專利名稱：一種青藤堿結構改造化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物及其制備方法，特別涉及一種青藤堿結構改造化合物及其制備方法。
背景技術：
青藤堿是從青風藤植物中提取的最有效的治療風濕和類風濕性關節炎疾病的生物堿類藥物，具有顯著的鎮痛、鎮靜、抗炎、免疫抑制、降血壓等作用。它能作用于中樞神經系統和內分泌系統，通過雙向調節，改善免疫和抗炎機制，消除體內致病因素，修復組織損傷。現在廣泛應用的青藤堿鹽藥物主要是以鹽酸青藤堿為原料藥，制成各種類型的片劑、膠囊、注射液等。在用藥過程中發現有極少數患者出現一定程度的不良反應，如肌肉紅腫、瘙癢等。本發明旨在研發出比鹽酸青藤堿或青虅堿的療效和性能更優良的青藤堿結構改造新化合物。
發明內容
本發明的第一個目的在于公開一種化合物；本發明的第二個目的在于公開該化合物的制備方法；本發明的第三個目的在于公開該化合物的制藥新用途。
本發明目的是通過如下技術方案實現的本發明青藤堿結構改造化合物是以青藤堿為母體，通過化學合成方法制備而成，包括各個環上新取代基衍生物，例如一類A環連接新的取代基的青藤堿衍生物、一類C環連接新的取代基的青藤堿衍生物或一類D環或C、D環連接新的取代基的青藤堿衍生物。
所述青藤堿母體的化學結構式為
上述一類A環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
上述一類C環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
上述一類D環或C、D環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
本發明各類青藤堿結構改造化合物的制備方法為在水或2000-3000毫升/摩爾的有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0-2.0的比例反應1-48小時，產物用重結晶的方法進行分離或用柱層析分離法分離，獲得青藤堿結構改造化合物。
本發明各類青藤堿結構改造化合物的制備方法優選為在水或2500毫升/摩爾的有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應24小時，產物用重結晶的方法進行分離或用柱層析分離法分離，獲得青藤堿結構改造化合物。
本發明所述的有機溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亞砜、或N，N-二甲基甲酰胺。
本發明所述的試劑可以根據化合物的結構特點選用常規試劑。
本發明青藤堿結構改造化合物用于制備抗炎、鎮痛、鎮靜或免疫調節的藥物。
本發明青藤堿結構改造化合物經藥效學試驗證實具有與鹽酸青藤堿或青虅堿相似的鎮痛、鎮靜、抗炎及免疫抑制作用，青藤堿結構改造化合物具有比青藤堿更低的毒性和更顯著的藥效作用。本發明青藤堿結構改造化合物合成反應方法簡單、反應條件溫和、容易操作，適宜工業生產。
下述實驗和實施例用于進一步說明但不限于本發明。
實驗例1對小鼠耳部巴豆油炎癥抑制作用對小老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左耳涂2％巴豆油液50ul致炎，4h后沖下耳片，稱重，左右兩耳片重量差為腫脹度，以腫脹抑制率表示抗炎作用強度，結果見表1。
表1Sinos對小鼠耳部巴豆油炎癥抑制作用
實驗的40個化合物中，有12個新化合物對小鼠耳部巴豆油炎癥有較強的抑制作用，其中以Sino-14最強，Sino-30，Sino-23，Sino-31次之。
實驗例2對大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用對大老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左后足石皮內注射1％的角叉菜膠100ul致炎，以后每隔1h測量一次蜾關節周長，連續6小時，以左右后蜾關節周長差為腫脹度，腫脹抑制率表示抗炎作用強度。結果見表-2表2Sinos對大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用
結果表明化合物Sino-14，26，29，25對大鼠角叉菜膠性足腫脹有較強的抑制作用，其中Sino-14，26比Sino-0效果顯著。
實驗例3鎮痛作用小鼠皮下注射Sinos50或25mg/kg，0.5h后腹腔注射7％醋酸10ml/kg，立即觀察并記錄小老鼠第一次扭體時間(扭體潛伏期)和15min內扭體次數，以潛伏期延長率和扭體次數減少率表示化合物的鎮痛活性。結果見表3表3Sinos對大鼠鎮痛作用
結果表明上述表中列出的18個新化合物對大鼠鎮痛都有一定的作用，化合物Sino-28，25，14，30的鎮痛作用較強，其中Sino-28，25，14比Sino-0效果顯著。
實驗例4對大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒作用取大老鼠腹腔白細胞，加入Sinos，終濃度為10-5mol/L，37℃ 2min，中性紅染色，鏡下觀察并記數肥大細胞脫顆粒百分率，以半脫顆粒與全脫顆粒百分率之和表示脫顆粒強度。結果見表4。
表-4Sinos，對大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒作用，
結果表明上表中的30個新化合物對大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒作用都具有一定的效果，化合物Sino-31，46，3，33的肥大細胞脫顆粒作用較強，其中Sino-33比Sino-0效果顯著。
實驗例5對致敏大老鼠腹腔肥大細胞釋放組胺的影響大老鼠以抗天花粉抗血清致敏，取腹腔肥大細胞，調節濃度為106細胞/mL，取細胞液0.1mL，加待測化合物(終濃度10-5mol/L)和天花粉液，總體積1mL，37℃培養10min，釋放組胺依次以堿-正丁醇和酸提取純化，鄰苯二甲醛衍生化、測定熒光強度(激發波長355nm，發射波長440nm)，以此反映組胺釋放水平，計算待測化合物熒光強度占全脫粒管熒光強度的百分率，判斷待測化合物對肥大細胞釋放組胺的影響，并與Sinos釋放組胺程度進行比較，結果見表-5
表-5Sinos對致敏大老鼠腹腔肥大細胞釋放組胺的影響
結果表明上表中的11個新化合物對致敏大老鼠腹腔肥大細胞釋放組胺的作用都具有一定的效果，化合物Sino-28的肥大細胞脫顆粒作用較強，其中Sino-28比Sino-0效果顯著。
實驗例6對大老鼠脾細胞釋放IL-2的影響取大老鼠脾細胞，除去紅細胞，調節細胞濃度為5×106/ml，取細胞液1毫升，加ConA10ul(終濃度為10ul/ml)和待測化合物(終濃度為10-5mol/L)37℃培養24小時，測上清中IL-2水平。結果見表-6表-6對大老鼠脾細胞釋放IL-2的影響
結果表明上表中的4個新化合物對大老鼠脾細胞釋放IL-2的影響都具有一定的效果，化合物Sino-34，26，14，30作用較強，其中Sino-26，30比Sino-0效果顯著。
下述實施例均能實現上述實驗例的效果具體實施方式
實施例1Sino-14化合物，由如下方法制備
A、酚羥基的保護稱取10mmol青藤堿，加入到250毫升三頸圓底燒瓶中，加入KOH10％乙醇(含KOH11mmol)，再加入150毫升乙醇做溶劑，加熱，同時攪拌，回流條件下反應30分鐘，滴加20mmol氯甲醚，加完后，再在回流條件下反應2小時，反應過程中用薄層色譜跟蹤，約2小時反應完成，停止加熱，冷卻，燒瓶中物質傾入150毫升水中，用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以無水Na2SO4干燥，蒸發溶劑氯仿至干，得固體混合物，通過柱層析分離，以8∶1體積比的環己烷∶乙酸乙酯為展開劑，顯色劑稀碘化鉍鉀，得青藤堿保護產物3.35克，收率90％，熔點92-93℃；B、甲酰化反應量取1毫升POCl3加入到100毫升三頸圓底燒瓶中，燒瓶置于冰浴中冷卻到0℃，慢慢滴入10毫升DMF，10分鐘后撤去冰浴，在干燥條件下攪拌30分鐘，再加入40毫升DMF溶劑，稱取10mmol青藤堿保護產物，加入到燒瓶中，同時攪拌，反應較劇烈，放熱，然后在60℃條件下反應4小時，反應過程中用薄層色譜跟蹤，約4小時反應完成，停止加熱，冷卻，燒瓶中物質傾入150毫升2N醋酸鈉溶液中，用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以無水Na2SO4干燥，蒸發溶劑氯仿至干，得固體混合物，通過柱層析分離，以8∶1體積比的環己烷∶乙酸乙酯為展開劑，顯色劑稀碘化鉍鉀，得羥基保護的青藤堿甲酰化產物3.08克，收率77％.，熔點114-116℃；C、脫保護反應稱取10mmol羥基保護的青藤堿甲酰化產物，加入到250毫升三頸圓底燒瓶中，加入3∶1體積比的甲醇二氯甲烷混合溶劑150毫升，再加入10毫升濃鹽酸，在室溫條件下攪拌反應24小時，反應過程中用薄層色譜跟蹤，約24小時反應完成，燒瓶中物質傾入150毫升水中，用1moL/LNaOH溶液中和至PH值為9-10，過濾固體產物，濾液用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以無水Na2SO4干燥，蒸發溶劑氯仿至干，得固體混合物，通過柱層析分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，顯色劑稀碘化鉍鉀，得Sino-14化合物產品2.28克，收率64％.熔點102-104℃。
實施例2Sino-1化合物的合成
稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，以甲苯為溶劑，滴加等摩爾的對氟苯甲酰氯，滴加完后，在80度溫度條件下，連續攪拌反應4小時，冷卻反應物，用5％的氫氧化鈉溶液，調節PH值，使固體產物完全析出，過濾固體，乙醇重結晶，得到Sino-1化合物產品，熔點96-100℃，收率54％。
實施例3Sino-2，Sino-3、Sino-9化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，以甲醇溶劑，在室溫下滴加溴水，滴加完后，連續攪拌反應2小時，用5％的氫氧化鈉溶液，調節PH值，使固體產物完全析出，過濾固體，通過柱層析分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，顯色劑稀碘化鉍鉀，得化合物產品Sino-2和Sino-3，收率分別為77％和64％.熔點分別為130-135℃和144-143℃；將Sino-3用飽和碳酸鈉溶液處理后，得到另一中新化合物Sino-9，熔點為129-131℃，收率27％。
實施例4Sino-4，Sino-5、Sino-6化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，加入50毫升40％氫溴酸，于80℃反應6小時后用5％的氫氧化鈉中和到PH值等于9，過濾固體，乙醇重結晶，得到化合物產品Sino-6，熔點121-122℃，收率84％；將Sino-6加入到乙酸酐吡啶溶劑中，同時加入催化量的DMPA，在80度攪拌反應3小時，調節PH值使固體析出，通過柱層析分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，顯色劑稀碘化鉍鉀，得化合物產品Sino-4和Sino-5，收率分別為53％和73％.熔點分別為85-87℃和61-64℃。
實施例5Sino-7化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，以甲苯為溶劑，滴加等摩爾的(C2H5)NSF3，在80度溫度條件下，連續攪拌反應4小時，冷卻反應物，用5％的氫氧化鈉溶液，調節PH值，使固體產物完全析出，過濾固體，乙醇重結晶，得到化合物產品Sino-7，熔點152-153℃，收率33％。
實施例6Sino-8化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，以甲苯為溶劑，滴加等摩爾的對乙酸酐，加入三乙胺和催化量的DMPA，滴加完后，在80度溫度條件下，連續攪拌反應4小時，冷卻反應物，用5％的氫氧化鈉溶液，調節PH值，使固體產物完全析出，過濾固體，乙醇重結晶，得到化合物產品Sino-8，熔點82-84℃，收率83％。
實施例7Sino-10化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，以CH2Cl2為溶劑，滴加等摩爾的CH3COONO2，控制溫度為-78℃，連續攪拌反應1小時，用5％的氫氧化鈉溶液，調節PH值，使固體產物完全析出，過濾固體，乙醇重結晶，得到化合物產品Sino-10，熔點136-138℃，收率30％。
實施例8Sino-11，Sino-12，Sino-13，Sino-17，Sino-18化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，加入等當量的多聚甲醛，再加入10毫升的2N鹽酸，于60℃反應2小時，冷卻后用10％的氫氧化鈉溶液中和酸，調節PH值等于9-10，過濾固體，通過柱層析分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，顯色劑稀碘化鉍鉀，得化合物產品Sino-12和Sino-13，收率分別為58％和44％.熔點分別為247℃(分解)和263℃(分解)；將Sino-12溶解在二氯甲烷溶劑中，加入試劑DEAD和PPh3，室溫下反應2小時，得到新化合物Sino-11，通過柱層析純化分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，熔點為120-123℃，收率81％；將Sino-12溶解在丙酮溶劑中，加入2N氫氧化鈉，滴加30％的雙氧水，室溫下反應2小時，得到新化合物Sino-17，通過柱層析純化分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，熔點為122-124℃，收率43％；將Sino-12溶解在丙酮溶劑中，將溶液用對亞硝基N，N-二甲基苯胺氧化，然后加入鹽酸羥胺，室溫反應2小時，產物通過柱層析純化分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，得到化合物產物Sino-18，熔點為233-236℃，收率39％。
實施例9Sino-16，Sino-15化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升現制備好的對甲氧基笨基重氮鹽的燒瓶中，保持溫度在0-5℃，攪拌反應1小時，過濾固體，乙醇重結晶，得到新化合物Sino-15，熔點為114-118℃，收率79％；將Sino-15溶解在丙酮溶劑中，加入等當量的乙酸酐和三乙胺和催化量的DMPA，60℃反應2小時，產物通過柱層析純化分離，8∶1體積比的二氯甲烷∶甲醇為展開劑，得到化合物產物Sino-16，熔點為105-108℃，收率81％。
實施例10Sino-22、Sino-21化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入含等當量的鹽酸羥胺和醋酸鈉溶液，室溫反應1小時，得到新化合物Sino-21，過濾固體，乙醇重結晶，新化合物熔點為238℃，收率99％；同樣條件下，用2，4-二硝基苯胺/醋酸與青藤堿反應，獲得新化合物Sino-22。
實施例11Sino-23化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升燒瓶中，加入甲醇作溶劑，Pd/C為催化劑，通入氫氣，然后加入對氯苯胺，繼續通入氫氣，徹底反應，得到新化合物Sino-23，乙醇重結晶，新化合物熔點為124-127℃，收率28％。
實施例12Sino-20化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升燒瓶中，加入甲醇作溶劑，Pd/C為催化劑，通入氫氣，然后加入等當量的鹽酸羥胺和醋酸鈉溶液，室溫下反應半小時，得化合物Sino-20，乙醇重結晶，新化合物熔點為244-246℃，收率54％。
實施例13Sino-19化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升燒瓶中，加入甲醇作溶劑，等當量的乙二醇，通入干燥的氯化氫氣體，反應4小時，得新化合物Sino-19，乙醇重結晶，新化合物熔點為87℃，收率64％。
實施例14Sino-24，Sino-25，Sino-26，Sino-27，Sino-28，Sino-29，Sino-30，Sino-31化合物的合成A、羰基的還原稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，加入200毫升甲醇為溶劑，攪拌使青藤堿全部溶解，另稱取180mmolNaBH4晶體，將晶體放在一小燒杯中，放置于干燥器中，用小勺分次慢慢加入NaBH4晶體于反應瓶中，反應放出大量的熱，燒瓶外用冷水冷卻，溫度控制在10℃以下為宜，加入NaBH4的速度以不放出大量氣體為宜，大約在1.5-2小時的時間內能夠將NaBH4加完，加完NaBH4后，撤去水冷卻，繼續攪拌反應物2小時，使其充分反應完全，然后慢慢滴加1mol/L的鹽酸，使未反應的NaBH4反應完全，將燒瓶中的物質用旋轉蒸發儀蒸發大部分溶劑甲醇，蒸發至成粘稠狀態為止，將粘稠狀物質趁熱倒入200毫升水的燒杯中，然后再補加100毫升水，劇烈攪拌使粘稠狀的物質徹底溶解在水中，溶液變成淺黃色，靜止幾分鐘，立即析出白色粗狀晶體，用1mol/L的鹽酸調節PH值至9-11，攪拌半小時，過濾得晶體，用水洗滌晶體2-3次，抽干得固體17.84克，真空干燥得固體13.3克，母液放置2小時后析出晶體2.0克，過濾后的母液放在冰箱里過夜，析出晶體1.2克，共獲得干燥的粗產品16.5克，產率83％，粗品用甲醇重結晶，得晶體物質，熔點216-217℃；B、氯代反應將前面制備獲得的晶體物質取30mmol溶解在250毫升三口瓶中，加入50毫升吡啶溶解，連接氣體吸收裝置后，在燒瓶內慢慢滴加33mmol氯化亞砜，滴加完后，加熱到45℃，反應半小時，冰水冷卻，過濾固體，濾液減壓蒸去溶劑后，殘渣再加入10％的碳酸氫鈉充分攪拌10分中，過濾，干燥得7.7克白色固體，即氯代產物，熔點134-136℃；C、取上面制備的氯代產物10mmol溶解在250毫升三口瓶中，加入100毫升乙腈溶解，再加入10.1mmol的對溴苯胺，在回流條件下連續反應6小時，蒸去溶劑后加入5％的碳酸氫鈉溶液，充分將反應物，過濾固體，固體用甲醇重結晶，獲得6.6克白色晶體Sino-24，熔點155-157℃；在相同反應條件下，分別以對氟苯胺、對氯苯胺、對三氟甲基苯胺、苯胺、對甲氧基苯胺、對三氟甲氧基苯胺、間氯苯胺代替對溴苯胺進行反應，分別得到Sino-25，Sino-26，Sino-27，Sino-28，Sino-29，Sino-30，Sino-31七個新化合物，其熔點分別為115-120℃，120-123℃，143-147℃，155-160℃，93-97℃，126-130℃，137-140℃。
實施例15Sino-33，Sino-34，Sino-35，Sino-36化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，加入200毫升甲醇為溶劑，攪拌使青藤堿全部溶解，加入60mmol溴化氰，于60℃反應2小時后加入8.4克碳酸鈉粉末，繼續在此溫度下反應4小時，蒸發溶劑甲醇，析出化合物Sino-33，熔點171-172℃；將Sino-33加入到2N的鹽酸中，煮沸1小時，用5％的氫氧化鈉中和到PH值等于9，過濾固體，乙醇重結晶，得到8.7克化合物產品Sino-34，熔點121-123℃；稱取10mmol干燥精制過的Sino-34化合物，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，再加入15mmol碳酸氫鈉粉末，加入100毫升甲醇做溶劑，加入10mmol 2-甲基-1-溴丁烷，在回流條件下攪拌，連續反應3小時，蒸去甲醇，殘渣用冷水洗滌，乙醇重結晶，得到3.1克化合物產品Sino-36，熔點171-172℃；另稱取10mmol干燥精制過的Sino-34化合物，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，再加入15mmol碳酸鈉粉末，加入100毫升甲醇做溶劑，滴加10mmol乙酰氯，然后在回流條件下攪拌，連續反應3小時，蒸去甲醇，殘渣用冷水洗滌，乙醇重結晶，得到3.3克化合物產品Sino-35，熔點150-153℃。
實施例16Sino-32化合物的合成
稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，加入200毫升四氯化碳溶劑，攪拌使青藤堿全部溶解，然后加入氧化劑mCPBA，于室溫條件下反應48小時，得到新化合物Sino-32。
實施例17Sino-37化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，加入200毫升四氯化碳溶劑，攪拌使青藤堿全部溶解，然后加入乙酸酐和乙酰氯，于90℃條件下反應8小時，然后用30％的雙氧水氧化得到新化合物Sino-37，熔點72-74℃。
實施例18Sino-38，Sino-39，Sino-40化合物的合成稱取60mmol干燥精制過的青藤堿，研成粉末，加入到250毫升三口圓底燒瓶中，加入200毫升四氯化碳溶劑，攪拌使青藤堿全部溶解，然后加入試劑NBS，于室溫條件下反應12小時，得到新化合物Sino-38，熔點84℃，收率69.6％；相同條件下，以NCS代替NBS反應得到新化合物Sino-39，熔點92℃，收率50％，將Sino-38放于2N硫酸中煮沸1小時，得到新化合物Sino-40，熔點150-153℃。
權利要求
1.一種化合物，其特征在于是以青藤堿為母體的各個環上新取代基的衍生物，A環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
2.一種化合物，其特征在于是以青藤堿為母體的各個環上新取代基的衍生物，C環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
3.一種化合物，其特征在于是以青藤堿為母體的各個環上新取代基的衍生物，D環或C、D環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
4.如權利要求1-3任一所述的化合物的制備方法，其特征在于該方法為在水或2000-3000毫升/摩爾的有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0-2.0的比例反應1-48小時，產物用重結晶的方法進行分離或用柱層析分離法分離，獲得青藤堿結構改造化合物；其中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；其中所述的試劑根據化合物的結構特點選用常規試劑。
5.如權利要求4所述的化合物的制備方法，其特征在于該方法為在水或2500毫升/摩爾的有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應24小時，產物用重結晶的方法進行分離或用柱層析分離法分離，獲得青藤堿結構改造化合物。
6.如權利要求1-3任一所述的化合物在制備具有抗炎、鎮痛、鎮靜或免疫調節作用的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種青藤堿結構改造化合物及其制備方法。本發明青藤堿結構改造化合物是以青藤堿為母體，通過化學合成方法制備的，其中包括A、C、D或C、D環上新取代基衍生物。本發明青藤堿結構改造化合物在抗炎、免疫、鎮痛、過敏反應等藥效實驗中具有一定的活性。
文檔編號C07D489/02GK101092397SQ20071011125
公開日2007年12月26日 申請日期2007年6月19日 優先權日2006年6月19日
發明者吳飛馳, 馮孝章, 吳克美, 程桂芳, 黃宇明, 葉仙蓉, 仇萍, 鄭興良 申請人:湖南正清制藥集團股份有限公司