專利名稱：(r,r)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法
技術領域：
(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，涉及合成光學純P2-腎上腺受體激動劑福莫 特羅的新方法，屬于手性P2-腎上腺受體激動劑合成技術領域。
背景技術：
本發明涉及具有顯著療效的長效抗哮喘藥物-(R， R)福莫特羅的合成。結構如下
福莫特羅(Formoterol)，化學名稱為3-甲酰胺基-4-羥基-cc-(N-(l-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙 基)氨基甲基)芐醇，是一種長效p2-腎上腺素能受體激動劑，其藥理活性高、起效迅速，作用 時間長，并有明顯的抗炎作用，用于治療慢性支氣管哮喘，與糖皮質激素合用，用于重度哮 喘的治療。福莫特羅分子有兩個手性中心，存在(R， R)、 (S， S)、 (S， R)或(R， S)四種異構體 形式。藥理研究表明，4種構型藥效順序為(R， R)》(S， R)=(R, S)> (S, S)，其中(R， R)-福莫特羅(結構式l)藥理活性是(S， S)構型的1000倍，并顯示出較少的毒性。(DeanA.Handley et al. Pulm Pharmacol Ther. 2002， 15， 135—145)
目前文獻報道的福莫特羅的合成方法主要有以下幾種
1. 手性醇中間體的合成方法(l)非對映異構體拆分的方法，代表性的文獻有Angel Guerrero et al. re/ra/^^wr Ji>ww^7， 2000, 〃 ，2705-2717 (用醋酸乙烯酯進行動力學拆分)； (2)利用手性氨基醇與硼垸生成手性噁唑硼烷為催化劑，不對稱還原a-溴代酮得到手性醇中間 體，代表文獻有Robert Hett et al. Org. iVoce^ Dev. 1998， 2, 96-99.這兩種合成方法中， 非對映異構體拆分過程操作復雜，同時產生了 50%的無效對映異構體，原料利用率低，增加 了生產的成本。第二種合成方法所用的手性噁唑硼烷催化劑價格昂貴，合成復雜，用量也較 大(10Mmo1)，硼烷毒性大、易揮發、反應條件苛刻，難以實現工業化。本發明采用不對稱氫 轉移的方法以高對映選擇性、高產率合成手性醇中間體，避免了合成不必要的構型產物，而 且本發明催化劑用量低，反應體系綠色環保，適合大規模生產。
2. 手性胺中間體的合成方法(l)非對映異構體拆分的方法，代表性的文獻有Angd Guerrero et al.7Wm/iWw".' Ajw/we^, 2000， 77, 2705-2717 (用假絲酵母菌脂肪酶B催化乙酸 乙酯進行動力學拆分)；(2)手性助劑合成方法代表文獻為Trofast J et al, C7w'ra/辦1991, 3， 443-450.(用(R)或(S)-a-甲基苯乙胺為手性助劑，二氧化鉑為催化劑)。方法(l)中提到的用L-扁桃酸拆分法，產率非常低(13%)，造成了大量原料的浪費。用酶催化的拆分操作較為復雜，
5后處理困難，操作不易控制，而且酶催化成本較高，不適用于大規模生產。本發明在第二種 方法基礎上做了進一步改進，用Pt/C為催化劑，常壓下氫化以非常高的產率制備得到手性胺 中間體。
3.歐洲專利(WCL1995/018094)介紹了先合成福莫特羅外消旋體，然后用手性柱進行拆 分得到單一構型的福莫特羅。這種方法最后生成了一半無效的對映異構體(S， S構型)，造成 大量原料的浪費，不符合原子經濟性。
發明內容
本發明公開一種合成(R， R)-福莫特羅的新方法，用本法制備得到的(R， R)-福莫特羅光學 純度符合藥品標準。本法具有工藝路線簡單、成本低廉、綠色環保等優點，適合工業化生產。
為了達到上述目的，本發明以(S， S)-Rh-PEG-BsDPEN為催化劑，以a-溴代酮為原料進行 不對稱氫轉移反應得到手性醇中間體，然后經過硝基還原，甲酰化等反應步驟，得到 (R)-l-(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)(關鍵中間體甲)。接著以Pt/C為催化劑，a-甲基苯乙胺為手性助劑合成手性胺中間體(關鍵中間體乙)。兩個關鍵中間體反應偶聯后，去 除保護基得到目標產物手性福莫特羅。合成路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
本發明所采用的技術方案是首先，以4-羥基-3硝基苯乙酮(1)為原料，用芐基保護羥基后溴化得到l-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)。接著，以(S， S)-Rh-PEG-BsDPEN 為催化劑，在水-二氯甲烷兩相體系中進行a-溴代酮的不對稱氫轉移反應，得到高對映選擇性 的手性醇中間體，即(R)-l-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)。然后經過硝基還原，甲 酰化等步驟，得到(R)-l-(4-(節氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)。另外，以對甲氧基苯基 丙酮為始原料，(R)-a-甲基苯乙胺為手性助劑，在Pt/C催化下氫化還原胺化得手性胺中間體 (R,R)-N-(l-苯基乙基)-l-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(8)。手性醇中間體(5)和手性胺中間體(8) 反應偶聯后，去除保護基得到目標產物(R， R)-福莫特羅(F-l)。 具體工藝如下
第一步4-芐氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制備
以4-羥基-3-硝基苯乙酮(l)為原料，按1:芐基氯碳酸鈉碘化鉀=3:3.6: 4: 1摩
爾比投料，反應溫度為60-80°C，優選75'C，反應時間為36-72h，優選72h，制備得到芐基 保護產物2。
第二步l-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制備
將第一步制得的化合物2與液溴按1: 1.3摩爾比投料，反應溫度為0-6(TC，優選4(TC， 反應溶劑為冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF，優選冰醋酸，得到相應的a-溴代酮 產物3;
第三步(R)-l-(4-(節氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制備
氮氣保護下，以(S， S)-Rh-PEG-BsDPEN為催化劑，a-溴代酮為原料，在水-二氯甲垸兩 相體系中進行不對稱氫轉移反應，以高對映選擇性得到手性醇中間體4。反應在水、二氯甲 烷兩相中進行，并加入表面活性劑PEG200、 PEG400、 PEG800、 PEGIOOO、 PEG2000、 CTAB、 SDS、 Triton X-100等，優選PEG800、 PEGIOOO、 PEG2000、 Triton X-IOO，反應溫度一般在 20-40°C，優選室溫，反應時間6-12h，優選6h; 3與催化劑(S， S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸鈉
的摩爾比為l: 0.01: 5，反應溶劑水與二氯甲烷比例為2.5: 1;
第四步(R)-l-(4-(節氧萄-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制備 將第三步制備的手性醇中間體4在Pt/C催化下氫化得(R)-l-(4-(芐氧基)-3-氨基苯基)-2-溴 乙醇，然后甲酰化得到5,其中氫化反應的氫氣壓力為45-60psi，反應時間3-6h，溫度20-4(TC， 催化劑5% Pt/C加入量為70mg/g酮，反應加入二甲硫醚，用量為0.5%mol。甲酰化試劑有甲 酸/醋酸酐體系、甲酸/吡啶體系，優選甲酸/吡啶體系，反應溫度為60-68t:，反應時間12-24h; 第五步(R， R)-l-(4-甲氧基苯基)-N-(l-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制備 以對甲氧基苯基丙酮(6)為原料，(R)-a-甲基苯乙胺(7)為手性助劑，在5% Pt/C催化下常 壓氫化得到手性胺中間體8。其中催化劑用量為18g/mol酮一36g/mo1酮，反應溫度為0-6(TC，反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃；
第六步(R， R， 11)-^(1-苯基乙基)-^[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-
甲酰氨基苯基)乙胺的制備
將第四步和第五步制備的5和8以及碳酸鉀按摩爾比1: 1: 3投料，反應溶劑為甲醇
THF=1: 1，在常溫下反應l 2h，除去溶劑，然后在無溶劑條件下120。C反應24h，得到(R， R, 11)谷(1-苯基乙基)-^[1-(4-甲氧基苯基)異丙基)-2-羥基-2- (4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙 胺粗產物；
第七步(R， R)-3-甲酰胺基-4-羥基-a-(N-(l-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇 (F-l)的制備
將第六步制備的(R， R, R)-N-(l-苯基乙基)-N-[l-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐 氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗產物在Pd/C催化下氫化去除保護基團，得到光學純的福莫特羅 (F-l)。其中催化劑Pd/C用量為10%底物量，反應溶劑為甲醇、乙醇，溫度常溫，反應時間 12-24h，優選24h。
本發明的優點和創新點如下
1本發明以自主設計合成的手性配體PEG-BsDPEN與金屬Rh形成催化劑，催化a-溴代 酮的不對稱氫轉移反應，以高對映選擇性(94。/。ee)、高產率(90%)合成了福莫特羅的關鍵手性 醇中間體。本發明所用催化劑Rh-PEG-BsDPE可在水相體系催化不對稱氫轉移反應，符合綠 色化學的理念。
2本發明選用廉價的(R)-a-甲基苯乙胺為手性助劑，在5。/。Pt/C催化下常壓氫化得到福莫 特羅關鍵手性胺間體，達到很好的產率(95c/。)和非對映選擇性(dr值84: 16)。本發明所用催化 劑5y。Pt/C用量低，大大降低了原料成本。而且避免了用拆分法合成手性胺成本高，產率低 的特點，符合原子經濟性。
具體實施例方式
本發明是通過下面的具體實施例進行描述，通過具體實施例可以更好的理解本發明，但是本
發明的范圍不受這些是實施例的限制 實施例1
第一步4-芐氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制備
250ml圓底燒瓶中加入1 (15.71g，0.09 mol)，碳酸鈉(12.40g，0.12mo1)，丙酮75ml，水75ml，
65'C回流至反應物全部溶解，降至室溫，加入碘化鉀(3.75g, 0.030md)，緩慢滴加芐基氯
(12ml,0.098mo1)。滴加完畢后升溫至65°C，回流反應約72h。
TLC檢測原料1消失后，將反
應液緩慢傾入100ml冰水中，靜置30min，過濾，濾渣用20ml冰水洗滌三次，室溫下真空干
8燥得淡黃色晶體23.17g，產率95%，無需純化，可直接投入下一步反應。第二步l-(4-(節氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制備
將第一步制得的化合物2(5.42g， 0.020 mol)懸浮于200ml冰醋酸中，加熱至4(TC攪拌30min，緩慢滴加液溴1.3ml(0.026mo1)， 40'C反應，待TLC檢測2消失后，將100ml冰水緩慢傾入反應液中，靜置30min后過濾，固體用20ml冰水洗滌三次，室溫下真空干燥得產品淡黃色粉末5.61g，產率80%，無需純化，可直接投入下一步反應。
第三步(R)-l-(4-(節氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制備
氮氣保護下，將第二步制備的化合物3 (1.41g， 0.004mol)， (S，S)-Rh-PEG-BsDPEN(76mg,0.004mo1)，甲酸鈉(1.36g,0.02mo1)， PEG800 (3.05g,0.004mol)溶于10ml水、4ml二氯甲烷，室溫下攪拌反應6h，反應完畢后，用CH2Cl2 20ml提取三次，合并CH2Cl2溶液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，柱層析即得淡黃色固體1.27g， 94%ee，產率90%。
第四步(R)-l-(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制備
將第三步制備的手性醇中間體4 (3.5g,0.01mol)溶于60ml四氫呋喃中，加入5% Pt/C245mg， 二甲基硫醚(3mg，0.00005mo1)，在氫氣壓力為45psi下氫化，25'C反應6h后停止反應，過濾回收催化劑，旋干濾液得白色固體即(R)-l-(4-(芐氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇粗產物。將白色固體溶于50ml吡啶，加入甲酸10ml， 60。C回流反應24小時，加入10%鹽酸溶液80ml，用50ml乙酸乙酯提取3次，合并有機溶劑，真空旋蒸溶劑得白色固體3.05g,產率86%。
第五步(R， R)-l-(4-甲氧基苯基)-N-(l-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制備
將對甲氧基苯基丙酮(1.64g，0.01mo1)， (R)-a-甲基苯乙胺(1.21 ，0.0lmol)溶于30ml甲醇中，加入5y。Pt/C 18mg， 65'C下常壓氫化，反應12h，過濾回收催化劑，真空旋蒸溶劑后得無色油狀物2.56g， dr值84: 16，產率95%。
第六步(R， R， 11)-1^(1-苯基乙基)-^[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-節氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制備
將第四步和第五步制備的化合物5 (3.50g,0.01mo1)、 8 (2.69g,0.01mo1)以及碳酸鉀(4.14g，0.03mol)溶于30ml甲醇，30ml四氫呋喃混合溶劑中，常溫下反應1 2h， TLC檢測5消失，停止反應，除去溶劑，然后用甲苯50ml、水50ml萃取，取有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物，然后在無溶劑條件下120。C反應24h，得(R， R， R)-N-(l-苯基乙基)-N-[l-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗產物5.08g，產率約97%。
第七步(R， R)-3-甲酰胺基-4-羥基-cKN-(l-甲基-2-(p-甲氧基苯萄乙基)氮基甲基)節醇(F-l)的制備
將第六步制備的(R， R， 11)-^(1-苯基乙基)-^[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2- (4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗產物2.62g(0.005mol)溶于30ml乙醇，加入10% Pd/C 260mg ,在氫氣壓力為45psi反應24h,過濾回收催化劑，真空旋蒸溶劑，柱層析所得白色固體經甲醇重結晶得(R， R-福莫特羅)1.41 g，產率81%， 98.0% ee。
權利要求
1. (R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于第一步4-芐氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制備以4-羥基-3-硝基苯乙酮(1)為原料，按1芐基氯碳酸鈉碘化鉀＝33.641的摩爾比投料，反應溫度為60-80℃，優選75℃，反應時間為36-72h，優選72h，制備得到芐基保護產物2；第二步1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制備將第一步制得的化合物2與液溴按11.3的摩爾比投料，反應溫度為0-60℃，優選40℃，反應溶劑為冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF，優選冰醋酸，得到相應的α-溴代酮產物3；第三步(R)-1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制備氮氣保護下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN為催化劑，α-溴代酮為原料，在水-二氯甲烷兩相體系中進行不對稱氫轉移反應，以高對映選擇性得到手性醇中間體4。反應在水、二氯甲烷兩相中進行，并加入表面活性劑PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，優選PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100，反應溫度一般在20-40℃，優選室溫，反應時間6-12h，優選6h；3與催化劑(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸鈉的摩爾比為10.015，反應溶劑水與二氯甲烷比例為2.51；第四步(R)-1-(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制備將第三步制備的手性醇中間體4在Pt/C催化下氫化得(R)-1-(4-(芐氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到5，其中氫化時氫氣壓力為45-60psi，反應時間3-6h，溫度20-40℃，催化劑5％Pt/C加入量為70mg/g酮，反應加入二甲硫醚，用量為0.5％mol；甲酰化試劑有甲酸/醋酸酐體系、甲酸/吡啶體系，優選甲酸/吡啶體系，反應溫度為60-68℃，反應時間12-24h；第五步(R，R)-N-(1-苯基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(8)的制備以對甲氧基苯基丙酮(6)為原料，(R)-α-甲基苯乙胺(7)為手性助劑，在5％Pt/C催化下常壓氫化得到手性胺中間體8，其中催化劑用量為18g/mol酮—36g/mol酮，反應溫度為0-60℃，反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃；第六步(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制備將第四步和第五步制備的5和8以及碳酸鉀按摩爾比113投料，反應溶劑為甲醇THF＝11，在常溫下反應1～2h，除去溶劑，然后在無溶劑條件下120℃反應24h，得到(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗產物；第七步(R，R)-3-甲酰胺基-4-羥基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇(F-1)的制備將第六步制備的(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)N-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗產物在Pd/C催化下氫化去除保護基團，得到光學純的福莫特羅(F-1)，其中催化劑Pd/C用量為底物的10mol％，反應溶劑為甲醇、乙醇，溫度常溫，反應時間12-24h，優選24h。
2. 根據權利要求1所述的(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述 的第一步的4-芐氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制備按照1:芐基氯=3: 3.6摩爾比投料，反應溫 度75"C,反應72h制備得到的，產率95%。
3. 根據權利要求1所述的(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述 的第二步的的l-(4-(節氧基)-3-硝基苯萄-2-溴乙酮(3)制備是將第一步制得的化合物2與液溴 按l: 1.3摩爾比投料，以冰醋酸為反應溶劑，在4(TC反應制備。
4. 根據權利要求1所述(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述 第三步(R)-l-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)制備所用手性催化劑為(S， S)-PEG-BsDPEN與金屬Rh配合形成，其(S， S)-PEG-BsDPEN的結構式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
5. 根據權利要求1所述(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述的 第三步的(R)-l-(4-(芐氧基)-3-硝基苯萄-2-溴乙醇(4)的制備，不對稱氫轉移反應是在水-二 氯甲烷兩相體系中進行，反應溶劑水與二氯甲垸比例為2.5: 1。
6. 根據權利要求1所述(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述第 三步(R)-l-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制備，反應體系中加入的表面活性劑為 PEG200、 PEG400、 PEG800、 PEGIOOO、 PEG2000、 CTAB、 SDS、 Triton X-100等，優選PEG800、 PEGIOOO、 PEG2000、 Triton X-IOO。
7. 根據權利要求1所述(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述的 第三步的的吸-1-(4-(節氧基)-3-硝基苯萄-2-溴乙醇(4)的制備，反應在室溫進行。
8. 根據權利要求1所述(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述的 第三步的的(R)-l-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制備，1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮與催化劑(S， S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸鈉的摩爾比為l: 0.01: 5。
9.根據權利要求1所述(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述的 第五步的(R， R)-l-(4-甲氧基苯基)-N-(l-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制備以(R)-a-甲基苯乙胺為 手性助劑。
10.根據權利要求1所述的(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所 述的第五步的(R， R)-l-(4-甲氧基苯基)-N-(l-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制備催化劑為5%Pt/C, 用量為18g/mol酮一36g/mol酮，反應用氫氣作為還原劑，常壓下進行。
11.根據權利要求1所述(R， R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，其特征在于所述 的第五步的(R， R)-l-(4-甲氧基苯萄-N-(l-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制備，所用反應溶劑為甲 醇、乙醇、四氫呋喃等，反應溫度為0-65'C。
全文摘要
(R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉移合成方法，涉及合成光學純β2-腎上腺受體激動劑福莫特羅的新方法。本發明以4-羥基-3硝基苯乙酮為原料，用芐基保護酚羥基后溴化得到α-溴代酮。接著，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN為催化劑，甲酸及衍生物為氫源，通過不對稱氫轉移的方法合成手性醇中間體。(R)-α-甲基苯乙胺與對甲氧基苯基丙酮生成亞胺化合物，在Pt/C催化下氫化還原得到手性胺中間體。手性醇中間體和手性胺中間體反應偶聯后，去除保護基得到(R，R)-福莫特羅。本發明用不對稱氫轉移和手性助劑的方法合成(R，R)-福莫特羅，取得了較高的產率和很好的ee值，與化學拆分方法合成手性福莫特羅相比，有總產率較高，反應條件溫和，成本低廉等優點，有利于工業生產。
文檔編號C07C233/00GK101468954SQ20071003279
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月26日 優先權日2007年12月26日
發明者寶 劉, 玲 黃, 黎星術 申請人:中山大學