專利名稱：α-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物中間體的制備方法，具體地說是一種"-溴-4-氟苯基節基酮的合成方法。
背景技術：
阿伐他汀(atorvastatin)是一種具有肝臟組織選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床用 于治療高膽固醇和高血脂。(土)4-氟-。-(2-甲基-1-氧丙基)-r-氧代-JV,"-二苯基苯丁酰胺(5) 是合成阿伐他汀的關鍵中間體，據文獻報道該化合物(5)的合成有兩類不同的路線 一類 是線形合成路線，另一類是會聚合成路線。
US 5155251美國專利采用線性合成路線，化合物(5)的合成是以異丁酰乙酰苯胺為起 始原料，在e-丙氨酸的催化下與苯甲醛進行《woevewga/e縮合，縮合產物與對氟苯甲醛進行 ^欲w加成反應得到化合物(5)的立體異構體的混合物。該方法中使用的原料4-氟苯甲醛 價格較貴，不適合大規模的生產。另外，&￡"^加成反應所用的催化劑噻唑鹽也需要專門合 成。線形合成路線如下
W0 2003004457、 CN 1299811、 CN 1325844等文獻采用會聚合成路線，以苯乙酸為原料， 酰氯化后在三氯化鋁催化下與氟苯進行Friedd-Crafts (即傅瑞爾一克拉夫茨，簡稱傅一克) 酰化反應得到4-位酰化產物4-氟苯基芐基酮，在催化劑的存在下與溴反應進行a-溴代得到 "-溴-4-氟苯基芐基酮。再在醇鈉或其它堿作用下與異丁酰乙酰苯胺反應得到化合物(5)。 該方法和線性合成路線相比，具有成本低，工藝穩定等優點。但在溴代過程中(即在合成" _溴—4-氟苯基節基酮過程中)，因溴具有強的毒性、揮發性而難以操作，給工業化的安全和環 保帶來一定的困難；同時，溴代反應過程中有不可避免的二溴代物生成。會聚合成路線如下:
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種新的a-溴-4-氟 苯基芐基酮的合成方法，以有效避開使用液溴，使合成操作更安全、方便；同時，合成過程 可避免二溴代物的生成。
為此，本發明采用如下的技術方案a-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，其包括以下 步驟1)扁桃酸(2)與含溴化氫的溶液反應，得到a-溴苯乙酸(3); 2)所得的a-溴苯乙 酸(3)用氯化亞砜酰化，得到"-溴苯乙酰氯(4); 3)在三氯化鋁催化下，所得的o-溴苯 乙酰氯(4)與氟苯在溶劑中進行傅一克酰化反應，得到目標產物(1)，合成路線如下
(4)
所述的"-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，含溴化氫的溶液為溴化鹽和酸的混合液或 溴化氫和乙酸的混合液，乙酸也可用其它烷基酸替代。
所述的"-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，所述的溴化鹽為溴化鈉、溴化鉀或溴化轉， 酸為鹽酸、硫酸或其它強酸。
所述的a-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，所述的溶劑為鹵代垸、硝基苯或反應物氟
苯本發明所述的方法與上述文獻中的方法相比，具有以下優點1)總收率為85.6%; 2) 起始原料價廉且易得，所用試劑均為常用試劑，生產成本低；3)含溴化氫的溶液相比液溴， 更便于在工業生產中推廣使用；4)反應過程中只生成一溴代物，避免了二溴代物的生成， 減少雜質的形成，有利于目標產物的分離純化。
因此，本發明的方法更適合大量合成，為合成阿伐他定的關鍵中間體(土)4-氟-"-(2-甲基 -l-氧丙基)-r-氧代-7V, "-二苯基苯丁酰胺提供了一個具有實用價值的合成方法。
下面結合實施例對本發明作進一步的說明。
具體實施例方式
實施例l: a-溴-苯乙酸(3)的制備
化合物(2) 30.5g (0.2mol)溶于150ml 50%的硫酸溶液中，攪拌下加入溴化鈉24.7g (0.24mol)，升溫到75 80'C，保溫5h。將反應液在攪拌下傾入500ml水中，過濾，干燥， 得化合物(3) 40g，收率93%,熔點76 78°C。 實施例2: c-溴苯乙酰氯(4)的制備
化合物(3) 21.5 g(O.l mol)溶于50mLSOCl2中，加熱回流2h，回收未反應的S0C12， 得化合物(4)，再加30ml氟苯溶解，備用。
實施例3:"-溴-4氟苯基芐基酮(1)的制備
50ml的氟苯中加入三氯化鋁16g ((U2mo1)，降溫到0 5°C，緩慢滴加實施例2制備的 備用液，加完，保溫3h。將反應液傾入150mllNHCl溶液中，控制溫度不超過20'C。分層， 用50ml氟苯萃取水層，合并氟苯層，用2X80ml飽和鹽水洗，80ml水洗，回收氟苯，得化 合物(1) 27g，收率92%。
上述實施例1中的溴化鈉可用溴化鉀(或溴化氫)替換，硫酸可用鹽酸(或乙酸)替換， 實施例2中所述的氟苯作為溶劑使用，其可用鹵代垸或硝基苯替換。
本發明的保護范圍并不限于上述實施例，凡與本發明的技術方案相同或等同的技術內 容均落入其保護范圍內。
權利要求
1、α-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，其包括以下步驟1)扁桃酸與含溴化氫的溶液反應，得到α-溴苯乙酸；2)所得的α-溴苯乙酸用氯化亞砜酰化，得到α-溴苯乙酰氯；3)在三氯化鋁催化下，所得的α-溴苯乙酰氯與氟苯在溶劑中進行傅-克酰化反應，得到目標產物。
2、 根據權利要求l所述的a-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，含溴化氫的溶液為溴化 鹽和酸的混合液或溴化氫和乙酸的混合液。
3、 根據權利要求2所述的"-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，所述的溴化鹽為溴化鈉、 溴化鉀或溴化鈣，酸為鹽酸或硫酸。
4、 根據權利要求l或2所述的"-溴-4-氟苯基芐基酮的新合成方法，所述的溶劑為鹵代 烷、硝基苯或反應物氟苯。
全文摘要
本發明公開了一種藥物中間體α-溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法。現有方法在溴代過程中，給工業化的安全和環保帶來一定的困難；同時，溴代反應過程中有不可避免的二溴代物生成。本發明包括以下步驟扁桃酸與含溴化氫的溶液反應，得到α-溴苯乙酸；所得的α-溴苯乙酸用氯化亞砜酰化，得到α-溴苯乙酰氯；在三氯化鋁催化下，所得的α-溴苯乙酰氯與氟苯在溶劑中進行傅—克酰化反應，得到目標產物。本發明的方法更便于在工業生產中推廣使用；反應過程中只生成一溴代物，避免了二溴代物的生成，減少雜質的形成，有利于目標產物的分離純化。
文檔編號C07C45/46GK101306988SQ200710068638
公開日2008年11月19日 申請日期2007年5月15日 優先權日2007年5月15日
發明者李瑞軍, 欒國金, 謝作念 申請人:浙江京新藥業股份有限公司