專利名稱：一種1,4－二氯異喹啉類衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種1，4-二氯異喹啉類衍生物的合成方法。
背景技術：
異喹啉類衍生物是一類具有重要生理活性的生物堿，廣泛應用于醫藥、農藥等領域。在本發明作出之前，合成異喹啉的一般方法是β-芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1，2，3，4-四氫異喹啉后，再氧化脫氫構建異喹啉骨架，根據合成反應類型可分為Bischler-Napieralskig反應，Pictet-Grams反應，Pictet-Spengler反應，Pomeranz-Fritish反應(Rozwadowska，M.D.，Chem.Rev.，2004，104，3341-3370)。而現有技術中合成1，4-二氯異喹啉類衍生物主要是以肉桂酰疊氮為起始原料經兩步高溫環合而成(Barber，C.G.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，3227-3230)。
該路線的主要缺點是合成步驟較多，反應條件苛刻，反應總收率偏低，而且需要用有毒有害試劑五氯化磷，三廢產生量較多，不具有原子經濟性。
發明內容本發明的目的是提供一種“一鍋法”制備1，4-二氯異喹啉類衍生物的簡便方法，即以α-疊氮甲基芳基酮為原料，與由雙(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺現場制備的Vilsmeier試劑反應制得異喹啉類衍生物，以解決現有技術中合成步驟較多、反應條件苛刻、反應總收率偏低、三廢產生量較多、不具有原子經濟性等問題。
本發明所采用的技術方案為一種式(I)所示的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，是以式(II)所示的α-疊氮甲基芳基酮為原料，在有機溶劑中與如式(III)所示的由雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)現場制備的Vilsmeier試劑反應，得反應產物經后處理即得所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物； 式(I)或式(II)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4為相同或不同，R1、R2、R3、R4各自為氫、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6的環烷基、C1～C6的仲胺基、芐基、C6～C8的芳基、C6～C8芳氧基或C6～C8芳巰基；或者式(I)或式(II)所示的化合物上的R1、R2與苯環形成稠環或R2、R3與苯環形成稠環，所述的稠環為萘環、取代的萘環、四氫萘環或胡椒環。
所述的反應方程式如下
進一步，所述的R1、R2、R3、R4中至少有一個為強供電子效應的取代基。
更進一步，所述的R1、R2、R3、R4中至少有一個為甲基、甲氧基、乙氧基或芐氧基。
具體而言，所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物為下列之一a)1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉；b)1，4-二氯-6，7-二甲氧基異喹啉；c)1，4-二氯-5，8-二甲氧基異喹啉；d)1，4-二氯-苯并[h]異喹啉；e)1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]異喹啉；f)1，4-二氯-6，7-二甲基異喹啉；g)1，4-二氯-5，8-二甲基異喹啉。
本發明中，所述的反應物α-疊氮甲基芳基酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物質的量比為1∶0.67～3.0∶2.0～9.0，所述的有機溶劑的用量為α-疊氮甲基芳基酮質量的2～20倍；所述的反應在0℃～100℃溫度條件下反應1～12小時。
所述的有機溶劑為下述一種或兩種或兩種以上任意比例的組合二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、吡啶、DMF。優選1，2-二氯乙烷、乙腈。
進一步，所述的反應物α-疊氮甲基芳基酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物質的量比優選為1∶1.0～2.0∶3.0～6.0，所述的有機溶劑的用量優選為α-疊氮甲基芳基酮質量的3～8倍。
所述的反應溫度優選為40℃～80℃，所述的反應時間優選為4～8小時。
本發明所述的制備步驟如下將雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶于有機溶劑中，室溫下攪拌0～2小時，現場制得Vilsmeier試劑，然后加入α-疊氮甲基芳基酮于0℃～100℃溫度條件下反應1～12小時，得反應產物經后處理即得所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物。
所述的后處理為反應產物加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，有機層用無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，粗產物經柱色譜或重結晶純化即得所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物。
具體推薦所述的制備反應按照如下步驟進行將雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶于1，2-二氯乙烷中，室溫下攪拌0.5～2小時，現場制得Vilsmeier試劑，然后加入α-疊氮甲基芳基酮，在40～80℃下反應4～8小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液中止反應，分出的有機層濃縮后，經柱色譜或重結晶純化即得所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物；反應物投料物質的量比α-疊氮甲基芳基酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺為1∶1.0～2.0∶3.0～6.0；1，2-二氯乙烷的用量為α-疊氮甲基芳基酮質量的3～8倍。
本發明與現有技術相比，原料廉價易得、反應步驟短、操作簡單安全、反應條件溫和、收率高、后處理簡單，具有較大的實施價值和潛在社會經濟效益。
具體實施例方式以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍不限于此實施例1 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉的制備(化合物a)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，1，2-二氯乙烷76.4g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在60℃下反應4小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，得6.13g 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉，類白色晶體，收率為54％，產品熔點為113.2-113.7℃，HPLC純度99.0％。
化合物a表征1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.01(s，3H，OCH3)，7.28(d，2H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，8.82(s，1H，Ar-H).
實施例2 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉的制備(化合物a)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入α-疊氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)、BTC(22.28g，75mmol)、DMF(16.43g，225mmol)，1，2-二氯乙烷95.5g。開啟攪拌，在60℃下反應8小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用1，2-二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，得6.24g 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉，類白色晶體，收率為55％，產品熔點為113.0-113.5℃，HPLC純度99.1％。
實施例3 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉的制備(化合物a)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(9.95g，33.5mmol)和DMF(7.30g，100mmol)，1，2-二氯乙烷47.8g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在40℃下反應8小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，得4.54 g 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉，收率為40％，產品熔點為113.4-113.9℃，HPLC純度99.2％。
實施例41，4-二氯-6-甲氧基異喹啉的制備(化合物a)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(44.55g，150mmol)和DMF(32.85g，450mmol)，1，2-二氯乙烷19.10g。室溫攪拌2小時后，加入α-疊氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在0℃下反應12小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，制得的1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉為類白色晶體，產品重6.81g，收率為60％，產品熔點為113.2-113.5℃，HPLC純度99.2％。
實施例5 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉的制備(化合物a)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，甲苯191.0g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在100℃下反應1小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用甲苯萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，得5.11g 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉，類白色晶體，收率為45％，HPLC純度99.0％。
實施例6 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉的制備(化合物a)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，乙腈28.65g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在80℃下反應3小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，得6.36g 1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉，類白色晶體，收率為56％，HPLC純度99.0％。
實施例7 1，4-二氯-6，7-二甲氧基異喹啉的制備(化合物b)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，三氯甲烷55.25g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基-(3，4-二甲氧基苯基)酮(11.05g，50mmol)，在60℃下反應3小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用三氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，制得的1，4-二氯-6，7-二甲氧基異喹啉為類白色晶體，產品重9.25g，收率為72％，產品熔點為186.4-187.0℃，HPLC純度99.2％。
化合物b表征1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.04(s，3H，OCH3)，4.09(s，3H，OCH3)，7.17(s，1H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，8.72(s，1H，ArH).
實施例8 1，4-二氯-5，8-二甲氧基異喹啉的制備(化合物c)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(24.78g，83.3mmol)和DMF(18.25g，250mmol)，二氯甲烷88.40g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基-(2，5-二甲氧基苯基)酮(11.05g，50mmol)，在40℃下反應12小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，制得的1，4-二氯-5，8-二甲氧基異喹啉為類白色晶體，產品重6.81g，收率為53％，產品熔點為137.8-138.3℃，HPLC純度99.3％。
化合物c表征1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.91(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，6.82(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，9.26(s，1H，Ar-H).
實施例9 1，4-二氯-苯并[h]異喹啉的制備(化合物d)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(24.78g，83.3mmol)和DMF(18.25g，250mmol)，乙腈33.15g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基(β-萘基)酮(10.55g，50mmol)，在80℃下反應6小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，制得的1，4-二氯-苯并[h]異喹啉為類白色晶體，收率為75％，產品熔點為171.8-172.3℃，HPLC純度99.3％。
化合物d表征1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.72(dd，1H，J1，2＝7.2，7.2Hz，Ar-H)，7.78(dd，1H，J1，2＝7.2，7.2Hz，Ar-H)，7.95(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，8.07(dd，2H，J1＝9.2Hz，J2＝8.4Hz，Ar-H)，8.70(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，9.68(s，1H，Ar-H).
實施例10 1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]異喹啉的制備(化合物e)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(29.7g，100mmol)和DMF(21.9g，300mmol)，1，2-二氯乙烷60.25g。室溫攪拌1小時后，加入α-疊氮甲基(6-甲氧基萘-2-基)酮(12.05g，50mmol)，在80℃下反應4小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，制得的1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]異喹啉為類白色晶體，收率為83％，產品熔點為173.4-174.0℃，HPLC純度99.5％。
化合物e表征1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.99(s，3H，OCH3)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.40(dd，1H，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.98(d，1H，J＝9.2Hz，Ar-H)，8.10(d，1H，J＝9.2Hz，Ar-H)，8.61(d，1H，J＝9.2Hz，Ar-H)，9.60(s，1H，Ar-H).
實施例11 1，4-二氯-6，7-二甲基異喹啉的制備(化合物f)在裝有溫度計、回流冷凝管、機械攪拌的500mL四口燒瓶內，加入BTC(24.78g，83.3mmol)和DMF(18.25g，250mmol)，乙腈47.25g。室溫攪拌2小時后，加入α-疊氮甲基(3，4-二甲基苯基)酮(9.45g，50mmol)，在80℃下反應4小時，TLC跟蹤至原料反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑，殘余物用丙酮重結晶，制得的1，4-二氯-6，7-二甲基異喹啉為類白色晶體，收率為30％，產品熔點為102.4-103.0℃，HPLC純度99.5％。
化合物f表征1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.48(s，3 H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，7.72(s，1H，Ar-H)，7.95(s，1H，Ar-H)，8.84(s，1H，Ar-H).
權利要求
1.一種式(I)所示的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于以式(II)所示的α-疊氮甲基芳基酮為原料，在有機溶劑中與如式(III)所示的由雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)現場制備的Vilsmeier試劑反應，得反應產物經后處理即得所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物；所述的α-疊氮甲基芳基酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物質的量比為1∶0.67～3.0∶2.0～9.0，所述的有機溶劑的用量為α-疊氮甲基芳基酮質量的2～20倍；式(I)或式(II)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4為相同或不同，R1、R2、R3、R4各自為氫、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6的環烷基、C1～C6的仲胺基、芐基、C6～C8的芳基、C6～C8芳氧基或C6～C8芳巰基；或者式(I)或式(II)所示的化合物上的R1、R2與苯環形成稠環或R2、R3與苯環形成稠環，所述的稠環為萘環、取代的萘環、四氫萘環或胡椒環；
2.如權利要求1所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的反應在0℃～100℃溫度條件下反應1～12小時。
3.如權利要求1所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的R1、R2、R3、R4中至少有一個為強供電子效應的取代基。
4.如權利要求3所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的R1、R2、R3、R4中至少有一個為甲基、甲氧基、乙氧基或芐氧基。
5.如權利要求1所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物為下列之一a)1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉；b)1，4-二氯-6，7-二甲氧基異喹啉；c)1，4-二氯-5，8-二甲氧基異喹啉；d)1，4-二氯-苯并[h]異喹啉；e)1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]異喹啉；f)1，4-二氯-6，7-二甲基異喹啉；g)1，4-二氯-5，8-二甲基異喹啉。
6.如權利要求1～5之一所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為下述一種或兩種或兩種以上任意比例的組合二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、吡啶、DMF。
7.如權利要求1所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的α-疊氮甲基芳基酮∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物質的量比為1∶1.0～2.0∶3.0～6.0，所述的有機溶劑的用量為α-疊氮甲基芳基酮質量的3～8倍。
8.如權利要求2所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的反應溫度為40℃～80℃，所述的反應時間為4～8小時。
9.如權利要求1所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述制備步驟為將雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶于有機溶劑中，室溫下攪拌0～2小時，現場制得Vilsmeier試劑，然后加入α-疊氮甲基芳基酮于0℃～100℃溫度條件下反應1～12小時，得反應產物經后處理即得所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物。
10.如權利要求1～5之一所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于所述的后處理為反應產物加入飽和碳酸氫鈉溶液，分出有機層，有機層用無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，粗產物經柱色譜或重結晶純化即得所述的1，4-二氯異喹啉類衍生物。
全文摘要
異喹啉類衍生物是一類具有重要生理活性的生物堿，廣泛應用于醫藥、農藥等領域。本發明公開了一種“一鍋法”合成1，4－二氯異喹啉類衍生物的方法，即以α－疊氮基甲基芳基酮為原料，與由雙(三氯甲基)碳酸酯和N，N－二甲基甲酰胺現場制備的Vilsmeier試劑在有機溶劑中反應即得目標化合物，反應收率為30－80％。本發明方法具有原料廉價易得、反應條件溫和、操作簡單安全等優點，具有較大的實施價值和潛在社會經濟效益。
文檔編號C07D221/00GK101092395SQ200710070089
公開日2007年12月26日 申請日期2007年7月19日 優先權日2007年7月19日
發明者鐘為慧, 蘇為科, 周曉華, 石飛 申請人:浙江工業大學