專利名稱：一種青藤堿結構改造化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物及其制備方法，特別涉及一種青藤堿結構改造化合物及其制備方法。
背景技術：
青藤堿是從青風藤植物中提取的最有效的治療風濕和類風濕性關節炎疾病的生物堿類藥物，具有顯著的鎮痛、鎮靜、抗炎、免疫抑制、降血壓等作用。它能作用于中樞神經系統和內分泌系統，通過雙向調節，改善免疫和抗炎機制，消除體內致病因素，修復組織損傷。現在廣泛應用的青藤堿鹽藥物主要是以鹽酸青藤堿為原料藥，制成各種類型的片劑、膠囊、注射液等。在用藥過程中發現有極少數患者出現一定程度的不良反應，如肌肉紅腫、瘙癢等。本發明旨在研發出比鹽酸青藤堿或青虅堿的療效和性能更優良的青藤堿結構改造新化合物。
發明內容
本發明的第一個目的在于公開一種化合物；本發明的第二個目的在于公開一種青藤堿結構改造化合物；本發明的第三個目的在于公開該化合物的制備方法；本發明的第四個目的在于公開該化合物的制藥新用途。
本發明目的是通過如下技術方案實現的本發明青藤堿結構改造化合物包括一類A環連接新的取代基的青藤堿衍生物、一類C環連接新的取代基的青藤堿衍生物或一類D環和C、D環連接新的取代基的青藤堿衍生物。
上述一類A環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
上述一類C環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
上述一類D環和C、D環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種 本發明青藤堿結構改造化合物的制備方法為在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0-2.0的比例反應1-48小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
本發明青藤堿結構改造化合物的制備方法優選為在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應24小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
本發明所述的有機溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亞砜、或N，N-二甲基甲酰胺。
本發明青藤堿結構改造化合物用于制備抗炎、鎮痛、鎮靜或免疫調節的藥物。
本發明青藤堿結構改造化合物經藥效學試驗證實具有與鹽酸青藤堿或青虅堿相似的鎮痛、鎮靜、抗炎及免疫抑制作用，其中幾個青藤堿結構改造化合物具有比青藤堿更低的毒性和更顯著的藥效作用。本發明青藤堿結構改造化合物合成反應方法簡單、反應條件溫和、容易操作，適宜工業生產。
下述實驗和實施例用于進一步說明但不限于本發明。
實驗例1對小鼠耳部巴豆油炎癥抑制作用對小老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左耳涂2％巴豆油液50ul致炎，4h后沖下耳片，稱重，左右兩耳片重量差為腫脹度，以腫脹抑制率表示抗炎作用強度，結果見表1。
表1Sinos對小鼠耳部巴豆油炎癥抑制作用
實驗的48個化合物中，有15個化合物在劑量25或50mg/kg時，對小鼠耳部巴豆油炎癥有較強的抑制作用，其中以Sino-14最強，Sino-30，Sino-23，Sino-31次之。
實驗例2對大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用對大老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左后足石皮內注射1％的角叉菜膠100ul致炎，以后每隔1h測量一次蜾關節周長，連續6小時，以左右后蜾關節周長差為腫脹度，腫脹抑制率表示抗炎作用強度。結果見表-2表2Sinos對大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用
結果表明化合物Sino-14，26，29，25對大鼠角叉菜膠性足腫脹有較強的抑制作用，其中Sino-14，26比Sino-0效果顯著。
實驗例3鎮痛作用小鼠皮下注射Sinos50或25mg/kg，0.5h后腹腔注射7％醋酸10ml/kg，立即觀察并記錄小老鼠第一次扭體時間(扭體潛伏期)和15min內扭體次數，以潛伏期延長率和扭體次數減少率表示化合物的鎮痛活性。結果見表3。
表3Sinos對大鼠角叉菜膠性足腫脹的抑制作用
結果表明請補充實驗結果實驗例4對大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒作用取大老鼠腹腔白細胞，加入SinoS，終濃度為10-5mol/L，37℃ 2min，中性紅染色，鏡下觀察并記數肥大細胞脫顆粒百分率，以半脫顆粒與全脫顆粒百分率之和表示脫顆粒強度。結果見表4。
表4Sinos，對大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒作用
結果表明請補充實驗結果實驗例5對致敏大老鼠腹腔肥大細胞釋放組胺的影響大老鼠以抗天花粉抗血清致敏，取腹腔肥大細胞，調節濃度為106細胞/mL，取細胞液0.1mL，加待測化合物(終濃度10-5mol/L)和天花粉液，總體積1mL，37℃培養10min，釋放組胺依次以堿-正丁醇和酸提取純化，鄰苯二甲醛衍生化、測定熒光強度(激發波長355nm，發射波長440nm)，以此反映組胺釋放水平，計算待測化合物熒光強度占全脫粒管熒光強度的百分率，判斷待測化合物對肥大細胞釋放組胺的影響，并與Sinos釋放組胺程度進行比較，結果見表5。
表5Sinos對致敏大老鼠腹腔肥大細胞釋放組胺的影響
結果表明請補充實驗結果實驗例6對大老鼠脾細胞釋放IL-2的影響取大老鼠脾細胞，除去紅細胞，調節細胞濃度為5×106/ml，取細胞液1毫升，加ConA10ul(終濃度為10ul/ml)和待測化合物(終濃度為10-5mol/L)37℃培養24小時，測上清中IL-2水平。結果見表-6
表-6對大老鼠脾細胞釋放IL-2的影響
結果表明請補充實驗結果下述實施例均能實現上述實驗例的效果
具體實施例方式實施例1Sino-14化合物在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應24小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
實施例2Sino-24化合物在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0的比例反應36小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
實施例3Sino-34化合物在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶2.0的比例反應12小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
實施例4Sino-6化合物在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.5的比例反應24小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
實施例5Sino-20化合物在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶1.0的比例反應36小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
實施例6Sino-36化合物在水、有機溶劑中，室溫-回流條件下，青藤堿與試劑以1∶2.0的比例反應12小時，所得的反應物溶液經過后續處理、溶劑的蒸發濃縮、產物的柱層析分離等過程合成為青藤堿結構改造化合物。
權利要求
1.一種化合物，其特征在于該化合物是A環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種
2.一種化合物，其特征在于該化合物是C環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種 24R＝p-Br 28R＝p-H25R＝p-F 29R＝p-OCH326R＝p-Cl 30R＝p-OCF327R＝p-CF331R＝m-Cl。
3.一種化合物，其特征在于該化合物是D和C、D環連接新的取代基的青藤堿衍生物，其結構式任選如下一種 38R＝Cl39R＝Br40R＝OH
全文摘要
本發明公開了一種青藤堿結構改造化合物及其制備方法。本發明青藤堿結構改造化合物是以青藤堿為母體，通過化學合成方法制備的，其中包括A、B、C、D各個環上新取代基衍生物。本發明青藤堿結構改造化合物在抗炎、免疫、鎮痛、過敏反應等藥效實驗中具有一定的活性。
文檔編號A61P19/02GK1876634SQ20061008642
公開日2006年12月13日 申請日期2006年6月19日 優先權日2006年6月19日
發明者吳飛馳, 馮孝章, 吳克美, 程桂芳, 黃宇明, 葉仙蓉, 仇萍, 鄭興良 申請人:湖南正清制藥集團股份有限公司