度下加熱以蒸餾出揮發性溶劑(四氫呋喃)。最后，將溫度升至165。C (油 浴)并將反應混合物在此溫度下攪拌22小時。為了加工，將反應混合物倒 入水(500亳升)中，并將7JC相用叔丁基甲基醚(2x 500毫升)萃取。合 并叔丁基甲基醚相，并用水(2 x 500毫升)萃取。用無水硫酸鎂(19克) 將有機層干燥，并在45。C下減壓蒸發溶劑以獲得黃色固體狀的粗制3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基胺。粗制產物被至少l種結構異構體污染。 在80-90。C將粗制產物溶解曱苯(93.4克)中，并使溶液冷卻至室溫。在大 約35-40'C發生結晶。將懸浮液在室溫下再攪拌2小時，過濾分離產物。將 濾餅用冰冷的甲苯(25毫升)洗滌，在真空中在50'C下干燥以獲得純凈 5-(4-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯基胺(I) 。 GC-MS: m/z 241， 222， 213, 200， 186， 172， 160。iH國醒R (400 MHz, DMSO-d6): S 2.15 (3H)， 5.85 (2H)， 6.79 (1H)， 6.91 (1H)， 6.95 (1H)， 7.34 (1H)， 8.04 (1H)。
特別地，如上所述，可以通過還原選擇性去除溴取代基以獲得3-氟-5-硝基-三氟甲苯(XIII)。在上述方案6中描述了由化合物(XIII)合成化 合物(I)。
<formula>formula see original document page 24</formula>實施例6 5-(4-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基節腈(XXII)
(XXII)
在20-25°C ，在氮氣氛下，將4-甲基-lH-咪哇(1.98克，24.11毫摩爾) 在N-甲基吡咯烷酮(NMP) (18毫升)中的溶液添加到氬化鈉(0.82克， 60%, 20.5毫摩爾)在NMP (18毫升)中的溶液中。將混合物攪拌1小 時，然后添加3-氟-5-三氟甲基爺腈(XXI) (3.2克，16.4毫摩爾)在NMP (8毫升)中的溶液。將該反應混合物在20-25'C下攪拌2小時，然后在20 分鐘內添加水(120毫升)，并將所得懸浮液攪拌16小時。
過濾沉淀物，用水(20毫升)洗滌，溶解在乙酸乙酯(70亳升)中， 并用水(50毫升)洗滌有機層。將水相用乙酸乙酯(2 x 40毫升)萃取，2
并將合并的有機層在真空中織少至50亳升體積。在添加庚烷(68毫升) 之后，發生產物的結晶。將懸浮液冷卻至0'C并攪拌2小時，然后過濾。 將濾餅用冷庚烷(2 x 15毫升)洗滌，在真空中干燥產生3.1克作為白色晶 體的標題化合物(75.3%)(通過HPLC， 73.7面積％)。
實施例7 3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(XXIII)
將5-(4-曱基-咪唑-l-基)-3-三氟曱基節腈(3.5克，13.93毫摩爾)在 NMP ( 28毫升)中的溶液用氨水(9.8毫升，25% )和過氧化氫水溶液(3.5 毫升，30%)處理。將所得混合物在20-25。C下攪拌l小時，然后倒入冷水
(420毫升)中。將所得懸浮液過濾并將濾餅用水(50毫升)洗滌，在真 空中在50。C干燥，產生3.2克白色晶體狀的標題化合物(XXIII) (85.4%)
(通過HPLC， 98面積％)。
實施例8 5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯基胺(I)
將3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(XXIII) (1克，3.71 毫摩爾)在叔丁醇(IO亳升)和水(3.8毫升)中的溶液用次氯酸鈉(3.7 毫升，9%)和氫氧化鈉(1.5毫升，30%)的水溶液處理。將反應混合物 在60。C下攪拌16小時，然后添加亞硫酸氫鈉溶液(2毫升，10%)。分離 有機相，并用甲苯(5亳升)和水(2.5毫升)處理，然后添加HC1水溶液 (2M， 5毫升)。將所得懸浮液攪拌1.5小時，冷卻至O'C并過濾。將濾 餅用曱苯(3亳升)洗滌，在真空中干燥以產生0.39克橙色晶體狀的標題 化合物的鹽酸鹽(43.2%)(通過HPLC， 99.7面積)。為了釋放苯胺， 將產物在45'C下用在乙醇(1毫升)中的碳酸氫鉀水溶液(2.2毫升，5%) 處理0.5小時。然后將反應混合物在l小時內冷卻至On,并攪拌2小時。 過濾分離產物，用乙醇(2x0.75毫升)洗滌，并在真空中在50。C下干燥 以產生0.27克灰白色晶體狀的標題化合物(I)(32.8% )(通過HPLC >99.9 面積％)。
實施例9 5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯基胺(I)
在配有冷凝器的單頸燒瓶中加入Cul (89.5毫克，0.47亳摩爾)、環 己烷二胺(107.3毫克，0.94毫摩爾)和二甘醇二曱醚(10毫升)。將混 合物在環境溫度下攪拌10分鐘。在紫色多相混合物中，加入3-溴-5-三氟 甲基-苯基胺(XVI) U.13克，4.7毫摩爾)、4-甲基-lH-咪唑(0.77克， 9.4毫摩爾)和Cs2C03 (1.53克，4.7毫摩爾)。將混合物在150。C下加熱 并再攪拌24小時。將混合物冷卻至25'C，并通過柱色鐠法提純(硅膠； EtOAc/MeOH95:5)以提供作為主產物的(I) (840毫克)。
實施例IO 4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑(IX)(通過催化 偶聯)
在被攪拌的l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(4.05克，15毫摩爾)、4-甲基 -lH-咪唑(2.01克，24毫摩爾，98%)和碳酸鉀(3.73克，27毫摩爾)在 N，N-二曱基甲酰胺(IO毫升)中的懸浮液中添加乙二胺(0.141毫升，2.1 毫摩爾)和多輿化亞銅(I) (0.204克，1.05毫摩爾)。將劇烈攪拌的混合 物加熱至110。C達23小時。此后，大部分l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯轉化。 使懸浮液冷卻至室溫。將混合物用叔丁基甲基醚(30毫升)稀釋，并添加 5% NaCl水溶液(30毫升)和乙酸異丙酯(15毫升)。分離水層，并用 叔丁基甲基醚(10毫升)和乙酸異丙酯(5毫升)的混合物萃取。合并有 機層并過濾。將濾液用水(10毫升)洗滌，用乙二胺(0.303毫升)處理5 分鐘，用水(10毫升)、5。/。焦亞硫酸鈉水溶液(10毫升)和水(10毫升) 洗滌，然后在室溫下用活性炭(1.2克)處理1小時。使用助濾劑過濾懸浮 液，并將濾液減壓蒸發至干，以產生清澈的紅棕色油，當在室溫下靜置時 該油凝固。將所得固體通過柱色鐠法在硅膠上提純，用乙酸乙酯和己烷的 4:5混合物洗脫(在0.5體積％三乙胺存在下)，從而主要產生淺黃色固體 狀4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑。收率21.1。/。(HPLC純 度96.7面積％)。熔點118-119°C。
實施例11 3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基胺(I)
在高壓釜中，將5%的活性炭負載的把(0.6克)在94%乙醇水溶液(200 毫升)中的懸浮液預氫化。此后，加入4-曱基-l-(3-硝基-5-三氟曱基-苯 基)-lH-咪唑(6.0克，22.1毫摩爾)，并將混合物在70。C和4巴壓力下氬 化3小時。此后，大部分原材料轉化。將懸浮液經助濾劑過濾。將所得濾
液緩慢添加到0-5°C的水(250亳升)中。將所得混合物濃縮至270克重量， 攪拌，冷卻至0'C，并進一步攪拌大約3小時。將形成的固體過濾，用水 (20毫升)洗滌，并在50'C下減壓千燥，以產生灰白色固體狀的3-(4-曱 基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基胺。收率85.8%(HPLC純度94面積％ )， 熔程123-124。C。
實施例12 4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑甲磺酸鹽(XXIX)
在大約50。C，將粗制4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑(IX) (1.85克，6毫摩爾，在HPLC中88面積％純度)溶解在乙酸乙酯(6毫 升)中。在大約5(TC下，在被攪拌的所得黑色溶液中緩慢添加甲磺酸(0.397 毫升，6毫摩爾)。在添加的末尾，鮮亮固體開始沉淀。使該混合物緩慢 冷卻至室溫，并在大約5'C下進一步攪拌75分鐘。將形成的固體過濾，用 乙酸乙酯(4毫升)洗滌，并在室溫和減壓下干燥。將所得材料在2-丙醇 (5毫升)中的懸浮液在50。C下攪拌90分鐘，冷卻至室溫，攪拌1小時， 并在0-5。C下再攪拌l小時。將形成的固體過濾，用冷2-丙醇(5毫升)洗 滌，在室溫和減壓下干燥，產生米色固體狀4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑甲磺酸鹽。收率54.1% (HPLC純度99.5面積％)，熔 點208-213 。C。
實施例13 4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑(IX)(通過芳族 取代)<formula>formula see original document page 29</formula>
將4-甲基咪唑(10.5克，125.5毫摩爾)和碳酸鉀(12.0克，119.6毫 摩爾)懸浮在N，N-二甲基曱酰胺(80毫升)中，并在100。C下攪拌1小時。 經過10分鐘添加l-氟-3-硝基-5-三氟甲基苯(12.5克，59.8毫摩爾)在N，N-二甲基曱酰胺(20毫升)中的溶液。將混合物在108。C內部溫度下攪拌3 小時。HPLC分析表明氟化物原材料完全消耗。將混合物冷卻至大約20°C 并經1小時添加水(200毫升)。將所得懸浮液過濾，產生17.5克濕固體
(HPLC: 88.8面積％所需異構體，8.9面積％不需要的異構體/副產物)。 將這種材料在水(IOO毫升)中的懸浮液在室溫下攪拌l小時。過濾固體， 用水(100毫升)洗滌，并在50。C下減壓干燥以產生粗制產物。HPLC分 析表明超過90面積％的所需產物。
重結晶將上述粗制產物(9.5克)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液 在70。C下用活性炭(1克)和助濾劑(1克)處理2小時，此后過濾，并 將濾液蒸發至干以產生11.1克殘留物。將該材料在回流下溶于乙酸乙酯
(3.25克)和庚烷(50毫升)。將該溶液在65。C下用4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑種晶，并冷卻至室溫過夜，此后在0 。C攪拌3小時。 將形成的固體過濾，用庚烷(20毫升)洗滌，并在50'C下減壓干燥，產生 固體4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑。總收率53.3%(HPLC 純度98.2面積°/。)，熔點117-118°C。
實施例14 l-溴-3-硝基-5-三氟曱基-苯(XI) <formula>formula see original document page 30</formula>(XI)
向1-硝基-3-三氟曱基苯(41.1毫升，300毫摩爾，97%,購自Aldrich) 在二氯甲烷(240毫升)中的溶液中經過10分鐘添加98%石克酸(45.7亳升， 840毫摩爾)。將劇烈攪拌的所得二元混合物升溫至35'C,并經過5小時 分六等份添加1，3-二溴-5，5-二曱基-咪唑烷-2，4-二酮(總共53.1克，180毫 升)。將混合物在35'C下再攪拌19小時。此后，根據HPLC分析，超過 97%的原材料轉化。使反應混合物冷卻至室溫，并在用冰水浴冷卻的同時 經過20分鐘添加到0-5。C的被攪拌的2M NaOH水溶液(210毫升)中。 內部溫度暫時升至大約35'C。分離兩層。將水層用己烷(3 x200毫升)萃 取。將合并的有機層用水(200毫升)、5%焦亞硫酸鈉水溶液(2x200 毫升)、8%NaHC03水溶液(200毫升)和10%NaCl水溶液(200毫升) 洗滌，此后在減壓和45。C下蒸發溶劑。將所得液體在0.71毫巴和70-80。C 浴溫下蒸餾，產生淺黃色液體狀的l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯。收率89.6% (^-NMR純度大約95% ) 。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 8.11 ppm (m， 1 H)， 8.45 ppm (m， 1 H)， 8.58-8.59 ppm (m， 1 H)。沸點在0.71毫巴下大 約68。C。
權利要求
1.制備5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，包括在合適的堿或合適的過渡金屬催化劑或其組合的存在下，在適當的溶劑中，使4-甲基-1H-咪唑或其鹽與下式的化合物反應id="icf0001" file="S200680019924XC00011.gif" wi="34" he="32" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X是鹵素、磺酸根或磺酸酯基團、或NO2；且Y是NH2、NO2、鹵素或CN。
2. 4又利要求1的方法，其中 Y是冊2;且X是鹵素、磺酸根或磺酸酯基團、或N02,其包括下列步驟 步驟a)使用合適的堿，在適當的溶劑中，使4-曱基-lH-咪唑或其鹽 與下式的化合物反應<formula>formula see original document page 2</formula>以制備4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑；和 步驟b )在合適的極性溶劑中，使用過渡金屬催化劑將所獲4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑還原。
3. 4又利要求2的方法，其中 Y是N02;且 X是Br或I，其中步驟a)包括在適當的溶劑中使用過渡金屬催化劑和合適的堿；和 步驟b )包括在合適的極性溶劑中使用過渡金屬催化劑的還原步驟。
4. 權利要求2的方法，其中 Y是戰；且X是F,其中步驟a)包括在升高的溫度下在適當的溶劑中使用合適的堿；和 步驟b )包括在合適的極性溶劑中使用過渡金屬催化劑的還原步驟。
5. 權利要求2-4任一項的方法，其中步驟a)在大約70'C至大約130 'C進行。
6. 權利要求2-4任一項的方法，其中所述堿是醇鉀、醇鈉、醇鋰、氬 化鉀、氫化鈉、或者鋰、鈉、鉀或鈰的碳酸鹽。
7. 權利要求2-4任一項的方法，其中步驟a)中所用的溶劑是N，N-二 甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或l-曱基-2-吡咯烷酮。
8. 權利要求2-4任一項的方法，其中步驟b)中所用的極性溶劑是乙醇。
9. 制造5-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(1)的方法，包括 下列步驟a)用硝酸鉀和硫酸將2-溴-5-氟-三氟甲苯硝化，以制備2-溴-5-氟-1-硝基-3-三氟甲基苯(XVIII);b )通過在釔/木炭上催化氬化，將2-溴-5-氟-l-硝基-3-三氟甲基苯還原， 以制備3-氟-5-三氟曱基-苯基胺；和c)使3-氟-5-三氟甲基-苯基胺與4-曱基咪唑的鈉鹽反應以制造化合物 (I)。
10. 下式的化合物
11. 制備5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟曱基)-苯胺(I)的方法，包 括使4-曱基-lH-咪唑與3-溴-5-三氟甲基-苯基胺在合適的堿和適當的溶劑 中反應。
12. 制備5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟曱基)-苯胺(I)的方法，包 括在適當的溶劑中使用合適的堿的下列反應<formula>formula see original document page 4</formula>(i) 。
13.制備5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，包 括下列步驟a) 使3-溴-5-氟-三氟甲苯與4-甲基咪唑在強堿存在下反應；b) 使獲自a)的粗制化合物從庚烷中重結晶；c) 將獲自步驟b)的化合物和二苯基亞胺在把催化劑、膦配體和堿存 在下芳基胺化；d )用鹽酸水溶液將c)的產物水解，產生HC1鹽形式的5-(4-甲基-111-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I);和e)任選將5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的鹽轉化 成其游離堿。
14. 根據權利要求13的方法，其中在步驟(c)中，所述催化劑選自 Pd(OAc)2、四(三苯基)膦合鈀(0 )、三(二亞爺基丙酮)二鈀(0 )或氯化鈀； 且其中所述配體選自Xantphos、 BINAP、三苯膦或三烷基膦。
15. 制備5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，包 括使甲基-lH-咪唑與3-氟-5-三氟甲基-苯基胺在合適的堿和適當的溶劑中 反應。
16. 制備l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯的方法，包括在強酸存在下用溴化 劑處理l-硝基-3-三氟甲基苯，以產生l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯。
17. 根據權利要求16的方法，包括用選自1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰 脲或1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮的溴化劑，在強酸存在下，在惰 性溶劑中，于25-4(TC的溫度處理l-硝基-3-三氟甲基苯，以產生l-溴-3-硝 基-5-三氟曱基苯。
18. 下式的化合物l-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯
19. 將4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑轉化成鹽的方法， 包括a )用酸或者其在水或有機溶劑中的溶液處理4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟 曱基-苯基)-lH-咪唑；和 b)分離所得鹽。
20. 化合物4-甲基-l-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑及其鹽。
21. 根據權利要求19的方法，其中所述酸是曱磺酸。
22. 根據權利要求l的方法，其中使用微波場。
23. 根據權利要求1的方法，其中通過分批容器中的附加熱交換器裝 置或通過使用連續反應設備實現較快的加熱和冷卻循環，以獲得較高的選 擇性。
全文摘要
本發明提供了有效、安全和成本有效的制備5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方式，其是用于制備式(II)的取代嘧啶基氨基苯甲酰胺的關鍵中間體。
文檔編號C07D233/58GK101189212SQ200680019924
公開日2008年5月28日 申請日期2006年6月7日 優先權日2005年6月9日
發明者B·埃爾布, C·克雷爾, J·斯科拉法尼, M·普拉沙德, M·邁森巴赫, M·阿克莫格魯, S·薛, S·阿貝爾, 謝文忠 申請人:諾瓦提斯公司