專利名稱：一種s-四氫糠酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及手性藥物制備。尤其涉及手性藥物中間體光學純s-四氫糠酸的
制備方法。
背景技術：
s-四氫糠酸是很多手性藥物的關鍵中間體，如抗高血壓藥物特拉唑嗪就是以 s-四氫糠酸作為重要的中間體。通常混旋的四氫糠酸可以由糠酸方便地合成，但
由于四氫糠酸的拆分比較困難，另外由于四氫糠酸水溶性大，分離較為困難，所 以收率比較低。
Can. J. Chem. 61， 13836, 1983首先報道了一種拆分方法，使用的是毒性很大， 并且比較昂貴的馬錢子堿作為拆分劑，拆分收率和拆分劑回收率也不高。中國專 利CN1176963, 1998報道了使用D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-l-(4-硝基苯基)-l,3-丙 二醇作為拆分劑能一次拆分得到e.e.值合格的產品，必須經過多次重結晶才能得 到合格產品。并且這種拆分劑需要使用者制備，原料又是合成氯霉素的副產物， 商業化采購比較困難。Chem.Eur. J.4, 1621， 1998報道了使用二苯甲酰酒石酸作 為拆分劑拆分的方法，雖然收率較好，但要使用很多的氧化鈣，三廢問題嚴重。 另夕卜，JP01216983， 1989， EP382506， 19卯，US4985575， 1991，報道了使用a -甲基芐胺型的光學活性胺為拆分劑，該拆分劑毒性低，價格較為低廉，但由于 拆分所需溶劑和條件較高，并要經過多次重結晶才能達到較高的e.e.值，同時在 游離和提取過程中的損失較大，溶劑使用量大，還因拆分時丟棄大部分的混旋四氫糠酸原料，所以成本較高。因而，尋求一種降低成本，操作簡便，適宜工業化 生產的的S-四氫糠酸制備方法受到關注。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，設計一種成本低，工藝
簡便的制備s-四氫糠酸的方法。
本發明提供了一種s-四氫糠酸的制備方法。
本發明的制備方法包括下列步驟
(1) 用R-苯乙胺和混旋四氫糠酸在溶劑中制成四氫糠酸苯乙胺鹽；
(2) 精制四氫糠酸苯乙胺鹽，得到純的R-苯乙胺'S-四氫糠酸鹽。
(3) 將四氫糠酸苯乙胺鹽加入溶劑中并通氨氣，得到四氫糠酸氨鹽，同時回 收苯乙胺；
(4) 四氫糠酸氨鹽調pH值為酸性，使用連續萃取法拆分提取游離的四氫糠 酸，經減壓蒸餾得到S-四氫糠酸成品。
另外，上述步驟拆分后的母液用氨氣游離后得到R-四氫糠酸居多的副產物, 再用堿消旋，得到混旋的四氫糠酸，可以作為原料重新利用。
為進一步理解本發明的內容，各步驟具體描述如下
本發明反應步驟(l)中R-苯乙胺與四氫糠酸在溶劑中回流，然后靜止降溫結
晶，過濾，得到四氫糠酸苯乙胺粗鹽。
本發明反應步驟(l)中四氫糠酸和R-苯乙胺的摩爾配比為1: 0.5~1，以1: 0.6-0.7為佳。
本發明反應步驟(l)中所用的溶劑可以使用氯苯、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯等，但是經過實驗發現，不同溶劑存在拆分收率不一樣， 或者結晶晶型有差別，與溶劑形成固結現象，難以過濾等問題，在上述溶劑中 以乙酸乙酯為最好，價格便宜，無毒，易回收，并且可以形成針狀結晶，收率較高。
本發明反應步驟(l)中乙酸乙酯要嚴格控制水分，水分不得高于1%，以水 分低于0.2為好，水分過高，四氫糠酸苯乙胺鹽無法析出，或者收率很低。
本發明反應步驟(l)中回流時間為1~5小時，優選為2~3小時。
本發明反應步驟(l)中反應完成后，停止攪拌，并以2-5'C/小時的速度降溫， 在65 7(TC左右加入晶種，待罈度降到25。C后離心過濾。
本發明反應步驟(2)中精制所用的溶劑是氯苯、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、 異丙醇、甲苯等，以甲苯為優選，其毒性較小，重結晶收率高。
本發明反應步驟(2)中回流時間為2 5小時，以3 4小時為優。
本發明反應步驟(2)中以靜止結晶為好，降溫到25。C后過濾，如果e.e.值 沒有達到，可以再重復結晶。
本發明反應步驟(3)中將精制過的四氫糠酸苯乙胺鹽投入溶劑中，攪拌均勻 后通入氨氣，氨氣飽和后過濾，得到四氫糠酸銨鹽。
本發明反應步驟(3)中所用溶劑為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲 苯等，所用溶劑以二氯甲烷為優選。
本發明反應步驟(4)中將四氫糠酸銨鹽溶解在重量比1: 1~2的水中，以鹽 酸調pH值=1~1.5，然后用溶劑連續萃取得到S-四氫糠酸溶液，減壓蒸餾得到 合格產品S-四氫糠酸。
本發明反應步驟(4)中使用轉盤式連續萃取塔萃取四氫糠酸，在萃取塔內有機相和水相逆流接觸，相當于多級萃取，可以通過一次萃取將四氫糠酸萃取完 全，使用的溶劑量遠少于一般的間歇式萃取。
本發明反應步驟(4)中所用溶劑可以是二氯甲垸、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、 甲苯等，以二氯甲垸為優選。
本發明反應步驟(4)中拆分和精制母液，通過濃縮后，加入與濃縮液重量比 為1: 1-1: 2的水中，用NaOH調pH值為11-13，母液濃縮物和消旋所用NaOH
重量比為1: 1~5，以1: 2為優選；再用少量乙酸乙酯提取苯乙胺后，在水層
中加入固體NaOH，加熱至120 180。C消旋，以140 160。C為優，消旋時間為 1~5小時，以2~3小時為優，冷卻后用溶劑提取，得到混旋的四氫糠酸，可以 再作原料使用。
本發明制得的S-四氫糠酸，經結構確證，與對照品一致。
本發明的方法有以下優點
1、 選用單一溶劑拆分，溶劑回收方便。
2、 結 晶晶
型好，收率高。
3、 使用通氨的方法回收拆分劑苯乙胺，減少了水量，有利于S-四氫糠酸的 提取，減少損失。
4、 連續萃取S-四氫糠酸，大大提高了萃取效率，減少溶劑用量。
5、 四氫糠酸可以回收利用，提高了收率，減少原料損失，降低三廢排放。 本發明方法安全可靠，收率高，能適用于工業化生產。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步說明，但并非限制本發明的應用范圍。 實施例1.在配有溫度計、攪拌和分水器的三口瓶中依次加入90g四氫糠酸，65.5gR-苯乙胺和630ml乙酸乙酯，加熱回流3小時后停止攪拌，靜止降溫，當溫度降低 到7(TC時加入晶種，8 10小時將溫度降低到25。C后過濾，得到四氫糠酸苯乙胺 鹽粗品44g (折干)。 實施例2.
在配有溫度計、攪拌和分水器的三口瓶中依次加入90g四氫糠酸，65.5gR-苯乙胺和800ml甲苯，加熱回流3小時后停止攪拌，靜止降溫，當溫度降低到 7(TC時加入晶種，8 10小時將溫度降低到25。C后過濾，得到四氫糠酸苯乙胺鹽 粗品42g (折干)。 實施例3.
在配有溫度計、攪拌和分水器的三口瓶中依次加入90g四氫糠酸，65.5gR-苯乙胺和630ml四氫呋喃，加熱回流3小時后停止攪拌，靜止降溫，當溫度降低 到7(TC時加入晶種，8~10小時將溫度降低到25r后過濾，得到四氫糠酸苯乙胺 鹽粗品41g (折干)。 實施例4.
在配有溫度計、攪拌和分水器的三口瓶中加入44g四氫糠酸苯乙胺鹽粗品和 500ml甲苯，加熱溶解后回流三個小時，停止攪拌，靜置降溫，8 10小時后降溫 到25。C，過濾得S-四氫糠酸苯乙胺鹽，如果e.e.值不合格，再重復以上過程。 最終得38g S-四氫糠酸苯乙胺鹽，游離后S-四氫糠酸的e. e.值98%，收率44%。 實施例5.
在配有溫度計、通氨管、攪拌和分水器的三口瓶中依次加入38gS-四氫糠 酸苯乙胺鹽，250ml二氯甲垸，充分攪拌后通入氨氣，氨氣飽和后過濾得S-四氫糠酸銨鹽20g (折干)。母液蒸餾回收溶劑和苯乙胺。 實施例6.
在配有溫度計、通氨管、攪拌和分水器的三口瓶中依次加入38gS-四氫糠 酸苯乙胺鹽，250ml甲基叔丁基醚，充分攪拌后通入氨氣，氨氣飽和后過濾得 S-四氫糠酸銨鹽19.5g (折干)。母液蒸餾回收溶劑和苯乙胺。 實施例7.
在配有溫度計、攪拌和分水器的三口瓶中依次加入20g S-四氫糠酸銨鹽，15g 水，用濃鹽酸調pH-l，水層用用50ml 二氯甲烷連續萃取后得到S-四氫糠酸溶 液，常壓回收二氯甲烷后再在10mmHg， 108'C下減壓蒸餾，得純品S-四氫糠酸 17. 5g， e. e.值980/0，收率38%。 實施例8.
在配有溫度計、攪拌的三口瓶中加入120g拆分、精制母液濃縮物，用 20%NaOH溶液調pH=ll，用30mlX3 二氯甲烷萃取回收苯乙胺。水層加入 200gNaOH，并加熱到140°C，保溫3小時，降溫，用濃鹽酸調pH=l，用80ml 二氯甲烷連續萃取，蒸干溶劑后得混旋四氫糠酸57g， e.e.值5y。，收率80%。 實施例9.
在配有溫度計、攪拌的三口瓶中加入120g拆分、精制母液濃縮物，用 20%NaOH溶液調pH=ll，用30mlX3 二氯甲烷萃取回收苯乙胺。水層加入 200gNaOH,并加熱到160°C，保溫3小時，降溫，用濃鹽酸調pH=l，用80ml 二氯甲垸連續萃取，蒸干溶劑后得混旋四氫糠酸57g， e.e.值0。/。，收率80%。
權利要求
1. 一種S-四氫糠酸的制備方法，其特下在于該方法包括下列步驟(1)R-苯乙胺和混旋四氫糠酸在溶劑中制成四氫糠酸苯乙胺鹽；(2)精制四氫糠酸苯乙胺鹽，得到純的R-苯乙胺·S-四氫糠酸鹽；(3)將四氫糠酸苯乙胺鹽加入溶劑中并通氨氣，得到四氫糠酸氨鹽，同時回收苯乙胺；(4)四氫糠酸氨鹽調pH值為酸性，使用連續萃取法拆分提取游離的四氫糠酸，經減壓蒸餾得到S-四氫糠酸成品。
2. 根據權利要求l所述的一種S-四氫糠酸的制備方法，其特征在于所述步驟(l) 為R-苯乙胺與四氫糠酸在溶劑中回流，然后靜止降溫結晶，過濾，得到四氫糠酸苯乙胺粗鹽；混旋四氫糠酸和R-苯乙胺的摩爾配比為1: 0.5~1，優 選l: 0.6-0.7;回流時間為1 5小時，優選2 3小時；所用溶劑為氯苯、四氫呋喃、二氯甲垸、丙酮、異丙醇或乙酸乙酯。
3. 根據權利要求l所述的一種S-四氫糠酸的制備方法，其特征在于所述步驟(2) R-苯乙胺'S-四氫糠酸鹽精制時，采用靜止結晶，降溫到25。C后過濾，并能 重復精制；精制后的四氫糠酸苯乙胺鹽ee值為98%~99%;所用的溶劑為氯 苯、四氫呋喃、二氯甲垸、丙酮、異丙醇或甲苯。
4. 根據權利要求1所述的一種S-四氫糠酸的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 為精制過的四氫糠酸苯乙胺鹽投入溶劑中，攪拌均勻后通入氨氣，氨氣飽和 后過濾，得到四氫糠酸銨鹽；通氨所用溶劑為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙 酸乙酯或甲苯，優選二氯甲垸。
5. 根據權利要求1所述的一種S-四氫糠酸的制備方法，其特征在于步驟(4)將四氫糠酸銨鹽溶解在重量比l: 2的水中，以鹽酸調pH值4 1.5,然后用溶劑連續萃取得到S-四氫糠酸溶液，減壓蒸餾得到S-四氫糠酸；所述 連續萃取使用轉盤式連續萃取塔，所用萃取溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲 基叔丁基醚或甲苯，優選二氯甲垸。
6.根據權利要求1所述的一種S-四氫糠酸的制備方法，其特征在于步驟(4)拆 分和精制的母液濃縮后，加入重量比l: 1~1: 2的7K中，用NaOH調pH值 為11~13，再用乙酸乙酯提取卻除苯乙胺，在水層中加入固體NaOH,加熱 消旋，冷卻后用溶劑提取，得到混旋的四氫糠酸；所述母液濃縮物和消旋所 用NaOH重量比為1: 1~5，優選1: 2;消旋溫度為120~18(TC，優選140~160 'C，消旋時間為1 5小時，優選2 3小時。
全文摘要
本發明公開了S-四氫糠酸的制備方法。用R-苯乙胺和混旋四氫糠酸制得四氫糠酸苯乙胺鹽，精制后得到純的非對映異構體鹽；通入氨氣后，得到四氫糠酸氨鹽，并回收苯乙胺；將四氫糠酸氨鹽調pH值為酸性，使用連續萃取法提取游離的四氫糠酸，經減壓蒸餾得到光學純的S-四氫糠酸成品。此外，拆分后的母液用氨氣游離后產生的含R-四氫糠酸副產物，使用堿消旋后，得到混旋的四氫糠酸，可作原料重新套用。本發明方法成本低，產品純度高，適宜工業化生產。
文檔編號C07D307/24GK101429180SQ200710048009
公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月9日 優先權日2007年11月9日
發明者靖 林, 彤 蔡, 闕利民 申請人:雅本化學(蘇州)有限公司