作為mtor抑制劑的2-甲基嗎啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物的制作方法

專利名稱：作為mtor抑制劑的2-甲基嗎啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物的制作方法
專利說明作為MTOR抑制劑的2-甲基嗎啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物 本發明涉及其作用為mTOR抑制劑的化合物、其用途及其合成。
背景 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信號傳導途徑的生長因子/促有絲分裂激活最終導致主要細胞周期和生長控制調節劑mTOR，雷帕霉素的哺乳動物靶標(或者稱為FRAP(FKBP12和雷帕霉素相關蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶標1)、RAPT1(雷帕霉素靶標1)-所有均來自與FK-506結合蛋白FKBP12的相互作用，以及SEP(西羅莫斯效應物蛋白))。mTOR是約289 kDa大小的哺乳動物絲氨酸/蘇氨酸激酶，是進化保守的真核TOR激酶(參考文獻1-4)的成員。由于其與PI3激酶和其他家族成員，如DNA-PKcs(DNA依賴性蛋白激酶)、ATM(毛細血管擴張性共濟失調癥突變基因)的C-末端同源性(催化結構域)，mTOR蛋白是PI3激酶樣激酶(PIKK)蛋白家族的成員。除C末端的催化結構域外，mTOR還含有FKBP12/雷帕霉素復合物結合域(FRB)。在N-末端高達20HEAT(Huntingtin、EF3、PP2A和TOR的α調節亞基)基序被發現，而更多的C-末端是FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，并且蛋白C-末端發現了另外的FAT域(FAT-C)(參考文獻5，6)。
TOR已被確定為部分地由翻譯起始控制的細胞生長(大小)和增殖的主要調節物。S6-激酶(S6K1)的TOR依賴性磷酸化允許細胞周期進程中的核糖體蛋白翻譯(參考文獻7-9)。Cap依賴性翻譯是由真核翻譯起始因子4E(eIF4E)結合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))調節的。此修飾防止PHAS-1結合eIF4E，從而可以形成有活性的eIF4F翻譯復合物(見參考文獻10、11、12)。這些信號傳導元件的激活依賴于胰島素、其他生長因子和營養，這表明mTOR的僅在有利環境條件下細胞周期進程調控中的看門人作用。PI3K/AKT信號級聯位于mTOR的上游，這已被證明在某些癌癥中失調，并導致在例如PTEN缺陷細胞中生長因子非依賴性激活。mTOR位于此途徑的控制軸，這種激酶的抑制劑(如西羅莫司(雷帕霉素或RapamuneTM)和依維莫斯(RAD001或CerticanTM))已批準用于免疫抑制和藥物洗脫支架(見參考文獻13、14)，并且作為癌癥治療的新型藥物正受到特別關注。
腫瘤細胞生長源自正常生長控制機制的失調，如抑癌功能的喪失。一種這樣的腫瘤抑制劑為染色體10缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)。這種基因也被稱為多種晚期癌中突變的基因(mutatedin multiple advanced cancers，MMAC)，已證明在細胞周期停滯中發揮重要作用，并且是繼p53后的最高突變腫瘤抑制劑。高達30％的膠質母細胞瘤、子宮內膜和前列腺癌有此基因座的體細胞突變或缺失(參考文獻15、16)。
PI3K轉換磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)為磷酸酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，而PTEN負責從PIP3去除3′磷酸，生成PIP2。PI3-K和PTEN起作用以保持適當水平的PIP3，PIP3募集并因此激活AKT(也稱為PKB)以及隨后引發的下游信號級聯。沒有PTEN時，此級聯的調控不合適，因而AKT有效地被組成性激活，細胞生長失調。此信號傳導過程失調的替代機制是PI3K亞型的突變體形式p110α的最近確定(參考文獻17)。此突變體活性明顯增加被認為導致PIP3生成的增加，據推測超過了PTEN的作用可以抵消的活性。來自PI3K增加的信號傳導從而導致至mTOR以及因此至其下游激活劑信號傳導的增加。
除了證明細胞周期調控(G1期至S期)與mTOR有關，以及mTOR的抑制導致這些調節現象的抑制以外，已證實mTOR活性的下調導致細胞生長抑制(見參考文獻7、18、19)。mTOR、雷帕霉素的已知抑制劑有力抑制來自一系列組織類型的細胞如平滑肌、T細胞，以及來自各種不同系列腫瘤類型的細胞的增殖或生長，包括橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤、小細胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌及前列腺癌(見參考文獻20)。雷帕霉素已得到批準，并作為免疫抑制劑在臨床應用，其預防器官排斥成功，并且比以往療法的更少(參考文獻20、21)。雷帕霉素及其類似物(RAD001，CCI-779)對mTOR的抑制是通過藥物與FK506結合蛋白FKBP12的事先相互作用引起的。隨后FKBP12/雷帕霉素復合物與mTOR的FRB域結合，并抑制mTOR向下游的信號傳導。
PI3K的強效但非特異性抑制劑LY294002和渥曼青霉素也已顯示出抑制mTOR的激酶功能，但是是通過靶向蛋白的催化結構域起作用(參考文獻21)。通過靶向激酶域的小分子對mTOR功能的抑制，已進一步證明激酶死亡mTOR不能將上游激活信號傳遞給mTOR的下游效應物PHAS-1或p70S6激酶(參考文獻22)。也證實并非mTOR的所有功能是雷帕霉素敏感的，這可能與觀察到的雷帕霉素改變mTOR的底物分布，而不是抑制其活動本身有關(參考文獻23)。對mTOR與其他細胞因子相互作用的分析已發現，除了mTOR-Raptor復合物外，還有代表mTOR(B)的雷帕霉素不敏感性活性的mTOR-Rictor復合物(Sarbassov et al.Current Biology，2004，14，1296-1302)。此活性可能說明激酶死亡mTOR和雷帕霉素及其衍生物改變mTOR信號傳導之間的差異。這種差異還確定了直接抑制mTOR催化活性中的可能治療優勢。有人建議，mTOR的催化抑制劑可能是癌細胞增殖和存活的更有效拮抗劑，而且雷帕霉素與能彌補其不能完全破壞通路信號傳導的物質合用可能會更有用(Choo andBlenis，Cancer Cell，2006，9，77-79；Hay，Cancer Cell，2005，8，179-183)。因此，建議mTOR的激酶域導向抑制劑可能是更有效的mTOR抑制劑。
除了雷帕霉素本身誘導生長抑制(白細胞郁滯)的能力，雷帕霉素及其衍生物已被證明增強一些化療包括順氯氨鉑、喜樹堿和阿霉素(見參考文獻20)的細胞毒性。mTOR抑制后也觀察到電離輻射誘導細胞死亡的增強(參考文獻24)。實驗和臨床證據表明，雷帕霉素類似物單獨或與其他療法合用治療癌癥中顯示有效(見參考文獻10、18、20)。這些結果表明，mTOR激酶的藥物抑制劑對于各種形式的癌癥治療，包括實體瘤，如癌、肉瘤和白血病和惡性淋巴瘤應有治療價值。尤其地，mTOR激酶抑制劑對于例如乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和細支氣管肺泡癌)和前列腺癌，以及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、消化道組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌以及白血病(包括ALL和CML)、多發性骨髓瘤和淋巴瘤的治療應有治療價值。噁 特別是腎細胞癌已被確定為對雷帕霉素衍生物CCI-779敏感，這歸因于VHL表達缺失(Thomas et al.Nature Medicine，2006，12，122-127)。作為mTOR信號傳導途徑調節中斷的后果，已失去早幼粒細胞白血病(PML)腫瘤抑制劑的腫瘤也已證明對雷帕霉素抑制mTOR是敏感的(Bernadi，Nature，2006，442，779-785)，在這些疾病中使用mTOR激酶抑制劑應有治療價值。除了PTEN缺失或PI3K突變的那些外，這些后面的例子表明使用mTOR抑制劑的靶向方法由于可能的遺傳概貌(genetic profile)可能證明是特別有效的，但不被認為是專有靶標。
最近的研究已顯示mTOR激酶在其他疾病中的作用(Easton &Houghton，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。雷帕霉素已被證明是通過抑制抗原誘導的T細胞、B細胞增殖和抗體生成的有效免疫抑制劑(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，因此mTOR激酶抑制劑也可能是有用的免疫抑制劑。mTOR激酶活性的抑制也可用于預防再狹窄，這是對脈管系統疾病治療中引入血管內支架引起正常細胞在脈管系統中不需要的增殖的控制(Morice et al.，New England Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素類似物依維莫斯可以降低心臟移植物血管病的嚴重程度和發病率(Eisen et al.，New England Journal of Medicine，2003，349，847-858)。升高的mTOR激酶活性已與心肌肥厚相關，心肌肥厚作為心臟衰竭的主要危險因素在臨床上是重要的，是心肌細胞細胞大小增加的后果(Tee & Blenis，Seminars in Cell andDevelopmental Biology，2005，16，29-37)。因此，mTOR激酶抑制劑預計在預防和治療除癌癥外的多種疾病中有價值。
mTOR藥理學研究的絕大多數迄今集中在通過雷帕霉素或其類似物抑制mTOR。然而如上所述，已報道通過激酶域靶向機制抑制mTOR活性的僅有的非雷帕霉素物質是小分子LY294002和天然產物渥曼青霉素(參考文獻21)。
發明概述 本發明已確定是mTOR的ATP競爭性抑制劑，因而是其作用機制是非雷帕霉素樣的化合物。
因此，本發明第一方面提供式I的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環； RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環； RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團； RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團； R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團， 其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，以及任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
根據本發明的第二方面提供式Ia或Ib的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環； RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環； RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團； RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團； R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團， 其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
根據本發明的第三個方面，提供式Ia的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環； RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環； RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團； RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團； R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團， 其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
根據本發明的另一個方面，提供式I的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環； RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環； RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團； RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團； R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團， 其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環。
根據本發明的另一個方面，提供式Ia或Ib的化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環； RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環； RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團； RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團； R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團， 其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，以及任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環。
根據本發明的另一方面，提供式Ia的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RM1和RN2與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環； RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環； RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團； RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團； R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團， 其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，以及任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環。
根據本發明的另一方面，提供了包含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的藥物組合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
根據本發明的另一方面，提供了用于人或動物體治療方法的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的另一方面，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，在制備用于治療通過抑制mTOR減輕的疾病的藥物中的用途。
式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽具有作為藥物的活性，尤其是作為mTOR活性的調節劑或抑制劑，并可用于治療增生性和過度增生性(hyperproliferative)疾病，其例子包括下面的癌 (1)癌，包括膀胱癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌和皮膚癌； (2)淋巴系造血系統瘤，包括急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤； (3)髓系造血系統瘤，包括急性和慢性粒細胞性白血病和早幼粒細胞性白血病； (4)間質來源的瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；以及 (5)其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、成神經細胞瘤和神經膠質瘤。
本發明另一方面提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽在制備治療下述疾病的藥物中的用途癌癥、免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎癥、骨質流失、腸道疾病、肝纖維化、肝壞死、類風濕關節炎、再狹窄、心臟移植物血管病、銀屑病、β-地中海貧血病和眼部疾病，如干眼癥。mTOR抑制劑作為抗真菌藥物也可能是有效的。
本發明另一方面提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽在制備與電離輻射或化療藥物一起用作輔助癌癥治療，或者治療逐漸增強的腫瘤細胞的藥物中的作用。
因此本發明的化合物提供治療癌癥的方法，其特征是抑制mTOR，即所述化合物可用于生產通過對mTOR的抑制所單獨或部分介導的抗癌作用。
由于已經在許多人的癌癥中觀察到mTOR中激活突變，所以本發明的這種化合物有望具有廣泛抗癌特性，所述人的癌癥包括但不限于黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌和肺癌。因此，預計本發明的化合物將具有針對這些癌癥的抗癌活性。另外預計本發明的化合物將具有抗一系列白血病、淋巴系統惡性腫瘤和實體瘤，例如如肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的組織癌和肉瘤。尤其地，本發明的這類化合物有望有利地減緩例如皮膚、結腸、甲狀腺、肺、子宮內膜和卵巢的初期和反復性實體瘤的生長。更尤其地，本發明的這類化合物或其藥學上可接受的鹽預計抑制那些與mTOR相關的原發和復發性實體瘤的生長，特別那些其生長和擴散很大程度上依賴于mTOR的瘤，包括例如皮膚、結腸、甲狀腺、子宮內膜、肺和卵巢的某些腫瘤。尤其地，本發明的化合物用于治療黑色素瘤和神經膠質瘤。
因此根據本發明的此方面，提供如本文所定義的用作藥物的式I或1(A)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義的在制備用于在溫血動物如人中產生mTOR抑制作用的藥物中的應用。
根據本發明的此方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的應用。
根據本發明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義在制備用于治療黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的藥物中的應用。
根據本發明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義在制備用于治療黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的藥物中的應用。
根據本發明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義在溫血動物如人中產生mTOR抑制性作用的用途。
根據本發明的此方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義在溫血動物如人中產生抗癌作用的用途。
根據本發明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義在治療黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤中的用途。
根據本發明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，如本文所定義在治療黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤中的用途。
根據本發明此方面的另一方面，提供在對這種治療有需要的溫血動物如人中產生mTOR抑制作用的方法，其包含將有效量的如本文所定義的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于所述動物。
根據本發明此方面的另一方面，提供在對這種治療有需要的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，其包含將有效量的如本文所定義的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于所述動物。
根據本發明此方面的另一方面，提供治療對這種治療有需要的溫血動物如人的黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的方法，其包含將有效量的如本文所定義的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于所述動物。
根據本發明此方面的另一方面，提供治療對這種治療有需要的溫血動物如人的黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的方法，其包含將有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于所述動物。
根據本發明的另一方面，提供用于在溫血動物如人中產生mTOR抑制作用的藥物組合物，其包含如本文所定義的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的另一方面，提供用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，其包含如本文所定義的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的另一方面，提供用于治療溫血動物如人的黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的藥物組合物，其包含如本文所定義的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的另一方面，提供用于治療溫血動物如人的黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的藥物組合物，其包含如本文所定義的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明的其他方面，提供通過抑制mTOR減輕的疾病的治療，其包含將治療有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于對治療有需要的受試者，優選藥物組合物的形式，以及癌癥的治療，其包含將治療有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，優選藥物組合物形式，與電離輻射或化療藥物一起同時或連續施用于對治療有需要的受試者。
定義 本文所用的術語“芳環”在常規意義上指環狀的芳香結構，即具有不定域電子軌道的結構。
具有3至8個環原子的含氮雜環本文所用的術語“具有3至8個環原子的含氮雜環”指含有至少一個氮原子的3至8元雜環。本文所用的術語“與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環”指含有至少一個氮原子的3至8元雜環。這些基團的例子包括但不限于 N1氮雜環丙烷(C3即3元)、氮雜環丁烷(C4即4元)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5即5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氫吡咯)(C5即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，異氮雜戊環)(C5即5元)、哌啶(C6即6元)、二氫吡啶(C6即6元)、四氫吡啶(C6即6元)，氮雜環庚三烯(C7即7元)； N2咪唑啉(C5即5元)、吡唑烷(四氫咪唑)(C5即5元)、咪唑啉(C5即5元)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5即5元)、哌嗪(C6即6元)； N1O1四氫噁唑(C5即5元)、二氫噁唑(C5即5元)、四氫異噁唑(C5即5元)、二氫異噁唑(C5即5元)、嗎啉(C6即6元)、四氫噁嗪(C6即6元)、二氫噁嗪(C6即6元)、噁嗪(C6即6元)； N1S1噻唑啉(C5即5元)、四氫噻唑(C5即5元)、硫代嗎啉(C6即6元)； N2O1噁二嗪(C6即6元)； N1O1S1噁噻嗪(C6即6元)。
烷基本文所用的術語“烷基”指通過從含有1至20個碳原子(除非另有詳述)的烴類化合物的碳原子上去除氫原子得到的單價部分，可以是脂肪族或脂環，可以是飽和的或不飽和的(例如部分不飽和，完全不飽和)。因此，術語“烷基”包括下面討論的亞類飽和烷基、烯基、炔基、飽和環烷基、環烯基、環炔基等等。除非另有詳述，優選的“烷基”基團為飽和烷基或飽和環烷基基團，更優選飽和的烷基基團。
在烷基基團的上下文中，前綴(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等等)指碳原子的數量，或碳原子數量的變化范圍。例如，本文所用的術語“C1-4烷基”指具有1至4個碳原子的烷基基團。烷基基團的例子包括C1-4烷基(“更低級的烷基”)，C1-7烷基和C1-20烷基。注意第一個前綴可能根據其他限制變化；例如對于不飽和的烷基基團，第一個前綴必須是至少2；對于環烷基基團，第一個前綴必須是至少3等等。
術語飽和烷基基團包括飽和線性烷基和飽和支鏈烷基。
(未取代)飽和烷基基團的例子包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。
(未取代)飽和線性烷基基團的例子包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
(未取代)飽和支鏈烷基基團的例子包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。
烯基本文所用的術語“烯基”指具有一個或多個碳碳雙鍵的烷基基團。烯基基團的例子包括C2-4烯基、C2-7烯基和C2-20烯基。
(未取代)不飽和烯基基團的例子包括但不限于乙烯基(乙烯基，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
本文所用的術語“炔基”指具有一個或多個碳碳三鍵的烷基基團。炔基基團的例子包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未取代)不飽和炔基基團的例子包括但不限于乙炔基(乙炔基，-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
環烷基本文所用的術語“環烷基”指也是環基基團的烷基基團；即通過去除碳環化合物碳環的脂環族環原子的氫原子得到的單價部分，碳環可以是飽和的或不飽和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的)，該部分有3至20個碳原子(除非另有詳述)，包括3至20個環原子。因此術語“環烷基”包括亞類的飽和環烷基、環烯基和環炔基。優選地，每個環有3至7個環原子。環烷基基團的例子包括C3-20環烷基、C3-15環烷基、C3-10環烷基、C3-7環烷基。
環烷基的例子包括但不限于來自下述的那些 飽和單環烴類化合物環丙烷(C3)、環丁烷(C4)、環戊烷(C5)、環己烷(C6)、環庚烷(C7)、甲基環丙烷(C4)、二甲基環丙烷(C5)、甲基環丁烷(C5)、二甲基環丁烷(C6)、甲基環戊烷(C6)、二甲基環戊烷(C7)、甲基環己烷(C7)、二甲基環己烷(C8)、薄荷烷(C10)； 不飽和單環烴類化合物環丙烯(C3)、環丁烯(C4)、環戊烯(C5)、環己烯(C6)、甲基環丙烯(C4)、二甲基環丙烯(C5)、甲基環丁烯(C5)、二甲基環丁烯(C6)、甲基環戊烯(C6)、二甲基環戊烯(C7)、甲基環己烯(C7)、二甲基環己烯(C8)； 飽和多環烴類化合物側柏烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、去三甲蒎烷(C7)、降莰烷(C7)、金剛烷(C10)、萘烷(十氫化萘)(C10)； 不飽和多環烴類化合物莰烯(C10)、檸檬油精(C10)、松萜(C10)； 具有芳香環的多環烴類化合物茚(C9)、茚滿(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、四氫化萘(1，2，3，4-四氫化萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、膽蒽(C20)。
雜環基本文所用的術語“雜環基”指從雜環化合物環原子去除氫原子得到的單價部分，此部分含有3至20個環原子(除非另有詳述)，其中1至10個為環雜原子。優選地，每個環含有3至7個環原子，其中1至4個為環雜原子。優選地，雜原子選自O、N和S。除非另有詳述，雜環可以被碳或氮連接，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-取代，環硫原子可任選地被氧化，形成S氧化物。
在此上下文中，前綴(如C3-20、C3-7、C5-6等等)表示無論是碳原子或雜原子的環原子的數量，或環原子數量的變化范圍。例如，本文所用的“C5-6雜環基”或“5至6元雜環基”指具有5或6個環原子的雜環基基團。雜環基基團的例子包括C3-20雜環基(即3至20元雜環基)、C5-20雜環基(即5至20元雜環基)、C3-15雜環基(即3至15元雜環基)、C5-15雜環基(即5至15元雜環基)、C3-12雜環基(即3至12元雜環基)、C5-12雜環基(即5至12元雜環基)、C3-10雜環基(即3至10元雜環基)、C5-10雜環基(即5至10元雜環基)、C3-7雜環基(即3至7元雜環基)、C5-7雜環基(即5至7元雜環基)和C5-6雜環基(即5至6元雜環基)。
單環雜環基基團的例子包括但不限于來自以下的那些基團 N1氮雜環丙烷(C3即3元)、氮雜環丁烷(C4即4元)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5即5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氫吡咯)(C5即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，異氮雜戊環)(C5即5元)、哌啶(C6即6元)、二氫吡啶(C6即6元)、四氫吡啶(C6即6元)、氮雜環庚三烯(C7即7元)； O1環氧乙烷(C3即3元)、環氧丙烷(C4即4元)、環氧丁烷(四氫呋喃)(C5即5元)、氧雜環戊二烯(二氫呋喃)(C5即5元)、環氧戊烷(四氫吡喃)(C6即6元)、二氫吡喃(C6即6元)、吡喃(C6即6元)、氧雜環庚三烯(C7即7元)； S1硫雜環丙烷(C3即3元)、硫雜環丁烷(C4即4元)、硫雜環戊烷(四氫噻吩)(C5即5元)、硫雜環己烷(四氫硫代吡喃)(C6即6元)、硫雜環庚烷(C7即7元)； O2二氧戊環(C5即5元)、二氧雜環己烷(C6即6元)、二氧雜環庚烷(C7即7元)； O3三噁烷(C6即6元)； N2咪唑啉(C5即5元)、吡唑烷(四氫咪唑)(C5即5元)、咪唑啉(C5即5元)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5即5元)、哌嗪(C6即6元)； N1O1四氫噁唑(C5即5元)、二氫噁唑(C5即5元)、四氫異噁唑(C5即5元)、二氫異噁唑(C5即5元)、嗎啉(C6即6元)、四氫噁嗪(C6即6元)、二氫噁嗪(C6即6元)、噁嗪(C6即6元)； N1S1噻唑啉(C5即5元)、四氫噻唑(C5即5元)、硫代嗎啉(C6即6元)； N2O1噁二嗪(C6即6元)； O1S1氧雜硫雜環戊烯(C5即5元)和氧雜硫雜環己烷(氧硫雜環己烷)(C6即6元)；以及 N1O1S1噁噻嗪(C6即6元)。
取代的(非芳香性的)單環雜環基的例子包括來自于環形式糖類的那些，例如呋喃糖(C5即5元)，例如阿拉伯呋喃糖、來蘇呋喃糖、呋喃核糖和呋喃木糖，以及吡喃糖(C6即6元)，例如阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖(gulopyranose)、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和吡喃塔羅糖(talopyranose)。
螺環C3-7-環烷基或雜環基本文所用的術語“螺環C3-7-環烷基或雜環基”指通過兩個環共有的單個原子連接到另一個環的C3-7環烷基或C3-7雜環(3至7元)。
C5-20芳基本文所用的術語“C5-20芳基”指通過去除C5-20芳香化合物芳香環原子的氫原子得到的單價部分，所述化合物有一個環，或兩個或多個環(例如稠合)，有5至20個環原子，其中所述環的至少一個是芳香環。優選地，每個環有5至7個環原子。
環原子可以全部是碳原子，正如在“碳芳基(carboaryl)基團”中的，在這種情況下基團可方便地稱為“C5-20碳芳基”基團。
沒有環雜原子的C5-20芳基基團(即C5-20碳芳基基團)的例子包括但不限于來自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)的基團。
或者正如在“雜芳基基團”中的一樣，環原子可包括一個或多個雜原子，包括但不限于氧、氮和硫。在這種情況下，基團可方便地被稱為“C5-20雜芳基”基團，其中“C5-20”指環原子，無論碳原子或者雜原子(或另外被稱為5元雜芳基基團)。優選地，每個環有5至7個環原子，其中1至4個為環雜原子。一般雜原子選自氧、氮或硫。
C5-20雜芳基基團的例子包括但不限于從呋喃(氧雜環戊二烯)、噻吩(硫雜環戊烯)、吡咯(氮雜環戊烯)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑衍生的C5雜芳基基團(5元雜芳基基團)；以及從異噁嗪、吡啶(吖嗪)、噠嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪衍生的C6雜芳基基團(6元雜芳基基團)。
雜芳基基團可通過碳或雜環原子鍵合。
C5-20雜芳基基團的例子包括稠合環，包括但不限于從苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚衍生的C9雜芳基基團(9元雜芳基基團)；從喹啉、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶衍生的C10雜芳基基團(10元雜芳基基團)；從吖啶和氧雜蒽衍生的C14雜芳基基團(14元雜芳基基團)。
上述烷基、雜環基和芳基基團，無論單獨地或作為另一取代基的一部分，它們本身可任選地被一個或多個選自它們自己以及下列的其他取代基的基團取代。
鹵素-F、-Cl、-Br和-I。
羥基-OH。
醚-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基基團(也稱為C1-7烷氧基基團)、C3-20雜芳基基團(也稱為C3-20雜芳基氧基基團)，或C5-20芳基基團(也稱為C5-20芳基氧基基團)，優選C1-7烷基基團。
硝基-NO2。
氰基(腈、甲腈)-CN。
酰基(酮基)-C(＝O)R，其中R為酰基取代基，例如H、C1-7烷基基團(也稱為C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)，C3-20雜環基(也稱為C3-20雜環基酰基)，或C5-20芳基基團(也稱為C5-20芳基酰基)，優選C1-7烷基基團。酰基基團的例子包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)。
羧基(羧酸)-COOH。
酯(羧酸酯(carboxylate)、羧酸酯、氧基羰基)-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基基團，C3-20雜環基基團，或C5-20芳基基團，優選C1-7烷基基團。酯基團的例子包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氨基(氨甲酰基、氨基甲酰基、氨基羰基、甲酰氨基(carboxamide))-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立為氨基取代基，正如氨基基團所界定的。酰氨基基團的例子包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2與連接它們的氮原子共同形成正如例如哌啶基甲酰基、嗎啉代甲酰基、硫代嗎啉代甲酰基和哌嗪基甲酰基中的雜環結構的酰氨基基團。
氨基NR1R2，其中R1和R2獨立為氨基取代基，例如氫、C1-7烷基基團(也稱為C1-7烷基氨基或二(C1-7烷基)氨基)、C3-20雜環基基團，或C5-20芳基基團，優選H或C1-7烷基基團，或在“環”氨基基團的情況下，R1和R2與連接它們的氮原子一起形成具有4至8個環原子的雜環。氨基基團的例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環氨基基團的例子包括但不限于氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、六氫二氮雜

基、嗎啉代和硫代嗎啉代。環氨基基團可以在其環上被此處定義的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯和酰氨基。
氨基磺酰基-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2每個獨立是氨基取代基，正如氨基基團所界定的。氨基磺酰基基團的例子包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2NHCH2CH3和-S(＝O)2N(CH3)2。
酰基氨基(酰基氨基)-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氫、C1-7烷基基團、C3-20雜環基基團或C5-20芳基基團，優選H或C1-7烷基基團，最優選H，R2是酰基取代基，例如C1-7烷基基團，C3-20雜環基基團或C5-2-0芳基基團，優選C1-7烷基基團。酰基氨基基團的例子包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可一起形成環結構，如在例如琥珀酰亞氨基、馬來酸亞氨基和酞酰亞氨基中
琥珀酰亞氨基馬來酸亞氨基酞酰亞氨基 脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3獨立為氨基取代基，正如氨基基團所限定的，R1是脲基取代基，例如氫、C1-7烷基基團、C3-20雜環基基團，或C5-20芳基基團，優選氫或C1-7烷基基團。脲基基團的例子包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHC(＝O)NHPh。
酰氧基(與酯相反)-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基基團、C3-20雜環基基團或C5-20芳基基團，優選C1-7烷基基團。酰氧基基團的例子包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CH2Ph。
巰基-SH。
硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基基團(也稱為C1-7烷基硫代基團)、C3-20雜環基基團或C5-20芳基基團，優選C1-7烷基基團。C1-7烷基硫代基團的例子包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
亞砜(亞磺酰基)-S(＝O)R，其中R是亞砜取代基，例如C1-7烷基基團、C3-20雜環基基團，或C5-20芳基基團，優選C1-7烷基基團。亞砜基團的例子包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰基(砜)-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基基團、C3-20雜環基基團或C5-20芳基基團，優選C1-7烷基基團。砜基團的例子包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基，甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯基磺酰基(甲苯磺酰基)。
硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨立為氨基取代基，正如氨基基團所界定的。硫代酰氨基基團的例子包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
磺酰基氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，正如氨基基團所界定的，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基基團，C3-20雜環基基團或C5-20芳基基團，優選C1-7烷基基團。磺酰基氨基基團的例子包括但不限于-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
此外，兩個或多個相鄰取代基可被連接，從而與連接它們的原子一起形成C3-7環烷基、C3-20雜環基或C5-20芳環。
如上所述，形成上述所列的取代基基團的所述基團，例如C1-7烷基、C3-20雜芳基和C5-20芳基本身可被取代。因此以上定義包括了被取代的取代基基團。
根據本發明的另一方面，提供式I的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7是鹵素，ORO1，SRS1，NRN1RN2，NRN7aC(＝O)RC1，NRN7bSO2RS2a，被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20雜芳基基團(每個任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)，或任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-2-0雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， 其中RO1和RS1是H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基或C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RN1和RN2獨立為H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RC1為H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團、C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RS2a為H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基或C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)； RN7a和RN7b為H或C1-4烷基基團； R2是H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6，任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20雜芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)，或任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、C3-7-環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， 其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基或C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰-基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)； RN5和RN6獨立為H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)。
根據本發明的另一方面，提供式Ia或Ib的化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7是鹵素，ORO1，SRS1，NRN1RN2，NRN7aC(＝O)RC1，NRN7bSO2RS2a，被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-2-0雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20雜芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)，或任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C-5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， 其中Ro1和RS1是H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)； RN1和RN2獨立為H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RC1為H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團、C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基基團、C5-20芳基基團，或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RS2a為H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基或C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)； RN7a和RN7b為H或C1-4烷基基團； R2是H，鹵素，ORO2，SRS2b，NRN5RN6，任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20雜芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)，或任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， 其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基或C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-2-0雜環基、C-5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-2-0雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)； RN5和RN6獨立為H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)。
根據本發明的另一方面，提供式Ia的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH； R7是鹵素，ORO1，SRS1，NRN1RN2，NRN7aC(＝O)RC1，NRN7bSO2RS2a，被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20雜芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)，或任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-2-0芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， 其中RO1和RS1是H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RN1和RN2獨立為H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RC1為H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團、C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， RS2a為H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基或C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)； RN7a和RN7b為H或C1-4烷基基團； R2是H，鹵素，ORO2，SRS2b，NRN5RN6，任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C-3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20雜芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)，或任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C-5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)， 其中RO2和RS2b是H、C5-20芳基基團、C5-20雜芳基基團，或C1-7烷基基團，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基或C5-20芳基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代的C5-20芳基基團(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)； RN5和RN6獨立為H、C1-7烷基基團、C5-20雜芳基基團、C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環，其中每個C1-7烷基、C5-20雜芳基、C5-20芳基或雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基，或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代(每個任選地用一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-20雜環基、C5-20芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基團取代)。
進一步的參數選擇 下列參數可適用于本發明每一方面的適當之處。適當地每個基團的參數選擇可與任意或所有的其他基團合用， X5、X6和X8 當X5、X6和X8中的兩個是N時，優選X5和X8是N。
優選X5、X6和X8中僅一個是N。更優選X5和X8中的一個是N，并且最優選X8是N。
R7 R7優選選自任選取代的C5-20芳基基團、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1和NRN7bSO2RS2a，RO1、RS1、RN1、RN2、RN7a、RN7b、RC1和RS2a如前所定義。進一步優選的是R7優選選自任選取代的C5-20芳基基團、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1和NRN7bSO2RS2a。
如果R7是ORO1，那么優選RO1是可以被取代的C1-7烷基基團。
如果R7是NRN1RN2，那么優選RN2選自H和C1-4烷基(例如甲基)，更優選H。如果RN1是C1-7烷基，優選選自C3-7環烷基。如果RN1是C5-20芳基，優選選自C5-10芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)，更優選C5-6芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)。尤其優選的基團包括呋喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基和噻吩基。前面提到的基團被任選取代，在一些實施方案中優選取代的。取代基基團可包括但不限于C1-7烷基、C3-20雜環基、C5-20芳基、羧基、酯、醚(如C1-7烷氧基)、羥基、芳基氧基、氰基、鹵素、硝基、酰氨基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基和氨基。
如果R7是NRN7aC(O)RC1，那么RN7a優選H。RC1可以是任選取代的C5-20芳基基團(例如苯基、咪唑基、喹喔啉基)、C3-20雜環基、C1-7烷基(例如丙烯基、甲基(被噻吩基取代))或NRN8RN9。RN8優選氫，RN9優選C1-7烷基(例如乙基)。
如果R7是NRN7bSO2RS2a，那么RN7b優選H。RS2a優選C1-7烷基(例如甲基)。
如果R7是C5-20芳基基團，優選任選取代的C5-10芳基，更優選任選取代的C5-6芳基基團。最優選任選取代的苯基基團，其中任選取代基優選選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基氨基和C1-7烷基氨基，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、和C1-7烷基氨基的基團任選取代。
如果R7是5至20元雜芳基基團，優選任選取代的5至10元雜芳基，更優選任選取代的5或6元雜芳基基團。
在一個實施方案中，R7是任選取代的C5-20芳基基團或任選取代的5至20元雜芳基基團，其中任選取代基優選選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、磺酰基氨基(例如-NHS(＝O)2C1-7烷基)、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二(C1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、-NHS(＝O)2C1-7烷基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代。
在一個實施方案中，R7是任選取代的苯基基團，其中任選取代基優選選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、磺酰氨基(例如-NHS(＝O)2C1-7烷基)、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二(C1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6-芳基、-NHS(＝O)2C1-7烷基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代。
在一個實施方案中，R7是任選取代的苯基基團，其中任選取代基優選選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二(C1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、-NHS(＝O)2C1-7烷基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代。
在一個實施方案中，R7是任選取代的苯基基團，其中任選取代基優選選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基。
在一個實施方案中，R7是任選取代的苯基基團，其中任選取代基優選選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基。
在一個實施方案中，R7是任選取代的苯基基團，其中任選取代基優選選自甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CONH2、-CONHMe和-CONHCH(CH3)2。
在一個實施方案中，R7是任選取代的含氮的5或6元雜芳基基團，例如吡啶基團，其中任選取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二(C1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代。
在一個實施方案中，R7是任選取代有鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基、和二(C1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)的吡啶基基團，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代。
在一個實施方案中，R7是任選取代有NH2的吡啶基基團。
在一個實施方案中，R7是選自下述的任選取代的苯基基團
其中 Z是H、F或ORO3； RO3選自氫或任選取代的C1-6烷基基團； RN10選自氫、C(O)RC2、C(S)RC3、SO2RS3、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2和RC3選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN11RN12，其中RN11和RN12獨立選自氫、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN11和RN12與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的雜環；RS3選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜芳基基團或任選取代的C1-7烷基基團； RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團；或 RN10和RN10a與連接它們的氮一起形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
在一個實施方案中，R7是選自下述的任選取代的苯基基團
其中 RO3選自氫或任選取代的C1-6烷基基團；以及 RN10選自C(O)RC2、C(S)RC3、SO2RS3、任選取代的C5-20雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2和RC3選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN11RN12，其中RN11和RN12獨立選自氫、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的C5-20雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN11和RN12與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的雜環；RS3選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜芳基基團或任選取代的C1-7烷基基團。
在一個實施方案中，R7是
其中 Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、C(O)RC2、任選取代的C5-20雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN11RN12，其中RN11和RN12獨立選自氫、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN11和RN12與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的雜環； RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的任選取代的雜環。
在一個實施方案中，R7是
其中 Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、C(O)RC2、任選取代的C5-6雜芳基基團、任選取代的C6芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2選自CH3或CH2OH； RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的任選取代的雜環； 其中任選取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基或二(C1-7烷基)氨基。
在一個實施方案中，R7是
其中 Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環； 其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基。
在本發明的另一實施方案中，R7選自

R2 在一個實施方案中，R2是ORO2，其中RO2是任選取代的C1-7烷基基團。
在一個實施方案中，R2是ORO2，其中RO2是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH(CH3)CH2N(CH3)2。
優選R2是NRN5RN6，這里RN5和RN6如前面所定義，更優選RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含3至8個環原子的可被任選取代的雜環。環優選有5至7個環原子。優選的任選取代基團包括但不限于咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)和吡咯烷基。
哌嗪和高哌嗪基(homopiperazinyl)基團優選的N取代基包括酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OC(CH3)3。
哌嗪和高哌嗪基(homopiperazinyl)基團優選的N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OC(CH3)3。
所述基團優選的C取代基包括C1-4烷基，優選甲基。所述基團可帶有一個或多個取代基，例如一個或兩個取代基。
所述基團優選的C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。所述基團可帶有一個或多個取代基，例如一個或兩個取代基。
在一個實施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含有5至7個環原子的可被任選取代的雜環，其中任選取代基選自氨基、氰基、鹵素、羥基、酯、C3-7環烷基環、C6碳芳基環、含有5至7個環原子的雜環以及C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中所述雜環、環烷基環、碳芳基環、飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在一個實施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含有5至7個環原子的可被任選取代的雜環，其中任選取代基選自氰基、鹵素、羥基以及C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中所述飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在一個實施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5是任選取代的C1-7烷基基團或任選取代的苯基基團，RN6是氫。
在一個實施方案中，R2是NRN5RN6，其中RN5是-CH(CH3)CH2OCH3、環戊基或苯基基團，RN6是氫。
優選的R2基團是吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和高哌啶基基團。更優選的基團是嗎啉代和哌啶基。這些優選被一個或多個烷基取代基取代，例如甲基或乙基取代基。更優選地，這些被一個或兩個甲基取代基取代。如果這些基團帶有兩個甲基取代基，這些優選地在隔開的碳原子上。烷基取代基還可以是任選取代的。烷基取代基的任選取代基的例子還包括鹵素、羥基、酯或氨基。尤其優選的基團包括甲基嗎啉代基團、二甲基嗎啉代基團和甲基哌啶基基團，例如
更優選的基團是嗎啉代和哌啶基。這些優選被一個或多個烷基取代基取代，例如甲基或乙基取代基。更優選地，這些被一個或兩個甲基取代基取代。如果這些基團帶有兩個甲基取代基，這些優選地在隔開的碳原子上。尤其優選的基團包括甲基嗎啉代基團、二甲基嗎啉代基團和甲基哌啶基基團，例如
優選的R2基團是吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和高哌啶基基團。更優選的基團是嗎啉代和哌啶基。這些優選被一個或多個烷基取代基取代，例如甲基或乙基取代基。更優選地，這些被一個或兩個甲基取代基取代。如果這些基團帶有兩個甲基取代基，這些優選地在隔開的碳原子上。烷基取代基還可以是任選取代的。烷基取代基的任選取代基的例子還包括鹵素、羥基、酯或氨基。尤其優選的基團包括甲基嗎啉代基團、二甲基嗎啉代基團和甲基哌啶基基團，例如
進一步優選的R2基團是任選取代的吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和高哌啶基，其中任選取代基選自羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)、酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2)、酯(例如-CO2C1-7烷基)、C6芳基和3至7元的雜環基基團，其中取代基烷基、烷氧基、芳基或雜環基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NH2、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的取代基任選取代。更優選的基團是可被一個或多個選自羥基、甲基、乙基、-CO2Me、-CO2Et、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2-NMe2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、苯基、吡咯烷基、嗎啉代和哌啶基任選取代的嗎啉代、哌啶基和高哌啶基。
在本發明的另一實施方案中，R2選自

在本發明的另一實施方案中，R2選自

在本發明的另一實施方案中，R2選自
在本發明的實施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7選自任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5至20元雜芳基基團、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1和NRN7bSO2RS2a；以及 R2選自ORO2、NRN5RN6、任選取代的C5-20雜芳基基團和任選取代的C5-20芳基基團。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7是任選取代的C5-6芳基基團或任選取代的5或6元雜芳基基團，其中任選取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代；以及 R2選自ORO2、NRN5RN6、任選取代的C5-6雜芳基基團和任選取代的C6芳基基團。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7是任選取代的C5-6芳基基團或任選取代的5或6元雜芳基基團，其中任選取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含有5至7個環原子的可被任選取代的雜環，其中任選取代基選自氰基、羥基、C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7是任選取代的C5-6芳基基團或任選取代的5或6元雜芳基基團，其中任選取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基團上的任選N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任選C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。
在本發明的實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7選自任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5至20元雜芳基基團、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1和NRN7bSO2RS2a；以及 R2選自ORO2、NRN5RN6、任選取代的C5-20雜芳基基團和任選取代的C5-20芳基基團。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7是任選取代的C5-6芳基基團或任選取代的5或6元雜芳基基團，其中任選取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代；以及 R2選自ORO2、NRN5RN6、任選取代的C5-6雜芳基基團和任選取代的C6芳基基團。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7是任選取代的C5-6芳基基團或任選取代的5或6元雜芳基基團，其中任選取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含有5至7個環原子的可被任選取代的雜環，其中任選取代基選自氰基、羥基、C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N； R7是任選取代的C5-6芳基基團或任選取代的5或6元雜芳基基團，其中任選取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團任選取代；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基團上的任選N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任選C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是任選取代的苯基或吡啶基基團，其中任選取代基優選選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含5至7個環原子的可被任選取代的雜環，其中任選取代基選自氨基、氰基、鹵素、羥基、酯、C3-7環烷基環、C6碳芳基環、含有5至7個環原子的雜環以及C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中所述雜環、環烷基環、碳芳基環、飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH；X8是N； R7是任選取代的苯基或吡啶基基團，其中任選取代基優選選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基團上的任選N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團的任選C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。
在本發明另一實施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是任選取代的苯基或吡啶基基團，其中任選取代基優選選自-NH2、氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基團上的任選N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團的任選C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是任選取代的苯基或吡啶基基團，其中任選取代基優選選自-NH2、氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基團上的任選N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基團的任選C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。
在另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是任選取代的苯基或吡啶基基團，其中任選取代基優選選自氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基；以及 R2是選自下列的基團

在另一實施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是任選取代的苯基或吡啶基基團，其中任選取代基優選選自-NH2、氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基；以及 R2是選自下列的基團

在另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是任選取代的苯基或吡啶基基團，其中任選取代基優選選自-NH2、氟、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羥基哌啶基甲酰基；以及 R2是選自以下的基團

在另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥基甲基苯基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在另一實施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥基甲苯基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥基甲苯基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； R7是



基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成
基團。
在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，
其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、C(O)RC2、任選取代的C5-20雜芳基基團，任選取代的C5-20芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN11RN12，其中RN11和RN12獨立選自氫、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN11和RN12與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的雜環； RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的任選取代的雜環； RO3是任選取代的C1-6烷基基團；以及 R2選自NRN5RN6、任選取代的C5-20雜芳基基團和任選取代的C5-20芳基基團。
在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、C(O)RC2、任選取代的C5-6雜芳基基團，任選取代的C6芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2選自CH3或CH2OH，所述任選取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基； RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團，所述任選取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的任選取代的雜環，其中所述任選取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基； RO3是未取代的C1-3烷基基團；以及 R2選自NRN5RN6、任選取代的C5-6雜芳基基團，和任選取代的C6芳基基團。
在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含有5至7個環原子的可被任選取代的雜環，其中任選取代基選自氰基、鹵素、羥基以及C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中所述飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基團上的任選N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任選C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。
在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基基團，其中任選取代基選自氰基、鹵素、羥基以及C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中所述飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽， X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是選自下述的基團

在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在另一實施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在本發明的另一實施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物亞類，其中所述化合物是式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，
其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、C(O)RC2、任選取代的C5-20雜芳基基團，任選取代的C5-20芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN11RN12，其中RN11和RN12獨立選自氫、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN11和RN12與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的雜環； RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的任選取代的雜環。
RO3是任選取代的C1-6烷基基團；以及 R2選自NRN5RN6、任選取代的C5-20雜芳基基團和任選取代的C5-20芳基基團。
在本發明的另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、C(O)RC2、任選取代的C5-6雜芳基基團，任選取代的C6芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2選自CH3或CH2OH，所述任選取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基； RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團，所述任選取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有3至8個環原子的任選取代的雜環，所述任選取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基； RO3是未取代的C1-3烷基基團；以及 R2選自NRN5RN6、任選取代的C5-6雜芳基基團，和任選取代的C6芳基基團。
在另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成含有5至7個環原子的可被任選取代的雜環，其中任選取代基選自氰基、鹵素、羥基以及C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中所述飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5、X6和X8中僅一個是N，其他是CH； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代的)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基團上的任選N取代基包括C1-7烷基基團或酯，尤其是帶有C1-7烷基基團作為酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3和C(＝O)OC(CH3)3，以及咪唑基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任選C取代基包括苯基、酯、酰胺和C1-4烷基，優選甲基、氨基甲基、羥甲基或羥乙基。
在另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(優選N取代)、高哌嗪基(優選N取代的)或吡咯烷基基團，其中任選取代基選自氰基、鹵素、羥基以及C1-7飽和烷基和C1-7飽和烷氧基(其中所述飽和烷基和烷氧基基團可被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基、氨基和C5-6芳基的基團任選取代)。
在另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是選自下列的基團

在另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在本發明的另一實施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亞類，及其藥學上可接受的鹽，其中 X5和X6每個是CH； X8是N； Z是H、F或ORO3； RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基； RN10a是氫；或 RN10和RN10a與連接它們的氮原子一起形成含有5或6個環原子的任選取代的雜環，其中任選取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基； RO3是甲基基團；以及 R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮一起形成

基團。
在本發明的另一方面，提供選自任一實施例的化合物，或其藥物鹽。
在本發明的另一方面，提供選自下面實施例的化合物，或其藥物鹽1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、191、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j、1cw、1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、11、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、31、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cr、1cw、1cy、1dv、15c、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。
在本發明的另一方面，提供選自下面實施例的化合物，或其藥物鹽1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、11、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。
在本發明的另一方面，提供選自下面實施例的化合物，或其藥物鹽1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。
在本發明的另一方面，提供選自下面實施例的化合物，或其藥物鹽1a、1u、1al、1ap、1at、1az、1co、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dy、1ec、1ee、12d、14b、18dn和18do。
包括其他形式 上述包括的是眾所周之的離子、鹽、溶劑化物，以及這些取代基的保護形式。例如，提到羧酸(-COOH)還包括陰離子(羧酸根)形式(-COO-)，其鹽或溶劑化物，以及常規保護形式。同樣地，提到氨基基團包括質子化形式(-N+HR1R2)，氨基基團的鹽或溶劑化物，例如鹽酸鹽，以及氨基基團的常規保護形式。同樣地，提及羥基還包括陰離子形式(-O-)，其鹽或溶劑化物，以及羥基基團的常規保護形式。
異構體、鹽、溶劑化物、保護形式和前藥 某些化合物中可能存在于一個或多個特定的幾何、光學、對映體、非對映異構體、差向異構體、立體異構體、互變異構體、構象或端基異構形式，包括但不限于順式和反式形式；E-和Z-型；c-、t-和r-型；內型和外型；R-、S-和內消旋形式；D-和L-型；d-和l-型；(+)和(-)型；酮、烯醇和烯醇烯醇化物形式；順式和反式；順錯和反錯；α-和β-形式；船式、椅式、扭曲式、信封式和半椅式，及其組合，以下統稱為“異構體”(或“異構體形式”)。
如果化合物是晶體形式，則可能存在許多多晶型。例如實施例1a以A型分離2-θ(Theta)°6.9(46％)，8.53(100％)，10.1(21％)，10.86(24％)，11.65(11％)，13.31(14％)，13.75(7％)，14.37(54％)，15.21(5％)，16.19(13％)，16.81(39％)，17.19(40％)，17.97(21％)，18.41(65％)，18.78(80％)，20.66(8％)，21.07(89％)，22.05(19％)，22.36(42％)，24(7％)，24.36(33％)，25.25(31％)，25.54(16％)，26.92(18％)，27.26(8％)，28.03(8％)，28.39(21％)，29(8％)，29.91(13％)，30.62(23％)，31.48(9％)，32.72(5％)，33.27(11％)，34.88(4％)，35.48(5％)，36.16(4％)，36.88(4％)，37.37(4％)，37.91(6％)，38.65(4％)和39.83(4％)。穩定性較差的形式B型也從水/THF分離2-θ°3.67(7％)，7.28(7％)，8.52(7％)，9.22(30％)，11.42(78％)，12.69(24％)，13(15％)，13.41(44％)，13.6(26％)，14.51(19％)，15.56(13％)，16.25(9％)，17.11(13％)，17.55(18％)，18.24(64％)，18.59(56％)，19.51(33％)，19.85(26％)，20.32(13％)，21.49(17％)，21.79(13％)，22.23(18％)，22.84(26％)，23.72(23％)，25.46(74％)，26.1(100％)，26.72(43％)，27.94(16％)，28.35(8％)，34.74(10％)，35.34(6％)，36.72(9％)和38.55(4％)。
請注意，除下文所討論的互變異構體形式外，結構(或組成)異構體(即原子間連接不同而非僅原子空間位置不同的異構體)明確地不在本文所用的術語“異構體”的考慮范圍內。例如，提及甲氧基基團-OCH3不應被解釋為是指其結構異構體羥甲基基團-CH2OH。同樣地，提及鄰氯苯基不應被解釋為是指其結構異構體間氯苯基。然而，提及一類結構很可能包括落在此類中的結構異構體形式(例如C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正、異、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰、間和對甲氧基苯基)。
以上排除的不涉及互變異構體形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，如在例如下面的互變異構體對中酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/硫烯醇、N-亞硝基/羥基偶氮(hyroxyazo)和硝基/異硝基。
請注意，術語“互變異構體”中明確包括的是有一個或多個同位素取代的化合物。例如H可能是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可能是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可能是任何同位素形式，包括16O和18O等等。
除非另有規定，凡提及特定化合物包括所有這樣的同分異構體形式，包括(全部或部分)外消旋和其混合物。這樣的同分異構體形式的制備(如不對稱合成)和分離(如分步結晶和色譜手段)或者在本領域已知，或通過修改本文教導的方法容易獲得，或是已知方式的已知方法。
除非另有規定，凡提及特定化合物還包括離子、鹽、溶劑化物及其保護形式，例如正如下文所討論的及其不同多晶型。
制備、純化和/或處理所述活性化合物相應的鹽，例如藥學上可接受的鹽可能是適當的或可取的。藥學上可接受的鹽在參考文獻25中討論。
例如，如果化合物是陰離子的，或具有可能是陰離子的功能性基團(例如-COOH可能是-COO-)，則可能與合適的陽離子形成鹽。合適的無機離子的例子包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬離子如Ca2+和Mg2+，以及其他陽離子如Al3+。合適的有機陽離子的例子包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的取代銨離子是來自以下的那些乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、甲葡胺和氨丁三醇，以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸。常見季胺例子的例子為N(CH3)4+。
如果所述化合物是陽離子，或具有可能是陽離子的功能基團(如NH2可能是NH3+)，則可能與合適的陰離子形成鹽。合適的無機陰離子包括但不限于來自下列無機酸的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適有機陰離子的例子包括但不限于來自下面有機酸的那些乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果、撲酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、維生素C、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、對甲基苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、戊酸和葡萄糖酸。合適的高分子陽離子包括但不限于來自下面高分子酸的那些單寧酸、羧甲基纖維素。
制備、純化和/或處理所述活性化合物的相應溶劑化物可能是適當的或可取的。本文使用的術語“溶劑化物”常規意義上指溶質(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復合物。如果溶劑是水，溶劑化物可適宜地稱為水合物，例如單水合物、二水合物、三水合物等。
制備、純化和/或處理化學保護形式的的活性化合物可能是適當的或可取的。本文所用的術語“化學保護形式”指其中一個或多個活性基團被保護，不進行不希望化學反應的化合物，也就是說是以保護基團的形式存在(也稱為掩蔽基團或阻斷基團)。通過保護活性功能性基團，可進行涉及其他未受保護活性功能基團的反應，而不影響被保護基團；通常在隨后的步驟中可去除保護基團，而對分子的其他部分基本沒有影響。參見例如參考文獻26。
例如，羥基基團可以作為醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)被保護，例如叔丁基醚、苯甲基、二苯甲基(二苯甲基)，或三苯甲基(三苯甲基)醚；三甲基硅烷基醚或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如醛或酮基團可分別作為縮醛或縮酮被保護，其中羰基基團(＞C＝O)通過與例如伯醇反應轉換為二醚。醛或酮基團在酸的存在下，使用大大過量的水通過水解容易再生。
例如胺基團可例如作為酰胺或氨基甲酸乙酯被保護，例如作為甲基酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；作為叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作為9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作為6-硝基藜蘆基酰胺(-NH-Nvoc)，作為2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，作為2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作為烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，作為2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在適當情況下作為N-氧化物(＞NO·)。
例如羧酸基團可作為酯保護，例如作為C1-7烷基酯(例如甲酯；正丁酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(如芐酯；硝基芐酯)；或作為酰胺，例如作為甲基酰胺。
例如巰基基團可作為硫醚(-SR)被保護，例如作為芐硫醚；乙酰胺甲基硫醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
制備、純化，和/或處理前藥形式的活性化合物是適當的或可取的。本文所用的術語“前藥”指當代謝時(例如在體內)生成預期活性化合物的化合物。一般而言，前藥是非活性的，或比活性化合物活性低，但可提供有利的處理、給藥或代謝特性。
例如，某些前藥是活性化合物的酯(如生理上可接受的易代謝的酯)。在代謝過程中，酯基團(-C(＝O)OR)裂解生成活性藥物。這種酯可以在合適的情況下，在母化合物中存在的任何其他活性基團被保護之前，通過例如母化合物中任何羧酸基團(-C(＝O)OH)的酯化反應形成，如果需要則隨后解保護。這樣易代謝的酯的例子包括那些其中R是以下基團的酯C1-20烷基(例如Me、Et)；C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基；以及乙酰氧基-C1-7烷基(例如乙酰氧基甲基；乙酰氧基乙基；例如2，2-二甲基丙酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-碳酰氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-碳酰氧基甲基；1-異丙氧基-碳酰氧基乙基；環己基-碳酰氧基甲基；1-環己基-碳酰氧基乙基；環己基氧基-碳酰氧基甲基；1-環己基氧基-碳酰氧基乙基；(4-四氫吡喃氧基)碳酰氧基甲基；1-(4-四氫吡喃氧基)碳酰氧基乙基；(4-四氫吡喃基)碳酰氧基甲基；以及1-(四氫吡喃基)碳酰氧基乙基))。
進一步合適的前藥形式包括膦酸鹽和乙醇酸鹽。尤其地，羥基基團(-OH)可通過與氯代二苯基亞磷酸鹽反應，隨后加氫，形成膦酸酯基團-O-P(＝O)(OH)2，制成膦酸酯前藥。這樣的基團可通過代謝過程中的磷酸酶去除，產生帶有羥基基團的的活性藥物。
此外，一些前藥被酶活化產生所述活性化合物，或經過進一步化學反應產生所述活性化合物的化合物。例如，所述前藥可能是糖衍生物或其他苷結合物；或可能是氨基酸酯衍生物。
縮略語 為方便起見，許多化學藥品部分用眾所周之的縮寫表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環己基(cHex)、苯基(Ph)、聯苯(biPh)、苯甲基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
為方便起見，許多化學化合物部分用眾所周之的縮寫表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲亞砜(DMSO)。
合成通法 式I化合物可用式1表示

式1 其中R4代表
式1化合物可從式2的化合物合成

式2 當R7是NRN1RN2時，這是通過與R7H反應制得。當R7是酰胺、磺酰胺或脲基團時，這是通過與氨反應，隨后將得到的伯酰胺與合適的酰氯、異氰酸酯或磺酰氯反應制得。當R7是ORO1或SRS1，這是通過在合適的醇或硫醇溶劑中與碳酸鉀反應制得。當R7是任選取代的C3-20雜環基基團或C5-20芳基基團時，這是通過與R7B(OAlk)2反應得到，每個Alk獨立為C1-7烷基或與連接它們的氧一起形成C5-7雜環基基團。
式2化合物可從式3的化合物合成

式3 通過與HR4(例如

)反應，隨后與HR2反應得到。
式3化合物可從式4的化合物合成

式4 例如通過用POCl3和N，N-二異丙基胺處理。
式4化合物可從式5的化合物合成

式5 例如通過用草酰氯處理。
式5化合物可從式6的化合物合成，例如通過與液氨反應，隨后與亞硫酰氯和氨氣反應得到

式6 或者式1化合物可從式7的化合物合成

式7 通過與HR2反應。
式7化合物可從式8的化合物合成

式8 當R7是NRN1RN2時，這是通過與R7H反應制得。當R7是酰胺、磺酰胺或脲基團時，這是通過與氨反應，隨后將得到的伯酰胺與合適的酰氯、異氰酸酯或磺酰氯反應制得。當R7是ORO1或SRS1時，這是通過在合適的醇或硫醇溶劑中與碳酸鉀反應制得。當R7是任選取代的C3-20雜環基基團或C5-20芳基基團時，這是通過與R7B(OAlk)2反應得到，每個Alk獨立為C1-7烷基或與連接它們的氧一起形成C5-7雜環基基團。
式8化合物可從式3的化合物合成

式3 通過與HR4(例如

)反應得到。
當R7是
式1化合物可通過式1a的化合物反應制備

式1a 其中R4表示

且 R7是

其中Lv是離去基團，如鹵素，例如氯或OSO2基團，其中R為烷基或芳基，例如甲基，通過與RN10NH2反應得到。
式1a化合物可通過堿存在下，式1b的化合物與烷基或芳基磺酰氯反應合成

式1a 其中R4代表

且 R7是
例如
式1b的化合物可通過與R7B(OAlk)2反應制備，每個Alk獨立是C1-7烷基或與連接它們的氧形成C5-7雜環基基團。
用途 本發明提供活性化合物，具體地是指有抑制mTOR活性的活性。
本文使用的“活性”指能抑制mTOR活性的化合物，特別是包括具有內在活性的化合物(藥物)，以及這種化合物的前藥，該前藥本身可能表現出很少或沒有內在活性。
為評價特定化合物產生的mTOR抑制而可適當使用的一種分析在下面的例子中描述。
本發明還提供抑制細胞中mTOR活性的方法，其包含使所述細胞與有效量的活性化合物接觸，優選藥學上可接受組合物的形式。這種方法可在體外或在體內實行。
例如細胞樣本可在體外生長，活性化合物與所述細胞接觸，觀察所述化合物對那些細胞的作用。作為“作用”的例子，可確定一定時間內細胞生長的抑制或經一定時間細胞周期G1期細胞的積累。凡發現活性化合物對細胞有影響之處，這可在治療攜帶相同細胞類型細胞的患者的方法中，用作所述化合物效力的預后或診斷標記。
在治療疾病的背景中本文所用的術語“治療”一般指人或動物(例如在獸醫學應用中)的治療和療法，其中取得一些理想的治療效果，例如疾病進展的抑制，包括進展速度的減慢、進展速度的停止、疾病的減輕，和疾病的治愈。作為預防性措施(即預防)的治療也包括在內。
本文使用的術語“輔助的”涉及與已知治療手段一起使用活性化合物。這些手段包括如在不同癌癥類型治療中使用的藥物和/或電離輻射的細胞毒療法。可與本發明化合物合用的輔助抗癌藥物的例子包括但不限于以下藥物烷化劑氮芥、氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、馬法蘭、瘤可寧亞硝基脲亞硝脲氮芥(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、乙烯亞胺/甲基三聚氰胺、曲他胺(TEM)、三乙撐硫代磷酰胺(噻替派)、六甲三聚氰胺(HMM，六甲密胺)烷基磺酸鹽；白消安；三嗪，達卡巴嗪(DTIC)抗代謝物；葉酸類似物、甲氨蝶呤、三甲曲沙、嘧啶類似物、5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮雜胞苷、2，2’-二氟脫氧胞苷嘌呤類似物；6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、2′-脫氧助間型霉素(噴司他丁，赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟達拉濱、2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱，2-CdA)拓撲異構酶I抑制劑；喜樹堿、拓撲替康、依立替康、盧比替康天然產物；抗有絲分裂藥物、紫杉醇、長春花堿、長春堿(VLB)、長春新堿、長春瑞濱，TaxotereTM(紫杉萜)、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鹽；表鬼臼毒素(epipodophylotoxins)、依托泊苷、替尼泊苷抗生素；菌素D、柔紅霉素(紅比霉素)、阿霉素(阿霉素)、米托蒽醌、去甲氧基柔紅霉素、爭光霉素、普卡霉素(光輝霉素)、絲裂霉素C、更生霉素酶；L-天冬酰胺酶、RNAse A、生物反應調節劑；α-干擾素、IL-2、G-CSF、GM-CSF分化劑；視黃酸衍生物放射增敏劑、甲硝唑、迷索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、煙堿、5-溴代脫氧尿嘧啶核苷、5-碘代脫氧尿嘧啶核苷、溴脫氧胞嘧啶鉑配合物；順鉑、卡波鉑蒽二酮；米托蒽醌、AQ4N取代脲、羥基脲；甲基肼衍生物、N-甲基肼(MIH)、甲基芐肼；腎上腺皮質抑制劑、米托擔(o.p’-DDD)、氨魯米特細胞因子；干擾素(α、β、γ)、白細胞介素；激素及拮抗劑；腎上腺皮質類固醇/拮抗劑、潑尼松和等同物、地塞米松、氨魯米特；孕激素、己酸羥孕酮、醋酸甲孕酮、醋酸甲地孕酮；雌激素、己烯雌酚、炔雌二醇/等同物；抗雌激素、他莫昔芬；雄性激素、丙酸睪酮氟甲睪酮/等同物；抗雄激素物質、氟他胺、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林；非甾體抗雄激素物質、氟他胺；EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、蛋白酶體抑制劑。
活性化合物也可用作細胞培養添加物以抑制mTOR，例如為了使細胞對已知化療藥物或體外電離輻射治療敏感。
活性化合物也可用作體外分析的一部分，例如為了使確定候選宿主是否可能從用正在討論的化合物進行的治療中獲益。
癌癥 本發明提供了抗癌藥物或輔助治療癌癥的活性化合物。本領域普通技術人員很容易能夠確定候選化合物是否能或者單獨或者聯合地治療任何特定細胞類型癌性疾病。
癌癥的例子包括但不限于肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦瘤、肉瘤、骨肉瘤、卡波濟瘤、黑色素瘤和白血病。
可處理的任何類型的細胞，包括但不限于肺、胃腸道(包括例如腸、結腸)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝(肝)、腎(腎)、膀胱、胰腺、大腦和皮膚。
上文界定的抗癌治療可用作唯一治療，或可能涉及除本發明的化合物外的傳統手術或放療或化療。這種化療可能包括一個或多個以下類別的抗腫瘤劑 (i)正如在醫學腫瘤學中使用的其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、奧克賽鉑、卡波鉑、環磷酰胺、氮芥、馬法蘭、瘤可寧、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲)；抗代謝藥物(如吉西他濱和抗葉酸劑，例如氟嘧啶，像5-氟脲嘧啶及替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(如蒽環類抗生素像阿霉素、博萊霉素、阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂藥物(例如長春花堿像長春新堿、長春堿、去乙酰長春酰胺和長春瑞濱，以及泰素像紫杉酚和紫杉特爾和polo激酶抑制劑)和拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素象鬼臼亞乙苷和替尼泊甙、安吖啶、拓撲替康和喜樹堿)； (ii)抑制細胞物質，如抗雌激素藥(如他莫昔芬、氟維斯群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素藥(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(如甲地孕酮)，芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑，vorazole和依西美坦)和5*-還原酶抑制劑如非那甾胺； (iii)抗侵染物質(例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2，3-亞甲基二氧苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧喹唑啉(AZD0530；國際專利申請WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，以及金屬蛋白酶抑制劑如馬馬司他，尿激酶型纖溶酶原激活劑受體功能抑制劑或乙酰肝素酶抗體)。
(iv)生長因子功能抑制劑例如這樣的抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗體panitumumab、抗erbB1抗體西妥單抗[艾比特思，C225])以及Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29公開的任何生長因子或生長因子受體抗體)；這樣的抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI 774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼，肝細胞生長因子家族抑制劑，血小板源生長因子家族抑制劑如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑如法尼基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY 43-9006))，通過MEK和/或AKT激酶的信號傳導抑制劑，肝細胞生長因子家族抑制劑，c-kit抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；aurora激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528AND AX39459)以及依賴周期蛋白的激酶抑制劑如CDK2和/或CDK4抑制劑； (v)抗血管生成物質，例如抑制血管內皮生長因子的那些，[例如抗血管內皮生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑例如4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的實施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的實施例240)，vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，化合物如國際專利申請WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些，以及其他機制起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)，整聯蛋白avb3功能和血管生成抑制素抑制劑)]； (vi)血管損傷物質，例如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公開的化合物； (vii)反義療法，例如針對以上所列靶標的那些，如ISIS 2503、抗ras反義； (viii)基因療法，包括例如取代異常基因的方法，如異常p53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向性酶前體藥物療法)方法，如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法，以及增加患者對化療或放療如多藥耐藥基因治療的耐受性的方法；以及 (ix)免疫治療的方法，包括例如增加患者腫瘤細胞免疫原性的先體外后體內以及體內方法，例如用細胞因子如白細胞介素2、白細胞介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染，降低T細胞無反應性的方法，使用轉染免疫細胞例如細胞因子轉染樹枝狀細胞的方法，使用細胞因子轉染腫瘤細胞系的方法，以及使用獨特型抗體的方法。
給藥 活性化合物或包含活性化合物的藥物組合物可通過任何適當的給藥途徑給藥，無論是系統/外周或在理想作用的部位，包括但不限于口服(如攝入)；局部(包括如透皮、鼻內、眼、口及舌下)；肺(例如通過吸入或注氣療法使用如氣霧劑，例如通過口或鼻)；直腸；陰道；腸外，例如通過注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈、動脈、心臟內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹腔內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下和胸骨內；通過皮下或肌肉內植入儲庫。
受試者可能是真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、嚙齒類動物(如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(如小鼠)、犬科(如狗)、貓科(如貓)、馬科(如馬)、靈長類動物、猴(如猴子或猿)、猴子(如狨猴、狒狒)、猿(如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)，或人。
制劑 雖然活性化合物單獨給藥是可能的，但優選作為藥物組合物(例如制劑)出現，其包含至少一種如上所定義的活性化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑，或其他本領域技術人員熟知的物質，以及任意其他治療或預防藥物。
因此本發明進一步提供如上所定義的藥物組合物，以及制備包含混合至少一種如上所定義的活性化合物，以及一種或多種如本文所定義的藥學上可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、助劑、穩定劑或其他物質的藥物組合物的方法。
本文所用的術語“藥學上可接受的”指化合物、物質、成分和/或劑型，其在良好醫療判斷的范圍內，適用于與受試者(如人)組織接觸，而沒有過分毒性、刺激性、過敏性反應，或其他問題或并發癥，有合理的效益/風險比。每種載體、賦形劑等在與制劑其他組分相容的意義上也必須是“可以接受的”。
合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可在標準的藥學教科書中找到。參見例如參考文獻27至29。
制劑可方便地以單位劑量形式出現，并可通過藥學領域熟知的任何方法制備。這樣的方法包括將活性化合物與構成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。總體而言，制劑通過是均勻并密切地將活性化合物與液體載體或細分的固體載體或兩者混合制備的，而后如有必要則使產物成型。
制劑可以是液體、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、片劑、錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、軟膏、凝膠劑、糊劑、霜劑、噴劑、合劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、藥糖劑，或氣霧劑的形式。
適合口服給藥(如攝入)的制劑可以是分離的單位，如膠囊、扁囊劑或片劑，每個含有預定量的活性化合物；是粉末或顆粒；是溶液劑或水或非水液體中的混懸劑；或是水包油液體乳劑或油包水液體乳劑；是大丸劑；是藥糖劑；或是糊劑。
片劑可通過常規手段，例如任意與一種或多種輔助組分壓縮或模壓制備。壓縮片可通過在合適的機器上壓制任意與一種或多種粘合劑(如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、西黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅)；崩解劑(如羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)；表面活性或分散或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)；和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合的自由流動形式，如粉末或顆粒狀的活性化合物制備。模壓片可通過在合適的機器上壓制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物制備。片劑可任選包衣或刻痕，可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配制以緩慢釋放或控釋其中的活性化合物，從而提供理想的釋放分布。提供任選帶有腸溶衣的片劑，在除胃以外的腸道部分釋放。
適合局部給藥的制劑(如透皮、鼻內、眼、口及舌下)可配制成軟膏、霜劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑，或油劑。或者制劑可包含貼或敷料，如用活性化合物和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑浸漬的繃帶或膠布。
適合口內局部給藥的制劑包括錠劑，其包含調味主要成分通常是蔗糖和阿拉伯膠中的活性化合物；含藥錠，其包含惰性主要成分如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中的活性化合物；以及漱口劑，其包含合適液體載體中的活性化合物。
適合眼部局部給藥的制劑還包括滴眼劑，其中活性化合物溶解或混懸在合適的載體，尤其是活性化合物的含水溶劑中。
適合鼻腔給藥的制劑，其中載體是固體，包括具有例如約20至500微米范圍粒子大小，采用嗅的方式給藥的粗粉，即從靠近鼻子的粉末容器迅速吸入通過鼻腔通道。合適的制劑其中載體是給藥的液體，例如鼻腔噴霧劑、滴鼻劑，或通過噴霧器氣霧劑給藥，包括活性化合物的水或油性溶液。
適合吸入給藥的劑型包括從加壓包裝噴出的以氣溶膠形式存在的劑型，使用合適的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳，或其他合適氣體。
適合經皮膚局部給藥的制劑包括包括軟膏、霜劑和乳劑。當制成軟膏時，可任選采用帶有石蠟或易與水混合的軟膏基質的活性化合物。或者活性化合物可制成帶有水包油霜劑基質的霜劑。如果需要，霜劑基質的含水相可包括例如至少約30％w/w的多元醇，即有兩個或多個羥基的醇，如丙二醇，1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可理想地包括增加活性化合物通過皮膚或其他受影響區域吸收或滲透的化合物。這樣的透皮促進劑的例子包括二甲亞砜和有關類似物。
當配制成局部乳劑時，油相可任選僅包含乳化劑(另外已知為乳化劑)，或可包括至少一種乳化劑和脂肪或油或脂肪和油的混合物。優選地，包括親水乳化劑和作為穩定劑的親油乳化劑。還優選包括油和脂肪。總而言之，乳化劑與或不與穩定劑組成所謂的乳化蠟，該蠟和油和/或脂肪組成所謂的形成霜劑油分散相的乳化軟膏基質。
合適的乳化劑和乳化穩定劑包括Tween 60、Span 80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和十二烷基硫酸鈉。因為可能用在藥物乳劑中的多數油類中活性化合物的溶解性可能非常低，所以制劑合適油類和脂肪的選擇是基于實現理想的美容特性。因此，霜劑應優選不油膩、不染色和可洗滌的具有合適粘稠度的產物，以避免從管子或其他容器漏出。可使用直鏈或支鏈、單或二元烷基酯，例如二異己二酸酯(di-isoadipate)、異鯨蠟醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸基油酸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸辛酯或已知為辛酸鯨蠟硬脂酯/肉豆蔻酸異丙酯的支鏈酯的混合物，優選最后三種酯。取決于所需性質，這些可單獨使用或組合使用。或者，高熔點脂如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油都可以使用。
適合直腸給藥的制劑可以以帶有合適基質，包含例如可可脂或水楊酸酯的栓劑出現。
適合陰道給藥的制劑可以以含有除活性化合物外，本領域已知合適的這樣載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑出現。
適合胃腸外給藥的制劑(例如通過注射，包括皮膚、皮下、肌肉、靜脈和皮內)，包括含水和非水等滲、無熱原、無菌的可能含有抗氧劑、緩沖劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑以及使制劑與有意接受者的血液等滲的溶質的注射液；以及含水或非水無菌的可能包括混懸劑、增稠劑，以及設計將化合物靶向血液成分或一個或多個器官的脂質體或其他微粒體系的混懸液。用于這樣制劑的合適的等滲溶劑的例子包括氯化鈉注射液、林格氏液或乳酸林格注射液。通常溶液中活性化合物的濃度為約1ng/ml至約10μg/ml，例如從約10ng/ml至約1μg/ml。所述制劑可以以單位劑量或多劑量密封容器出現，例如安瓿和小瓶，并可以儲存在需要在使用前立即僅加入無菌液體載體，例如注射用水的冷凍干燥(冷凍干燥)條件下。臨時使用的注射液或混懸液可從無菌粉末、顆粒和片劑制備。制劑可以是設計將活性化合物靶向血液組分或一個或多個器官的脂質體或其他微粒體系的形式。
劑量 應當理解，活性化合物和包含活性化合物的組合物的劑量可隨患者而變化。確定最佳劑量一般包括平衡本發明治療的療效水平和任何風險或有害的副作用。選定的劑量水平將取決于各種因素，包括但不限于特定化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物排泄速率、治療持續時間、其他藥物、化合物，和/或聯合使用的物質，以及年齡、性別、體重、總的健康狀況以及患者之前的病史。化合物的量以及給藥途徑將最終由醫師決定，雖然通常劑量要達到實現所需效果，但不產生實質性傷害或有害的副作用的作用部位局部濃度。
一次劑量可連續或間歇地(例如適當時間間隔的分劑量給藥)在整個治療過程影響體內給藥。確定給藥的最有效方式和劑量的方法對本領域技術人員而言是熟知的，并隨治療使用的制劑、治療目的、正在治療的靶向細胞和正在治療的受試者變化。可以以治療醫生選擇的劑量水平和方式進行單次或多次給藥。
通常活性化合物的適合劑量為約每千克患者體重每天100μg至約250mg。如果活性化合物是鹽、酯、前藥等等，則給藥的量是基于母化合物計算的，因此使用的重量成比例增長。
除了在治療藥物中的用途外，作為新治療藥物研究的一部分，式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽在評價mTOR抑制劑在實驗動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中作用的體外和體內檢測體系的開發和標準化中還用作藥理學工具。
在以上其他藥物組合物、過程、方法、用途和藥物制備特點中，本文所述的本發明化合物的替代或優選實施方案也適用。
實施例 通用實驗方法 使用Merck Kieselgel 60 F254玻璃支持的板進行薄層色譜。使用UV燈(254nm)目測檢驗板。采用E.M.Merck提供的硅膠60(粒徑40-63μm)進行快速色譜。在Bruker DPX-300儀器，于300MHz記錄1H NMR光譜。化學位移以四甲基硅烷為內標物。
樣品的純化 樣品在Gilson LC裝置上純化。流動相A-0.1％含水TFA，流動相B-乙腈；流速6ml/min；梯度一般開始90％A/10％B 1分鐘，15分鐘后升至97％，保持2分鐘，然后回到開始條件。柱Jones Chromatography Genesis4 m，C18柱，10mmX250mm。基于254UV檢測得到峰值。
樣品的鑒定 QC方法QC2-AQ 使用電噴霧電離模式Waters ZQ儀器記錄質譜。流動相A-0.1％甲酸水溶液。流動相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-從100％A/0％B開始1分鐘，7分鐘后上升到95％B，保持2分鐘，然后回到開始條件。柱各不相同，目前Genesis AQ 120A4u 50mmX4.6mm，Hichrom Ltd.。PDA檢測Waters 996，掃描范圍210-400nm。
QC方法QC2-Long 使用電噴霧電離模式Waters ZQ儀器記錄質譜。流動相A-0.1％甲酸水溶液。流動相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-從95％A/5％B開始，20分鐘后上升到95％B，保持3分鐘，然后回到開始條件。柱各不相同，但一直使用C1850mmX4.6mm(目前Genesis C184μm 50X4.6mm，Hichrom Ltd)。PDA檢測Waters 996，掃描范圍210-400nm。
QC方法QC2-QC 使用電噴霧電離模式Waters ZQ儀器記錄質譜。流動相A-0.1％甲酸水溶液。流動相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-從95％A/5％B開始1分鐘，5分鐘后上升到95％B，保持5分鐘，然后回到開始條件。柱各不相同，但一直使用C1850mmX4.6mm(目前Genesis C18 4μm 50X4.6mm，Hichrom Ltd)。PDA檢測Waters 996，掃描范圍210-400nm。
QC方法QC3-AQ-Long 使用電噴霧電離模式Waters ZQ儀器記錄質譜。流動相A-0.1％甲酸水溶液。流動相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-從100％A/0％B開始1分鐘，20分鐘后上升到95％B，保持5分鐘，然后回到開始條件。柱各不相同，目前Genesis AQ 4μm50mm X 4.6mm，Hichrom Ltd。PDA檢測Waters 996，掃描范圍210-400nm。
使用QC Method QC2-AQ分析實施例1u、9a、18bs、18bv、18bw、18bx、18by、18bz、18ca、18cb、18cc、18cd、18ce、18cf、18cg、18ch、18ci、18cj、18ck、18cl、18cm、18dk、18dl和18dm。
使用QC方法QC2-Long分析實施例12c、12d、13c、13e、13g、14b、15b、18aa、18ab、18ac、18ad、18ae、18af、18ag、18ah、18ai、18aj、18ak、18al、18am、18an、18ao、18ap、18aq、18ar、18as、18at、18au、18az、18bc、18bl、18bm、18bt、18bu、18cn、18co、18cp、18cq、18cr、18cs、18ct、18cu、18cv、18cw、18cx、18cy、18cz、18da、18db、18dc、18df、18dj、18l、18o、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18w、18x、18y、18z、19a、19b、19c、19d、19e、19f、19g、19h、19i、19j、19k、19l、19m、19n、19o、1a、1aa、1ab、1ac、1ad、1ae、1af、1ag、1ah、1ai、1ak、1as、1au、1az、1bb、1cq、1ct、1dg、1ec、1g、1i、1m、1w、1x、1y、1z、21a、3a、3ac、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3v、3w、3x、3y、3z、4j、4k、41、4m、4n、4o、4p、6a、比較實施例1c、比較實施例1j和比較實施例1k。
使用QC方法QC2-QC分析10a、11a、12a、12b、12e、13a、13b、13d、13f、14a、15a、15c、16a、17a、18a、18av、18aw、18ax、18ay、18b、18ba、18bb、18bd、18be、18bf、18bg、18bh、18bi、18bj、18bk、18bn、18bo、18bp、18bq、18br、18c、18d、18dd、18de、18dg、18dh、18di、18dn、18do、18e、18f、18g、18h、18i、18j、18k、18m、18n、19p、19q、19r、19s、19t、19u、19v、19w、19x、1aj、1al、1am、1an、1ao、1ap、1aq、1ar、1at、1av、1aw、1ax、1ay、1b、1ba、1bc、1be、1bf、1bg、1bh、1bi、1bj、1bk、1bl、1bm、1bn、1bo、1bp、1bq、1br、1bs、1bt、1bu、1bv、1bw、1bx、1by、1bz、1c、1ca、1cb、1cc、1cd、1ce、1cf、1cg、1ch、1ci、1cj、1ck、1cl、1cm、1cn、1co、1cp、1cr、1cs、1cu、1cv、1cw、1cx、1cy、1cz、1d、1da、1db、1dc、1dd、1de、1df、1dh、1di、1dj、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dv、1dw、1dx、1dy、1dz、1e、1ea、1eb、1ed、1ee、1f、1h、1j、1k、1l、1n、1o、1p、1q、1r、1s、1t、1v、20a、20b、20c、2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、3aa、3ab、3ad、3k、3l、3m、3n、3o、3p、3q、3r、3s、3t、3u、4a、4aa、4ab、4ac、4ad、4ae、4af、4ag、4ah、4ai、4aj、4ak、4al、4am、4an、4ao、4ap、4aq、4ar、4as、4at、4au、4av、4aw、4ax、4ay、4az、4b、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4q、4r、4s、4t、4u、4v、4w、4x、4y、4z、5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i、5j、5k、5l、5m、5n、5o、5p、5q、5r、5s、5t、5u、5v、5w、5x、5y、5z、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、7i、7j、7k、8a、8b、8c、8d、比較實施例1a和比較實施例1b。
使用QC Method QC3-AQ-Long分析實施例18p和1bd。
微波合成 使用帶自動臂的Personal ChemistryTM Emrys Optimiser微波合成裝置進行反應。功率范圍2.45GHz 0-300W。壓力范圍0-20巴；溫度升至2-5℃/秒；溫度范圍60-250℃。
2，4，7-取代的吡啶并嘧啶衍生物的合成一般步驟
*2-氨基-6-氯代煙酸-X＝N，Y＝C，Z＝C *3-氨基-氯代異煙酸-X＝C，Y＝N，Z＝C *3-氨基-氯吡啶-2-甲酸-X＝C，Y＝C，Z＝N a)NH3，14巴；b)(i)SOCl2、THF，r.t.，(ii)NH3c)草酰氯、甲苯，Δ；d)DIPEA、POCl3、甲苯或苯甲醚，Δ；e)適當的胺、二異丙基乙胺、CH2Cl2或苯甲醚；f)適當的胺、二異丙基乙胺、DMA，70℃；
往適當的氨基酸(1當量)加入液氨(足以制備0.6M底物的氨溶液)。混懸液密封在壓力容器中，然后壓力容器慢慢加熱至130℃。有人指出，在此溫度下觀測到18巴的壓力。此溫度和壓力再保持16小時，此后混合物冷卻到室溫。打開壓力容器，將反應液傾注到冰水里(1反應體積)。得到的溶液使用濃鹽酸酸化至pH值1-2，引起沉淀形成。酸性混合物升至室溫，如此再攪拌30分鐘。然后混懸液用乙醚(3×400ml)萃取。合并有機提取物，然后過濾，濾液真空濃縮得到白色固體，進一步用P2O5干燥，得到適當純形式的標題化合物(一般80-90％收率和90％+純度)，無需任何進一步純化即可使用。
2-氨基-6-氯代煙酸-X＝N，Y＝C，Z＝C(90％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)173[M+H]+R/T＝3.63min
惰性氣體下，往0.3M氨基酸(1當量)的無水四氫呋喃溶液中滴加亞硫酰氯(3.3當量)。反應混合物室溫攪拌2小時。此時間后反應液真空濃縮得到粗品黃色固體殘余物。粗品固體溶解在THF(等于初始反應體積)中，并再次真空濃縮得到黃色固體殘余物。殘余物再次溶解在THF，如前濃縮得到固體殘余物，然后溶解在THF中(得到0.3M的溶液)，溶液通氨氣1小時。產生的沉淀過濾除去，濾液真空濃縮得到黃色沉淀，50℃下用水研碎，然后干燥得到標題化合物(通常為90-95％收率)，適當足夠干凈無需任何進一步純化即可使用。
2-氨基-6-氯尼克酰胺-X＝N，Y＝C，Z＝C(92％收率，93％純度)m/z(LC-MS，ESP)172[M+H]+R/T＝3.19min
惰性氣體下，往底物(1當量)的無水甲苯的攪拌溶液(0.06M)中滴加草酰氯(1.2當量)。然后得到的混合物加熱回流(115℃)4小時，然后冷卻并再攪拌16小時。粗反應混合物物隨后真空濃縮至其體積的一半，過濾得到適當純的無需任何進一步純化即可使用的所需產物。
7-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮-X＝N，Y＝C，Z＝C(95％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)196[M-H]-R/T＝3.22min
惰性氣體下，往適當的二酮(1當量)的無水甲苯的攪拌0.5M混懸液中慢慢滴加二異丙基乙胺(3當量)。然后反應混合物加熱到70℃，加熱30分鐘，然后冷卻到室溫，加入POCl3(3當量)。反應然后加熱到100℃，加熱2.5小時，然后冷卻并真空濃縮，得到漿狀物粗品，粗品隨后混懸在EtOAc中，通過CeliteTM薄層板過濾。濾液真空濃縮得到褐色油狀物，溶解在CH2Cl2中，硅膠攪拌30分鐘。此次之后過濾除去硅膠，濾液濃縮，殘留物粗品快速色譜(SiO2)純化，得到分析純形式的標題化合物。
2，4，7-三氯代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-X＝N，Y＝C，Z＝C(48％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)234[M+H]+R/T＝4.21min
往冷的(0-5℃)適當三氯代底物(1當量)的CH2Cl2攪拌溶液(0.1M)滴加二異丙基乙胺(1當量)。適當的胺(1當量)然后經1小時分批加到反應混合物中。溶液保持在室溫，再攪拌1小時，然后水洗(2x1反應體積)。合并水相，用CH2Cl2(2x1反應體積)萃取。合并有機相，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到油狀殘余物，經長時間干燥固化。固體用乙醚研碎，然后過濾，濾餅用冷的乙醚洗滌，得到適當干凈無需任何進一步純化的標題化合物。2，7-二氯-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C(92％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)285[M+H]+R/T＝3.90min2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C(87％收率，92％純度)m/z(LC-MS，ESP)301[M+H]+R/T＝4.13min 2，7-二氯-4-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(R)-3-甲基-嗎啉(99％收率，94％純度)m/z(LC-MS，ESP)301[M+H]+R/T＝3.49min 或者，在惰性氣體下往攪拌的0.47M的適當二酮(1當量)的無水苯甲醚混懸液加入POCl3(2.6當量)。混合物加熱至55℃，然后慢慢加入二異丙基乙胺(2.6當量)。反應混合物然后加熱到85-90℃，加熱30分鐘。分批(0.15當量)加入水，然后反應混合物保持在85-90℃再30分鐘。反應冷卻到50℃，然后真空蒸餾除去15％的苯甲醚。混合物然后冷卻至-5℃，加入二異丙基乙胺(1.1當量)。然后把4.9M適當胺(1.05當量)的苯甲醚溶液經1小時連續加入到反應混合物中。溶液然后加熱至30℃，HPLC監測反應直至反應完成。
以上反應得到的混合物的三分之一隨后60℃下，經10分鐘加入到攪拌的1.95M氫氧化鉀水溶液(3.9當量)和異丁醇混合物中(6.9當量)。停止攪拌，使各相分離，除去水相。重新開始攪拌，1.95M氫氧化鉀水溶液(3.9當量)加入到保留的有機相中。然后于60℃經10分鐘加入以上反應得到的混合物的第二個三分之一。再次停止攪拌，使各相分離，去除水相。重新開始攪拌，1.95M氫氧化鉀水溶液(3.9當量)加到保留的有機相中。以上反應得到的反應混合物的剩余三分之一隨后于60℃經10分鐘加入。再次停止攪拌，使各相分離，除去水相。水隨后攪拌加入有機相，攪拌混合物加熱到75℃。停止攪拌，使各相分離，除去水相。得到的有機相攪拌并冷卻至30℃，然后作為混合物被加熱到60℃，當混合物為40℃左右時，經20分鐘加入庚烷(11.5當量)。加熱到60℃后，混合物冷卻超過2.5h至10℃。30分鐘后，得到的漿過濾出，用10∶1庚烷∶苯甲醚混合物(2×1.4當量)洗滌，然后用庚烷(2×1.4當量)洗滌。然后固體于50℃真空烘箱干燥，得到適當干凈形式的標題化合物，無需任何進一步純化即可使用。

惰性氣體下，往適當的二氯代底物(1當量)的無水二甲基乙酰胺溶液(0.2M)加入二異丙基乙胺(1當量)，隨后加入適當的胺(1當量)。由此產生的混合物70℃加熱48小時，冷卻至室溫。反應用二氯甲烷(1反應體積)稀釋，然后水洗(3x1反應體積)。真空濃縮有機相得到漿狀物，溶解在EtOAc(1反應體積)中，用飽和鹽水溶液洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到油狀物。殘余物粗品用快速柱色譜純化(SiO2，用EtOAc∶Hex(7∶3)至(1∶1)洗脫)，得到適當干凈無需任何進一步純化即可使用的黃色固體狀的標題化合物。
7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝嗎啉，R2＝順-二甲基嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C(45％收率，85％純度)m/z(LC-MS，ESP)348[M+H]+R/T＝4.16min 7-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-嗎啉，R2＝(S)-3-甲基-嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C(71％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)364[M+H]+R/T＝3.52min 7-氯-2-(2-乙基-哌啶-1-基)-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-嗎啉，R2＝2-乙基哌啶，X＝N，Y＝C，Z＝C(51％收率，98％純度)m/z(LC-MS，ESP)376[M+H]+R/T＝3.88min 7-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R1＝(S)-3-甲基-嗎啉，R2＝嗎啉，X＝N，Y＝C，Z＝C(72％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)350[M+H]+R/T＝3.45min 7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-嗎啉，R2＝順-二甲基嗎啉(33％收率)m/z(LC-MS，ESP)378[M+H]+R/T＝3.68min 7-氯-4-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R1＝R2＝(R)-3-甲基-嗎啉(48％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)364[M+H]+R/T＝2.80min 往0.33M的2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1當量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液加Hunig堿(1當量)，隨后加入適當的胺(1.1當量)。反應混合物40℃加熱1小時。這段時間后反應冷卻，用EtOAc(1反應體積)稀釋，然后水洗(1反應體積)。除去水相，用EtOAc(2×1反應體積)進一步萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到油狀殘余物粗品，快速色譜法(SiO2)純化，用EtOAc/己烷作洗脫劑，得到適當干凈形式的所需產物。
7-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-硫代嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(30％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)366.4[M+H]+R/T＝3.00min 7-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(32％收率，95％純度)m/z(LC-MS，ESP)363.4[M+H]+R/T＝2.37min
適當的氯代底物(1當量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液中(0.02M)。然后加入碳酸鈉(2當量)和適當的頻哪醇硼酸酯或硼酸(1當量)，然后加入四(三苯基膦)鈀0(0.1當量)。密封反應釜，混合物受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。然后用制備HPLC純化殘留物粗品，得到所需產物。
實施例1 2，4，7-取代的吡啶并嘧啶中間體的制備 2-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-7-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物合成的步驟
往2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1當量)的MeCN/H2O(1∶1混合物)溶液(0.1M)加入適當的頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)和碳酸鉀(3當量)。混合物用氮氣脫氣20分鐘，然后加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應再脫氣5分鐘，然后惰性氣體下加熱回流3小時。之后真空濃縮，殘留物粗品在CH2Cl2/H2O間分配。有機部分干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到油狀物，用快速層析(SiO2)進一步純化，用5％MeOH的CH2Cl2溶液為洗脫劑。

3-[2-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(27％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)384.3[M+H]+，R/T＝3.13min)
5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(93％收率，89％純度)m/z(LC-MS，ESP)357[M+H]+，R/T＝2.53min)
2-氯-7-(4-氯-苯基)-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(80％收率，85％純度)m/z(LC-MS，ESP)357.5[M+H]+，R/T＝4.26min)
{5-[2-氯-4-((R)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇(97％收率，93％純度)m/z(LC-MS，ESP)401[M+H]+，R/T＝3.42min) 硼酸酯合成的步驟
5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1當量)溶解在二氧六環(0.1M)中。加入聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1當量)、醋酸鉀(3.5當量)和dppf(0.05當量)，混合物用氮氣脫氣20分鐘。加入1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.05當量)，混合物再脫氣5分鐘。氮氣下反應混合物加熱到120℃，加熱2小時。冷卻到室溫后，反應混合物用CH2Cl2稀釋，CeliteTM過濾。濾液真空濃縮，得到黑色油狀物。殘留物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配，水層用EtOAc進一步萃取。合并有機相干燥(MgSO4)，過濾，濾液真空濃縮，得到黑色殘余物，硅膠快速柱層析純化，用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。

2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(77％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)293.5[M+H]+ R/T＝4.24min 四唑基硼酸合成的步驟
適當的氰基苯基頻哪醇硼酸酯(cyanophenylpinacolate boron ester)或硼酸(1當量)溶解在DMF(0.67M)中。加入疊氮化鈉(6當量)和氯化銨(6當量)。反應混合物加熱至120℃，加熱2.5小時。冷卻后，反應混合物傾注到冰水和EtOAc的混合物中。加入亞硝酸鈉，水相用6N HCl酸化至pH 2。混合物室溫攪拌30分鐘，然后用EtOAc和正丁醇萃取。收集有機部分，硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到殘留物粗品，相應地進一步純化
殘留物粗品用CH2Cl2/己烷重結晶，得到白色固體的所需產物。[3-(1H-四唑基-5-基)苯基]硼酸(15％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)191[M+H]+R/T＝2.49min
殘留物粗品用CH2Cl2/己烷重結晶，得到白色固體的所需產物。[4-(1H-四唑基-5-基)苯基]硼酸(64％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)191[M+H]+R/T＝2.49min
殘留物反向柱純化，使用5％至20％乙腈的0.1％甲酸/水溶液的梯度，得到所需產物。
[4-氟-3-(1H-四唑基-5-基)苯基]硼酸(18％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)207[M-H]-R/T＝2.51min 甲磺酰胺硼酸制備的步驟
3-氨基-4-氟苯基硼酸(1當量)溶解在THF(0.1M)中。加入甲磺酰氯(10當量)和吡啶(1當量)。反應混合物加熱至70℃，加熱30分鐘。冷卻后，反應混合物真空濃縮，得到無需進一步純化即可使用的殘留物粗品。

3-(甲磺酰氨基)-4-氟-苯基硼酸(51％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)232[M-H]-R/T＝2.50min 3-羥甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-吡啶-2-醇的合成步驟
往0.18M 5-溴-2-羥基苯甲醇(1當量)的二氧雜環己烷溶液加入聯硼酸頻那醇酯(1.2當量)和醋酸鉀(3.5當量)，然后加入1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。混合物用氮氣脫氣20分鐘。加入PdCl2(dppf)(0.05當量)，混合物再脫氣5分鐘。反應隨后在惰性氣體下加熱回流2小時。完成后，反應冷卻，過濾，真空濃縮得到殘留物粗品，用快速色譜(SiO2)純化，使用EtOAc/己烷-1∶1為洗脫劑，得到所需產物。
3-羥甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-吡啶-2-醇6-溴-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(67％收率，94％純度)m/z(LC-MS，ESP)251[M-H]-R/T＝3.32分鐘) 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成步驟
往0.05M 5-溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(1當量)的二氧雜環己烷溶液加入聯硼酸頻那醇酯(1.2當量)和醋酸鉀(1.5當量)，隨后加入1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。混合物用氮氣脫氣20分鐘。加入PdCl2(dppf)(0.05當量)，混合物再脫氣5分鐘。反應隨后在惰性氣體下加熱到120℃，加熱8小時。完成后，反應冷卻，過濾，真空濃縮得到殘留物粗品，使用EtOAc/己烷-4∶1作為洗脫劑，通過快速色譜(SiO2)純化得到所需產物。
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(68％收率，92％純度)m/z(LC-MS，ESP)260[M-H]-R/T＝3.52分鐘) 6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮硼酸酯的合成步驟
往1.2M 5-溴-2-氨基苯甲酸(1當量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入醋酸甲脒(1當量)。混合物加熱回流，此溫度下攪拌16小時。這段時間后，反應冷卻并小心地加入NaHCO3溶液(5％H2O溶液)(3體積)，混合物用力攪拌。過濾收集得到的沉淀物，然后水洗(2×1體積)，然后叔丁基甲醚(2×1體積)洗滌，真空干燥箱干燥，得到無需進一步純化的所需產品。
6-溴-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(91％收率，插入(insert))m/z(LC-MS，ESP)225[M-H]-R/T＝2.31分鐘) 往(0.35M)6-溴-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(1當量)的二氧雜環己烷溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.2當量)和醋酸鉀(1.5當量)，隨后加入1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。混合物用氮氣脫氣20分鐘。加入PdCl2(dppf)(0.05當量)，混合物再脫氣5分鐘。反應然后在惰性氣體下加熱回流16小時。這段時間后，冷卻混合物，經Celite TM過濾，然后在CH2Cl2/NaHCO3(aq)間分配。除去有機部分，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品通過快速色譜(SiO2)1∶1-己烷∶EtOAc至純EtOAc純化。然后純化的物質溶解在加入的最小體積CH2Cl2和己烷中，以沉淀所需產物，得到白色結晶固體。
6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(15％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)觀察不到質量離子，R/T＝3.30min) 7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成步驟
往0.3M 7-溴-1H-吡啶并[2，3-d]噁嗪-2-酮(1當量)的溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.10當量)、醋酸鉀(3.5當量)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)。混合物用氮氣脫氣20分鐘，然后加入PdCl2(dppf)(0.05當量)，再脫氣5分鐘。冷凝器連接在反應釜上，混合物在惰性氣體下加熱回流16小時。這段時間后，反應物冷卻，經Celite TM過濾。用CH2Cl2洗滌濾餅。濾液真空濃縮，然后在EtOAc重新溶解，水洗，然后飽和鹽水洗滌。分離有機部分，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到殘留物粗品，快速色譜(SiO2)進一步純化，用1∶1-EtOAc∶己烷至純，EtOAc作洗脫劑，得到所需產物。7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮(97％收率，90％純)m/z(LC-MS，ESP)317[M+H+MeCN]+，R/T＝3.72min) 2-甲氧基尼克腈-5-硼酸合成的步驟
往冷卻(-78℃)的5-溴-2-甲氧基苯甲腈的THF溶液(0.25M)滴加正丁基鋰(1.10當量的2.5M己烷溶液)。混合物保持在此溫度下攪拌45分鐘，加入硼酸三異丙酯(1.25當量)。然后反應加熱至-20℃，加入1N鹽酸(0.5反應體積)。混合物熱至室溫，這樣再攪拌20分鐘。這段時間后，混合物用水稀釋，然后用Et2O(3×4反應體積)萃取。合并有機部分，然后干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到與標題化合物一致的類白色固體。
2-甲氧基尼克腈-5-硼酸(44％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)177.0[M+H]+，R/T＝2.87min) 2-乙氧基尼克腈-5-硼酸合成的步驟
往冷卻(-78℃)的5-溴-2-乙氧基苯甲腈的THF溶液(0.25M)滴加正丁基鋰(1.10當量的2.5M己烷溶液)。混合物保持在此溫度下攪拌45分鐘，加入硼酸三異丙酯(1.25當量)。然后反應加熱至-20℃，加入1N鹽酸(0.5反應體積)。混合物熱至室溫，這樣再攪拌20分鐘。這段時間后，混合物用水稀釋，然后用Et2O(3×4反應體積)萃取。合并有機部分，然后干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到與標題化合物一致的類白色固體。
2-乙氧基尼克腈-5-硼酸(23％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)191.0[M+H]+，R/T＝3.09min) 2-異丙氧基尼克腈-5-硼酸合成的步驟
往冷卻(-78℃)的5-溴-2-異丙氧基尼克腈的THF溶液(0.25M)滴加正丁基鋰(1.10當量的2.5M己烷溶液)。混合物保持在此溫度下攪拌45分鐘，加入硼酸三異丙酯(1.25當量)。然后反應加熱至-20℃，加入1N鹽酸(0.5反應體積)。混合物熱至室溫，這樣再攪拌20分鐘。這段時間后，混合物用水稀釋，然后用Et2O(3×4反應體積)萃取。合并有機部分，然后干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到類白色固體，用CH2Cl2研碎得到所需化合物。2-異丙氧基尼克腈-5-硼酸(100％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)204.2[M+H]-，R/T＝3.25min) 7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮合成的步驟
往3M的5-溴-2-甲酰基苯甲酸(1當量)的水溶液加入水合肼(5當量)。反應加熱至95℃，加熱4小時，之后混合物中形成白色沉淀。反應冷卻，過濾。白色固體物質用冷甲醇洗滌，干燥得到所需產物。
7-溴-2H-酞嗪-1-酮(73％收率，95％純度)m/z(LC-MS，ESP)225.2[M+H]+，R/T＝2.99min) 聯硼酸頻那醇酯(1.1當量)、醋酸鉀(3.5當量)和1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.05當量)溶解在二氧雜環己烷中。混合物用氮氣脫氣20分鐘，然后加入PdCl2(dppf)(0.05當量)。混合物再脫氣5分鐘。混合物加熱回流16小時，然后冷卻至室溫。往混合物中加入水，用EtOAc(2X2反應體積)萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，然后通過快速色譜(SiO2)用純己烷至1∶1-己烷∶EtOAc，然后純EtOAc純化，得到白色結晶固體的所需產物。
7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮(86％收率，92％純度)m/z(LC-MS，ESP)191.3[M+H]+，R/T＝2.29min) 6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮合成步驟
5-溴-2-甲基苯甲酸(1當量)溶解在1∶9MeOH/甲苯混合物(0.1M)中。反應混合物冷卻到0℃，慢慢加入三甲基硅烷基重氮甲烷(1.05當量)的乙醚(2M)溶液，直到觀察到持續的黃色。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮。得到的殘留物加己烷超聲處理，經燒結漏斗真空過濾收集，干燥，無需進一步純化即可使用。
5-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(99％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)無電離R/T＝4.43min
往5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1當量)的氯仿溶液(0.1M)加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.2當量)和過氧化苯甲酰(0.05當量)。反應混合物回流攪拌16小時。隨后用氯仿稀釋，燒結漏斗真空過濾收集沉淀。真空濃縮濾液。隨后的殘留物通過硅膠快速柱層析純化，用DCM的己烷溶液(0至20％)洗脫，得到干凈無色油狀的所需產物。
5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(80％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)無電離R/T＝4.40min
室溫下，溫和通入氨氣處理5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1當量)的1∶1THF/MeOH混合物溶液40分鐘。反應混合物真空濃縮。殘留物加CH2Cl2超聲處理15分鐘，然后過濾得到白色固體的所需產物。
6-溴-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(98％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)212.3/214.3[M+H]+R/T＝2.98min
往6-溴-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(1當量)的干燥二氧六環(0.1M)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.1當量)、醋酸鉀(3.5當量)和dppf(0.05當量)。混合物用氮氣脫氣20分鐘。往反應混合物加入PdCl2(dppf)(0.05當量)，再脫氣5分鐘。反應混合物氮氣下加熱至70℃，加熱2小時，然后加熱至120℃，加熱16小時。反應混合物在EtOAc和水間分配。水相用EtOAc進一步萃取，合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物加EtOAc超聲處理，混懸液燒結漏斗過濾，收集的灰色固體干燥，無需進一步純化即可使用。
6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(82％收率，29％純度，主要雜質為硼酸43％)m/z(LC-MS，ESP)519.5[2M+H]+R/T＝3.38min 7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜

-2，5-二酮合成步驟
室溫下，往5-溴靛紅酸酐(1當量)的水(1M)溶液中加入甘氨酸(1.4當量)和三乙基胺(1當量)。反應混合物室溫攪拌4小時得到混濁溶液。反應混合物真空干燥。加入乙酸，反應混合物140℃下攪拌4.5小時。反應混合物慢慢冷卻至室溫。形成沉淀。反應混合物用乙醚稀釋，然后經燒結漏斗過濾，得到所需產物。
7-溴-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜

-2，5-二酮(75％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)255.2/257.2[M+H]+R/T＝2.67min
往7-溴-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜

-2，5-二酮(1當量)的干燥二氧六環(0.1M)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.1當量)、醋酸鉀(3.5當量)和dppf(0.05當量)。反應混合物用氮氣脫氣20分鐘。往反應混合物加入PdCl2(dppf)(0.05當量)，再脫氣5分鐘。反應氮氣下加熱至120℃，加熱16小時。反應混合物在CH2Cl2/MeOH和水之間分配。水相用CH2Cl2/MeOH進一步萃取。干燥合并的有機相(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物加己烷/CH2Cl2超聲處理，過濾，加CH2Cl2超聲處理，過濾得到所需產物。
7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜

-2，5-二酮(63％收率，85％純度，主要雜質為硼酸15％)m/z(LC-MS，ESP)303.4[M+H]+R/T＝3.08min
往2-氨基-4-溴苯甲酸(1當量)的DMA(0.23M)溶液加入氯化銨(7當量)、HBTU(1當量)和二異丙基乙胺(2當量)。反應混合物室溫攪拌24小時。蒸發DMA，殘留物通過硅膠快速色譜純化，用TBME/己烷梯度洗脫，得到白色固體所需產物。
2-氨基-4-溴-苯甲酰胺40％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)215[M+H]+R/T＝3.00min
往2-氨基-4-溴-苯甲酰胺(1當量)的DMA溶液(0.14M)加入原甲酸三乙酯(10當量)和三氟乙酸(1當量)。反應釜密封，微波輻射(160℃，中等吸收設置)30分鐘。反應混合物真空濃縮，殘留物用10％甲醇的乙酸乙酯溶液通過硅膠層過濾，得到淡黃色固體的所需產物。
7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(71％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)268[M+H]+R/T＝2.94min
往7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(1當量)的二氧六環(0.04M)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(2.2當量)、醋酸鉀(1.5當量)、dppf(0.1當量)和PdCl2(dppf)(0.1當量)。反應混合物用氮氣脫氣5分鐘，超聲處理，120℃攪拌3小時。反應混合物真空濃縮。殘留物經表層為二氧化硅、乙酸乙酯的CeliteTM層過濾。母液真空濃縮，得到褐色固體，通過硅膠快速色譜進一步純化，用甲醇/乙醚(0至5％)梯度洗脫，得到白色固體的所需產物。
7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮(53％收率，61％純度，主要雜質為硼酸39％)m/z(LC-MS，ESP)[M+H]+R/T＝min
往6-溴-2-羥吲哚(1當量)的NMP(0.05M)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(2.4當量)、醋酸鉀(1.5當量)、dppf(0.05當量)和PdCl2(dpPf)(0.05當量)。反應混合物130℃攪拌3小時，然后真空濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯間分配。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物粗品用硅膠快速色譜純化，用EtOAc/己烷(9/1)洗脫，得到紅色固體的所需產物。
6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(22％收率，51％純度，主要雜質為硼酸28％)m/z(LC-MS，ESP)260[M+H]+R/T＝3.51min 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮的合成步驟
根據文獻制備4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯。
室溫下，溫和通入氨氣處理4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1當量)的1∶1THF/MeOH混合物溶液40分鐘。反應混合物真空濃縮。殘留物加水超聲處理15分鐘，過濾，乙醚中超聲處理，過濾得到白色固體的所需產物。
5-溴-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(81％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)212.3/214.3[M+H]+R/T＝3.06min
往5-溴-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(1當量)的干燥二氧六環(0.1M)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.1當量)、醋酸鉀(3.5當量)和dppf(0.05當量)。反應混合物再用氮氣脫氣20分鐘。往反應混合物加入PdCl2(dppf)(0.05當量)，再脫氣5分鐘。反應混合物氮氣下加熱到70℃，加熱2小時，然后加熱到120℃，加熱16小時。反應混合物在EtOAc和水間分配。水相用EtOAc進一步萃取，合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物溶解在CH2Cl2，加入己烷。得到的混懸液過濾，干燥收集的褐色粉末，無需進一步純化即可使用。
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(94％收率，76％純度，主要雜質為硼酸13％)m/z(LC-MS，ESP)260.4[2M+H]+R/T＝3.51min 實施例1a至1du制備步驟
R4＝(S)-3-甲基-嗎啉 R2＝(S)-3-甲基-嗎啉或順式-二甲基嗎啉或2-乙基-哌啶或嗎啉或硫代嗎啉或4-甲基哌嗪 R7＝芳基或雜芳基 Suzuki偶聯反應的步驟 適當的氯代底物的合成已在本文件中作為中間體描述。適當頻哪醇硼酸酯或硼酸根據本文件描述的合成(作為中間體)制備，或從商業上可獲得，通常來自下列供應商 Sigma-Aldrich、Lancaster、Frontier Scientific、Boron Molecular、Interchim、Asymchem、Combi-blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ABCR、Digital Speciality Chemicals。
條件A 適當的氯代底物(1當量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液(0.02M)中。隨后加入碳酸鈉(2當量)和適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1當量)，然后加入四(三苯基膦)鈀0(0.1當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品然后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件B 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.4當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的正丁醇(0.03M氯代底物)溶液120℃攪拌2小時。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用CH2Cl2洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品通過制備HPLC純化，得到所需產物。
條件C 往適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.4當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，氮氣下受到微波輻射(150℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用CH2Cl2和甲醇洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品通過制備HPLC純化，得到所需產物。
條件D 往適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.4當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.2當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.083M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，氮氣下受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)25分鐘。完成后，用梯度MeOH/CH2Cl2經硅膠柱色譜純化樣品，提供所需產物，用乙醚重結晶。
條件E 往適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.4當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.3當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，在95℃加熱16小時。完成后反應混合物在HCl水溶液和CH2Cl2間分配，用HCl水溶液洗滌。合并的水相用CH2Cl2(2x)萃取，用NaOH水溶液(2N)中和，得到混濁溶液，用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。
條件F 往適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.5當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.028M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，氮氣下120℃加熱2小時。完成后反應混合物在水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物，用己烷/乙醚重結晶。
條件G 往適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.05當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.068M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，氮氣下100℃加熱5小時。完成后反應混合物在鹽水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物，用己烷/CH2Cl2重結晶。
條件H 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.1M氯代底物)溶液100℃攪拌8小時。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件I 除了加熱方法外100℃加熱2小時，條件I類似于條件H。
條件J 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(1.2當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.2當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.03M氯代底物)溶液100℃攪拌2小時。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件K 除了加熱方法外100℃加熱16小時，條件K類似于條件G。
條件L 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.10當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，受到微波輻射(100℃，中等吸收設置)90分鐘。完成后反應混合物部分濃縮。殘留物在水和乙酸乙酯間分配，用乙酸乙酯和正丁醇萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用30至10％己烷的乙酸乙酯溶液洗脫，得到所需產物，用己烷/CH2Cl2重結晶。
條件M 適當氯代底物(1當量)、氟化銫(3.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.09M氯代底物)溶液15℃攪拌48小時。完成后樣品真空濃縮至初始體積的一半。殘留物在水和CH2Cl2間分配。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需產物。
條件N 適當氯代底物(1當量)、磷酸鉀(1.5當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.05當量)和二(三叔丁基膦)鈀(0.05當量)的混合物混懸在二氧六環中(0.16M的氯代底物)。反應釜密封，受到微波輻射(170℃，中等吸收設置)45分鐘。完成后反應混合物真空濃縮。殘留物在水和CH2Cl2間分配。有機相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用40至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需產物。
條件O 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的正丁醇(0.068M氯代底物)溶液95℃攪拌15分鐘。完成后，殘留物在乙酸乙酯和鹽水間分配。有機相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用30至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需產物，用乙酸乙酯/己烷重結晶。
條件P 往適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(2.0當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，氮氣下受到微波輻射(120℃，中等吸收設置)10分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，CH2Cl2洗滌，并真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件Q 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)的混合物溶解在正丁醇中(0.056M氯代底物)。反應釜密封，受到微波輻射(150℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，CH2Cl2和甲醇洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯，然后用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。
條件R 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.2當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(0.05M氯代底物)溶液115℃攪拌1.5小時。完成后，粗反應物過濾，濾液真空濃縮。殘留物粗品經凝膠柱色譜純化，用5至20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。
條件S 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(10.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.2當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液100℃攪拌2小時。完成后，粗反應物在水和CH2Cl2間分配，并用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物，用己烷/CH2Cl2重結晶。
條件T 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(2.0當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.02M氯代底物)。反應釜密封，受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。
條件U 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.0當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液110℃攪拌8小時。完成后，反應混合物在水和CH2Cl2間分配，并用CH2Cl2萃取。合并的有機相鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物，用己烷/CH2Cl2重結晶。
條件V 適當氯代底物(1當量)、氟化銫(3.0當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液100℃攪拌16小時。反應混合物在水和CH2Cl2間分配，并用CH2Cl2萃取。有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物，用己烷/CH2Cl2重結晶。
條件W 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.0當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.04M氯代底物)中。反應釜密封，受到微波輻射(110℃，中等吸收設置)10分鐘。樣品經硅膠柱色譜純化，用0至2％MeOH的TBME溶液洗脫，得到所需產物。
表1

















注意 下列實施例從相應的硼酸合成1aa、1ab、1ac、1ad、1ae、1af、lag、1ah、1ai、1aj、1ak、1al、1am、1an、1ao、1ap、1aq、1as、1at、1au、1av、1aw、1ax、1ay、1az、1ba、1bb、1bd、1be、1bk、1bl、1bm、1bn、1bo、1bp、1bq、1br、1bs、1bt、1bu、1bv、1bw、1bx、1by、1bz、1ca、1cb、1cc、1cd、1cf、1cg、1ch、1ci、1cj、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1n、1o、1p、1r、1t、1w、1x、1y 1cn、1co、1cp、1cs、1cv和1z。
下列實施例從相應的頻哪醇硼酸酯合成1a-c、1ck、1cl、1cm、1cq、1cr、1ct、1cu、1ar、1bf、1ce、1m、1q、1s、1u和1v。
實施例1n的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.88(ArH，d，J＝2.20Hz，1H)，8.55(ArH，dd，J＝8.70，2.45Hz，1H)，8.04(ArH，d，J＝8.43Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.44Hz，1H)，6.88(ArH，d，J＝8.70Hz，1H)，5.01-4.90(CH，m，1H)，4.65(CH，d，J＝13.12Hz，1H)，4.40(CH，d，J＝6.68Hz，1H)，4.04(OCH3+CH2，s，5H)，3.96-3.69(CH2，m，7H)，3.60(CH，dt，J＝11.86，11.60，2.67Hz，1H)，3.40(CH，dt，J＝13.01，12.73，3.60Hz，1H)，1.50(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.39(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.41，165.29，162.98，160.10，160.01，146.58，138.51，134.81，128.05，112.42，110.84，104.75，71.29，70.92，67.26，66.92，53.75，52.87，46.94，44.43，39.33，14.73和14.36。
實施例1u的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.80(ArH，d，J＝1.91Hz，1H)，8.39(ArH，dd，J＝8.66，2.39Hz，1H)，7.96(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.35(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，6.59(ArH，d，J＝8.66Hz，1H)，4.91(CH，dd，J＝4.15，1.62Hz，1H)，4.78(NH2，s，2H)，4.67-4.55(CH，m，1H)，4.34(CH，d，J＝6.88Hz，1H)，4.04-3.91(CH2，m，2H)，3.90-3.64(CH2，m，7H)，3.62-3.49(CH2，m，1H)，3.44-3.29(CH2，m，1H)，1.45(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.34(CH3，d，J＝6.82Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.54，163.10，160.45，160.13，159.45，148.10，137.82，134.76，125.17，112.16，108.45，104.59，71.44，71.06，67.41，67.07，52.98，47.05，44.56，36.46，14.84和14.75。
實施例1ag的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.59(ArH，dd，J＝7.33，2.43Hz，1H)，8.40(ArH，ddd，J＝8.53，5.03，2.47Hz，1H)，7.97(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.20-7.10(ArH，m，1H)，4.84(CH，dd，J＝3.67，2.96Hz，1H)，4.53(CH，d，J＝12.77Hz，1H)，4.33(CH2，d，J＝6.83Hz，1H)，3.99-3.89(CH2，m，2H)，3.86-3.77(CH2，m，4H)，3.75-3.65(CH2，m，5H)，3.67-3.32(CH2，m，3H)，3.57-3.45(CH2，m，1H)，3.36-3.26(CH2，m，1H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.30(CH3，d，J＝6.82Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.26，164.26，162.74，160.29，159.93，135.52，135.11，133.47，133.34，130.89，116.84，116.51，113.11，105.11，71.26，70.91，67.11，66.91，62.20，52.79，47.02，44.46，43.02，39.36，14.77和14.37。
實施例1aq的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.61(ArH，t，J＝1.46，1.46Hz，1H)，8.33(ArH，d，J＝7.84Hz，1H)，8.06(ArH，d，J＝8.37Hz，1H)，7.90(ArH，s，1H)，7.62(ArH，d，J＝7.84Hz，1H)，7.44(ArH，d，J＝8.38Hz，1H)，5.30(CH2，s，1H)，4.97-4.84(CH2，m，1H)，4.64-4.52(CH2，m，1H)，4.45-4.34(CH2，m，1H)，4.06-3.94(CH2，m，2H)，3.93-3.64(CH2，m，8H)，3.61-3.51(CH2，m，1H)，3.45-3.30(CH2，m，1H)，3.19(CH2，d，J＝4.84Hz，2H)，1.49(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.36(CH3，d，J＝6.82Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 160.22，140.70，140.01，134.25，131.82，129.24，128.02，126.34，113.12，105.41，104.65，71.23，70.87，66.88，61.03，52.85，47.04，45.34，44.42，39.35，14.78和14.38。
實施例1ar的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.81-8.73(ArH，m，2H)，8.14-7.99(ArH，m，3H)，7.48(ArH，d，J＝8.35Hz，1H)，5.02-4.89(CH，m，1H)，4.69-4.59(CH2，m，1H)，4.41(CH，d，J＝6.84Hz，1H)，4.08-3.96(CH2，m，2H)，3.82(H2，dddd，J＝19.69，14.05，6.26，3.77Hz，7H)，3.65-3.53(CH2，m，1H)，3.48-3.31(CH2，m，1H)，1.51(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.38(CH3，d，J＝6.83Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.29，162.96，160.03，159.82，150.36，145.80，135.20，121.83，113.02，105.93，71.24，70.87，67.21，66.87，52.88，46.99，44.45，39.35，14.76和14.41。
實施例1as的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.67(ArH，t，J＝1.54，1.54Hz，1H)，8.29(ArH，dd，J＝6.60，1.28Hz，1H)，8.07(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，8.03-7.98(ArH，m，2H)，7.62-7.49(ArH，m，2H)，4.98-4.89(CH，m，br，1H)，4.67-4.59(CH，m，br，1H)，4.41(CH，d，J＝6.78Hz，1H)，4.05-3.66(CH2，m，10H)，3.64-3.34(CH2，m，3H)，1.75(s，1.5H)，1.50(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.38(CH3，d，J＝6.82Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 168.86，165.34，162.90，161.21，160.01，13897，135.00，133.74，131.09，129.23，128.98，126.52，113.20，105.20，100.00，71.23，70.89，67.22，66.90，52.82，46.97，44.45，39.34，14.75和14.36。
實施例1at的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.06(ArH，d，J＝2.05Hz，1H)，7.98(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.86-7.79(ArH，m，1H)，7.46-7.33(ArH，m，3H)，7.23(NH，s，1H)，4.83(CH，dd，J＝3.58，2.50Hz，1H)，4.56-4.46(CH，m，1H)，4.32(CH，d，J＝6.74Hz，1H)，3.93-3.89(CH2，m，2H)，3.88-3.77(CH2，m，2H)，3.76-3.58(CH2，m，5H)，3.49(CH2，dt，J＝11.76，11.38，2.76Hz，1H)，3.35-3.20(CH2，m，1H)，2.89(SCH3，s，3H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.27(CH3，d，J＝5.25，Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.32，162.87，161.30，159.96，140.41，137.57，135.01，129.92，124.55，122.25，120.57，113.32，105.24，71.25，70.90，67.22，66.91，52.86，46.99，44.42，39.40，31.60，22.66，14.77和14.12。
實施例1ax的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.88(ArH，t，J＝1.52，1.52Hz，1H)，8.32-8.25(ArH，m，1H)，8.13-8.06(ArH，m，1H)，7.99(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.53-7.39(ArH，m，2H)，4.90-4.80(CH，m，1H)，4.58-4.48(CH，m，1H)，4.33(CH，d，J＝6.90Hz，1H)，3.95-3.65(CH2，+OH m，8H)，3.64(CH2，d，J＝2.85Hz，2H)，3.56-3.45(CH，m，1H)，3.31(CH，d，J＝3.67Hz，1H)，1.42(CH3，d，J＝6.79Hz，3H)，1.29(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 169.20，165.22，161.32，159.85，139.91，135.01，131.39，129.70，128.71，113.31，70.90，67.10，52.80，47.07，44.42，39.36，14.77和14.37。
實施例1az的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.04-7.95(ArH，m，2H)，7.87(ArH，d，J＝8.54Hz，1H)，7.32(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，6.71-6.64(ArH，m，2H)，4.92-4.81(CH，m，1H)，4.57(CH，d，br，1H)，4.29(CH2，d，J＝7.10Hz，1H)，3.91(CH2，m，2H)，3.82-3.58(CH2+NH2，m，9H)，3.48(CH2，dd，J＝11.36，2.76Hz，1H)，3.33(CH2，dd，J＝13.48，3.61Hz，1H)，1.39(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.28(CH3，d，J＝6.82Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.28，162.18，148.68，135.36，129.54，119.67，114.75，112.63，104.43，104.00，71.29，70.94，67.27，67.12，66.95，52.78，44.45，39.15，14.74和14.37。
實施例1ba的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.69(ArH，t，J＝1.58，1.58Hz，1H)，8.44-8.33(ArH，m，1H)，8.11-8.03(ArH，m，1H)，7.99(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.57-7.38(ArH，m，2H)，4.87(CH2，dd，J＝4.84，0.43Hz，1H)，4.57(CH，d，J＝12.80Hz，1H)，4.31(CH2，t，J＝6.72，6.72Hz，1H)，3.94(CH2，dd，J＝11.15，3.26Hz，2H)，3.90(OCH3，d，J＝6.23Hz，3H)，3.83-3.62(CH2，m，7H)，3.57-3.45(CH2，m，1H)，3.39-3.24(CH2，m，1H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.30(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.92，165.41，162.93，161.43，161.01，139.13，134.91，132.51，130.87，130.57，128.87，113.26，105.16，71.29，70.91，67.25，66.91，52.86，52.18，46.96，44.45，14.77和14.37。
實施例1bc的NMR數據 1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.37(ArH，dd，J＝7.40，2.26Hz，1H)，8.20(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，8.14-8.05(ArH，m，1H)，7.62(ArH，d，J＝8.51Hz，1H)，7.29(ArH，dd，J＝9.77，8.71Hz，1H)，5.42(CH，t，J＝5.76，5.76Hz，1H)，4.77(CH，dd，J＝6.57，1.98Hz，1H)，4.65(CH2OH，d，J＝5.67Hz，2H)，4.51-4.37(CH2，m，2H)，3.98-3.83(CH2，m，3H)，3.80-3.70(CH2，m，2H)，3.69-3.56(CH2，m，4H)，3.45(CH2，dt，J＝11.86，11.77，2.75Hz，1H)，3.30-3.16(CH2，m，3H)，1.38(CH3，d，J＝6.75Hz，3H)，1.25(CH3，d，J＝6.75Hz，3H) 13C NMR(75MHz，DMSO)δppm 164.91，162.60，160.18，159.82，136.10，134.86，130.19，129.99，128.61，128.27，128.15，115.85，115.57，113.00，104.80，70.89，70.66，66.84，66.67，52.29，46.76，44.34，14.84和14.34。
實施例1bd的NMR數據 1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.63(ArH，t，J＝1.49，1.49Hz，1H)，8.26(ArH，d，J＝7.95Hz，1H)，8.17(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.91-7.80(ArH，m，1H)，7.62(ArH，dd，J＝14.96，8.10Hz，2H)，7.37(NH2，s，2H)，4.69(CH，dd，J＝6.21，1.34Hz，1H)，4.35(CH2，d，J＝13.74Hz，2H)，3.91-3.74(CH2，m，3H)，3.73-3.46(CH2，m，6H)，3.36(CH2，dt，J＝11.82，11.71，2.49Hz，1H)，2.41(CH2，td，J＝3.46，1.69，1.69Hz，1H)，1.30(CH3，d，J＝6.74Hz，3H)，1.17(CH3，d，J＝6.75Hz，3H) 13C NMR(75MHz)δppm 164.85，162.63，159.86，159.49，145.34，139.35，136.44，130.73，129.98，127.34，124.96，113.18，105.38，79.87，79.43，78.99，70.89，70.67，66.85，66.67，52.29，46.79，44.37，14.88和14.41。
實施例1bk的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.19(ArH，dd，J＝7.62，2.22Hz，1H)，8.12(ArH，ddd，J＝8.54，5.03，2.25Hz，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.38(ArH，d，J＝8.43Hz，1H)，7.24-7.19(ArH，m，1H)，6.83(NH，s，br，1H)，4.98-4.85(CH，m，1H)，4.67-4.55(CH，m，1H)，4.36(CH2，d，J＝6.95Hz，1H)，4.06-3.93(CH2，m，2H)，3.91-3.65(CH2，m，1H)，3.53(CH2，dd，J＝11.40，2.69Hz，1H)，3.44-3.28(CH2，m，1H)，3.07(SCH3，s，3H)，1.47(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.34(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.45，162.93，160.61，160.12，157.28，153.99，136.32，135.15，123.51，116.31，116.05，113.26，105.18，71.39，71.01，67.36，67.01，53.00，47.07，44.51，39.44，31.71，22.77 14.86和14.95。
化合物也根據以下步驟合成 5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-異丙氧基-苯甲酰胺(實施例1cw)的合成步驟
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-異丙氧基-苯甲腈(1當量)分批加入濃H2SO4(0.1M底物的酸溶液)。反應加熱至90℃，保持此溫度直至所有起始原料已溶解，得到鮮紅色溶液。混合物冷卻，滴加水(2反應體積)，然后溶液小心加入固體NaOH中和至pH 4-5。混合物冷卻，加2N NaOH中和，然后用EtOAc(2X10反應體積)萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到殘留物粗品，通過快速色譜(SiO2)純化，用MeOH/DCM-0∶100至5∶95為洗脫劑，得到黃色粉末的所需產物。
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-異丙氧基-苯甲酰胺(53％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)507.5[M+H]-，R/T＝3.01min) 5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基-苯甲酰胺(實施例1cx)合成步驟
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-異丙氧基-苯甲腈(1當量)分批加入濃H2SO4(0.1M底物的酸溶液)。反應加熱至90℃，保持此溫度直至所有起始原料已溶解，得到鮮紅色溶液。混合物冷卻，滴加水(2反應體積)，然后溶液小心加入固體NaOH中和至pH 4-5。混合物冷卻，加2N NaOH中和，然后用EtOAc(2X10反應體積)萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到殘留物粗品，通過快速色譜(SiO2)純化，用MeOH/DCM-0∶100至5∶95為洗脫劑，得到黃色粉末的所需產物。
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基-苯甲酰胺(44％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)465.4[M+H]-，R/T＝2.70min) 5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-吡啶-甲酰胺(實施例1cy)合成步驟
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲腈的合成如下進行 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3當量)、適當硼酸或頻哪醇硼酸酯(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(0.17M的氯代底物)。混合物用氮氣脫氣，密封，受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)15分鐘。混合物真空濃縮，然后混懸在叔丁基甲醚中，過濾，干燥得到所需產物。
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲腈(84％收率，93％純度)m/z(LC-MS，ESP)191.3[M+H]+，R/T＝2.29min) 往5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲腈(1當量)的混懸液加入濃H2SO4。混合物加熱至90℃直至淡褐色溶液形成。混合物冷卻，然后用50％w/w NaOH溶液堿化。用EtOAc(3X2反應體積)萃取含水混合物。合并的有機部分干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到淡黃色固體，用EtOAc研碎得到所需產物。
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲酰胺93％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)450.4[M+H]+，R/T＝3.72min) 4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(實施例1cz)的合成步驟
往1.2M化合物1au(1當量)的THF溶液中加入水合肼(9反應體積)。反應釜密閉，受到微波輻射(115℃，中等吸收設置)2小時。完成后，反應混合物用EtOAc(2X1反應體積)萃取。合并有機部分，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到合適干凈形式的所需產物，進行后續反應。
{4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-肼7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮(77％收率，84％純度)m/z(LC-MS，ESP)437.4[M+H]+，R/T＝2.23min) 0.12M的{4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-肼7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮(1當量)的EtOH溶液加入含有活化Ra-Ni的搪玻璃反應釜。反應在5巴H2下保持30小時。完成后，混合物CeliteTM層過濾，濾液真空濃縮。得到的殘留物粗品反相快速色譜純化，用5∶95-0.1％TFA/MeCN0.1％TFA/H2O為洗脫劑，得到黃色粉末的所需產物。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(70％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)422[M+H]+，R/T＝2.25min) 4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲酰胺(實施例1da)合成步驟
適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當硼酸或頻哪醇硼酸酯(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)溶解在MeCN/H2O(0.03M的氯代底物)。混合物用氮氣脫氣，密封，受到微波輻射(110℃，中等吸收設置)25分鐘。混合物過濾，收集沉淀，用MeCN/H2O重結晶，得到所需產物。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(49％收率，87％純度)m/z(LC-MS，ESP)449[M+H]+，R/T＝2.93min) 4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(1當量)溶解在濃硫酸中(0.15M底物的酸溶液)。反應迅速加熱到90℃，加熱5分鐘，然后使混合物冷卻，小心地用固體NaOH溶液調至堿性猝滅。混合物用EtOAc/nBuOH萃取(2X1反應溶劑-1∶1比率)。合并有機相，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到殘留物，用快速色譜(SiO2)進一步純化，用TBME至TBME/MeOH(95∶5)作洗脫劑，得到黃色固體的標題化合物。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲酰胺合成(71％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)467[M+H]+，R/T＝2.60min) 5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(實施例1db)合成步驟
往0.2M化合物1ah(1當量)的DMA溶液中加入1.6M氫氧化鈉水溶液(5當量)。反應釜密封，受到微波輻射(110℃，中等吸收設置)10分鐘。反應混合物真空濃縮。殘余物混懸在水中，超聲處理得到混濁溶液，用TBME洗滌，然后冷卻，用2M HCl中和，形成黃色沉淀。沉淀過濾并用水和TBME洗滌，干燥得到所需產物。
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(69％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)423[M+H]+，R/T＝3.60min) 5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(實施例1dc)合成步驟
往化合物1ah(1當量)加入40％甲胺的甲醇溶液(100當量)。反應釜密封，受到微波輻射(115℃，中等吸收設置)30分鐘。溶液真空濃縮，得到黃色固體。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
{5-[2，4-雙-(3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-甲胺(61％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)436[M+H]+，R/T＝3.34min) 實施例1dc的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.69(ArH，d，J＝2.06Hz，1H)，8.56(ArH，dd，J＝9.02，2.32Hz，1H)，7.97(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.33(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，6.59(ArH，d，J＝9.03Hz，1H)，5.92(NH，s，br，1H)，4.90(CH2，dd，J＝5.85，0.41Hz，1H)，4.59(CH2，d，J＝12.53Hz，1H)，4.41-4.29(CH2，m，1H)，4.05-3.93(CH2，m，2H)，3.90-3.62(CH2，m，8H)，3.62-3.50(CH2，m，1H)，3.43-3.31(CH2，m，1H)，3.00(NCH3，s，3H)，1.47(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.82Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 167.59，165.30，162.90，159.99，158.84，144.22，139.19，134.85，123.35，111.65，106.51，104.57，71.28，70.91，67.24，66.92，52.83，46.96，44.42，39.34，29.05，14.73和14.34。
{5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-二甲基胺(實施例1dd)的合成步驟
往化合物1ah(1當量)的THF(0.05M)溶液加入33％二甲基胺的乙醇溶液(200當量)。反應釜密封，受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)40分鐘。溶液真空濃縮，得到黃色固體。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
{5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-二甲基胺(54％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)450[M+H]+，R/T＝3.52min) 8-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-5-酮(實施例1de)的合成步驟
適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸和頻哪醇酯(1.1當量)混懸在(1∶1)乙腈/水(0.1M氯代底物)中。混合物超聲處理，用氮氣脫氣15分鐘。隨后加入四(三苯基膦)鈀(0.05當量)，混合物氮氣下再超聲處理5分鐘。混合物氮氣下加熱到100℃，加熱3小時。反應冷卻，過濾不溶性殘渣。濾液濃縮至初始體積的一半，其余的水混合物用CH2Cl2萃取。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到油狀物，用快速柱色譜純化，以50％至100％EtOAc/己烷洗脫。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(67％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)494[M+H]+，R/T＝2.86min) 4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1當量)的乙二胺(0.35M)溶液室溫下攪拌24小時。DMA加到溶液中(乙二胺/DMA 1∶1.25)。反應釜密封，受到微波輻射(180℃，中等吸收設置)1小時。反應混合物用CH2Cl2稀釋，并用水萃取，鹽水洗滌。有機層硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到黃色固體，然后通過制備HPLC純化得到所需產物。
8-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-5-酮(49％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)490[M+H]+，R/T＝3.52min) 實施例1de的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.65(NH，s，br，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.38Hz，1H)，7.78(ArH，s，1H)，7.68(ArH，s，1H)，7.44(ArH，dd，J＝18.50，8.20Hz，2H)，4.93-4.77(CH2，m，1H)，4.50(CH2，s，1H)，4.46-4.32(CH2，m，1H)，4.05-3.61(CH2，m，14H)，3.53(CH2，d，J＝2.04Hz，1H)，3.41-3.26(CH2，m，1H)，1.47(CH3，d，J＝6.76Hz，3H)，1.33(CH3，d，J＝6.78Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.11，165.07，165.00，163.41，162.64，161.07，159.90，144.87，135.18，129.50，118.02，116.80，113.87，109.20，105.45，71.20，70.89，67.14，66.89，52.77，47.04，44.76，44.40，39.33，14.78和13.32。
7-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-5-酮(實施例1df)的合成步驟
化合物1bg(1當量)的乙二胺(0.35M)溶液室溫攪拌24小時。DMA加入溶液中(乙二胺/DMA 1∶1.25)。反應釜密封，受到微波輻射(180℃，中等吸收設置)1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮，得到殘留物，隨后快速柱色譜純化，以0％至20％MeOH/CH2Cl2洗脫。
8-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-5-酮(40％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)490[M+H]+，R/T＝3.49min) 實施例1df的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.60(ArH，d，J＝2.23Hz，1H)，7.93-7.83(ArH，m，2H)，7.34(ArH，d，J＝8.56Hz，1H)，6.89(ArH，d，J＝8.97Hz，1H)，4.82-4.71(CH2，m，1H)，4.47(CH2，dd，J＝7.28，6.58Hz，1H)，4.30(CH2，d，J＝6.93Hz，1H)，3.95-3.55(CH2，m，13H)，3.55-3.42(CH2，m，1H)，3.35-3.21(CH2，m，1H)，1.40(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.26(CH3，d，J＝6.80Hz，3H). 5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺(實施例1dg)合成步驟
室溫下，往5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酸(1當量)的THF(0.1M)溶液滴加亞硫酰氯(5當量)。反應混合物40℃攪拌2小時。反應混合物真空濃縮。殘留物在干燥四氫呋喃(0.04M)中混懸，并往反應混合物慢慢通氨氣45分鐘。反應混合物真空濃縮。殘留物溶解在最少量CH2Cl2中，加入己烷，得到白色沉淀，真空過濾收集到合適干凈用于進一步反應的形式。
5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺(45％收率，73％純度)m/z(LC-MS，ESP)266/268[M+H]+，R/T＝3.42min) 往5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺(1當量)的二氧六環溶液(0.1M)加入聯硼酸頻那醇酯(1.1當量)、醋酸鉀(3.5當量)和dppf(0.05當量)。反應混合物用氮氣脫氣15分鐘。PdCl2(dppf)(0.05當量)加到反應混合物中，再脫氣5分鐘。反應混合物110℃氮氣下攪拌12小時。反應混合物在EtOAc和水間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機相水洗，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到在以后反應中使用的所需產物。
2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酰胺(71％收率，粗品無需進一步分析即可繼續使用) 適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酰胺(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液100℃攪拌4小時。完成后反應混合物在水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品用制備HPLC純化，得到所需產物。
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺(14％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)515[M+H]+，R/T＝7.40min 5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(實施例1dh)的合成步驟
往5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酸(1當量)的DMF(0.1M)的溶液加入三乙胺(4當量)。反應混合物冷卻到0℃，加入HBTU(1.2當量)。反應混合物經1小時達到室溫，加入甲胺鹽酸鹽(2當量)。反應混合物室溫攪拌2小時。反應混合物在EtOAc和水間分配，用EtOAc進一步萃取。合并的有機相水洗，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到適當干凈用于隨后反應的所需產物。
5-溴-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(100％收率，75％純度)m/z(LC-MS，ESP)280/282[M+H]+，R/T＝3.55min) 2-二氟甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酰胺以與2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酰胺類似的方式制備，用5-溴-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺為起始原料。
2-二氟甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酰胺(100％收率，粗品無需進一步分析可使用) 合適氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)、2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酰胺(1.1當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)混合物的乙腈/水(0.1M的氯代底物)溶液100℃攪拌2小時。完成后反應混合物在水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空干燥。殘留物粗品通過制備HPLC純化，得到所需產物。
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(53％收率，87％純度)m/z(LC-MS，ESP)421[M+H]+，R/T＝4.06min) 4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(實施例1di)的合成步驟
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1當量)溶解在甲醇中(0.2M)。加入1M氫氧化鈉水溶液(5.0當量)。反應混合物室溫下攪拌3小時。完成后反應混合物用1M HCl水溶液中和，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至10％甲醇的CH2Cl2溶液溶解，得到所需產物。4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸(100％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)480[M+H]+，R/T＝2.69min) (4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1當量)混懸在THF(0.05M)。40℃下滴加亞硫酰氯。混合物然后40℃加熱1小時。然后氨氣慢慢通入反應混合物。隨后加入THF進一步稀釋(0.025M)，反應混合物40℃加熱1小時。完成后反應混合物冷卻，真空濃縮。殘留物在水和CH2Cl2間分配。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需化合物。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(88％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)479[M+H]+，R/T＝3.92min) 實施例1di的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.30(ArH，d，J＝8.17Hz，1H)，8.04(ArH，dd，J＝6.21，4.98Hz，2H)，7.80(NH，br，s，1H)，7.67(ArH，dd，J＝8.21，1.49Hz，1H)，7.49(ArH，d，J＝8.44Hz，1H)，5.96(NH，s，br，1H)，4.98-4.85(CH2，m，1H)，4.61(CH2，d，J＝12.90Hz，1H)，4.39(CH2，d，J＝6.89Hz，1H)，4.13(OCH3，s，3H)，4.05-3.64(CH2，m，9H)，3.64-3.51(CH2，m，1H)，3.41(CH2，dd，J＝13.34，3.62Hz，1H)，1.49(CH3，d，J＝6.79Hz，3H)，1.36(CH3，d，J＝6.82Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.78，165.32，162.81，160.99，160.02，158.15，143.57，134.98，132.76，121.80，120.15，113.62，111.30，105.44，71.27，70.89，67.23，66.90，56.42，52.88，47.01，44.41，39.36，14.77和14.40。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(實施例1dj)的合成方法
(4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1當量)溶解在THF(0.1M)，加入HBTU(1.5當量)。滴加甲胺的THF(15當量)溶液，隨后滴加三乙胺(1.5當量)，反應混合物室溫攪拌2小時。反應混合物真空濃縮。殘留物在水和CH2Cl2之間分配。用CH2Cl2萃取水相。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經制備HPLC純化，得到所需產物。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(56％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)493[M+H]+，R/T＝4.00min) 實施例1dj的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.26(ArH，d，J＝8.16Hz，1H)，7.98(ArH，dd，J＝8.74，4.91Hz，2H)，7.91-7.81(NH，m，br，1H)，7.60(ArH，dd，J＝8.21，1.52Hz，1H)，7.43(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，4.93-4.81(CH2，m，1H)，4.62-4.51(CH2，m，1H)，4.39-4.28(CH2，m，1H)，4.07(OCH3，s，3H)，4.00-3.58(CH2，m，9H)，3.57-3.45(CH2，m，1H)，3.40-3.27(CH2，m，1H)，2.99(NHCH3，d，J＝4.82Hz，3H)，1.43(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.31(CH3，d，J＝6.81Hz，3H). 2-甲氧基-N-甲基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(實施例1dk)的合成步驟
往適當的氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3.0當量)和2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(1.05當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.028M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，受到微波輻射(130℃，中期吸收設置)20分鐘。完成后反應混合物在水和二氯甲烷間分配，并用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到所需產物。
2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸(91％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)466.4[M+H]+，R/T＝2.68min) 2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸(1當量)溶解在DMF(0.1M)中，加入DIPEA(8當量)。0℃下加入HBTU(1.2當量)，反應混合物攪拌30分鐘。加入甲胺鹽酸鹽(5當量)，反應混合物0℃攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌1小時。反應混合物在水和乙酸乙酯間分配。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物經柱色譜純化，得到所需產物。
4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(73％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)479.2[M+H]+，R/T＝3.97min) 實施例1dk的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.71(ArH，d，J＝2.45Hz，1H)，8.45(ArH，dd，J＝8.75，2.48Hz，1H)，7.97(ArH，d，J＝8.52Hz，1H)，7.78(NH，s，br，1H)，7.51(ArH，d，J＝8.56Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝8.84Hz，1H)，4.39(CH2，d，J＝6.69Hz，1H)，3.96(OCH3，s，3H)，3.95-3.77(CH2，m，7H)，3.76-3.58(CH2，m，7H)，2.98(NCH3，d，J＝4.81Hz，3H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)

ppm 165.74，164.71，161.22，160.99，159.11，159.04，135.09，132.93，131.23，131.16，121.32，119.02，113.63，111.84，104.61，70.90，66.90，56.27，52.70，44.70，44.48，26.70和14.85。
6-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-基胺(實施例1dl)的合成步驟
往7-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、4-氰基-3-氟苯基硼酸(1.2當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.03M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，氮氣下受到微波輻射(110℃，中等吸收設置)25分鐘。完成后真空過濾收集沉淀物，沉淀物為合適純形式，無需進一步純化即可使用。

4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(49％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)449.2[M+H]+R/T＝2.93min 往0.2M 4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(1當量)的正丁醇溶液加入0.2個反應體積的水合肼。回流冷凝器連到混合物上，然后加熱到140℃，加熱2小時。之后冷卻，并真空濃縮，得到橘色殘留物，通過快速色譜(SiO2)純化，使用Et2O∶MeOH-94∶6作洗脫劑，得到黃色固體，然后用CH2Cl2/己烷重結晶，得到黃色固體的標題化合物。

6-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-基胺(90％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)461.2[M+H]+R/T＝3.77min 實施例1d的NMR數據 (1H NMR(300MHz，CD3SOCD3)δppm 11.6(1H，s，甲酸基)，8.31-8.01(ArH，m，2H)，7.74(ArH，ddd，J＝18.90，15.23，8.49Hz，3H)，5.42(NH2，s，2H)，4.88-4.70(NH，m，1H)，4.44(CH2，d，J＝10.93Hz，2H)，3.91(CH2，m，3H)，3.81-3.54(CH2，m，6H)，3.46(CH2，dt，J＝11.82，11.67，2.52Hz，1H)，3.38-3.13(CH2，m，1H)，2.51(CH，td，J＝3.52，1.73，1.73Hz，1H)，1.38(CH3，d，J＝6.75Hz，3H)，1.26(CH3，d，J＝6.79Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CD3SOCD3)δppm 164.43，162.05，161.20，159.29，149.19，141.79，136.12，135.32，120.42，116.81，114.78，113.13，108.47，104.30，70.39，70.15，66.34，66.15，51.81，46.24，43.81，30.89，22.0，14.31和13.89。
N-{4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(實施例1dm)的合成步驟
往0.1M 4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(實施例1cz)(1當量)的吡啶溶液加入乙酸酐(3當量)。回流冷凝器連在反應釜上，反應釜隨后加熱至70℃，加熱2小時。完成后反應純化，得到的粗品經制備HPLC純化，得到白色固體的標題化合物。
N-{4-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-甲酰胺(95％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)464.1[M+H]+R/T＝3.77min 實施例1dm的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.70(NH，s，1H)，8.37-8.29(ArH，m，2H)，8.01(ArH，d，J＝8.36Hz，1H)，7.94(ArH，dd，J＝5.26，1.54Hz，1H)，7.49(ArH，d，J＝8.39Hz，1H)，4.87(CH2，ddd，J＝2.90，1.56，0.64Hz，1H)，4.56(CH2，d，J＝13.43Hz，1H)，4.33(CH2，d，J＝6.86Hz，1H)，3.99-3.58(CH2，m，10H)，3.57-3.45(CH2，m，1H)，3.39-3.25(CH2，m，1H)，2.19(CH3，s，3H)，1.43(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.31(CH3，d，J＝6.82Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 168.79，165.32，162.82，160.00，159.87，151.94，148.64，148.15，135.18，118.86，113.66，111.94，106.03，71.27，70.89，67.23，66.89，52.89，46.98，44.46，39.35，24.81，14.77和14.41。
實施例1dn至1dp的合成步驟
根據條件E，使合適的7-氯吡啶并嘧啶與2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯反應，得到所需產物(2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-硫代嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(1當量)，然后用MeOH稀釋，得到0.03M溶液。然后加入NaOH(5當量的1M溶液)，得到的混合物室溫攪拌5天。此時間后反應過濾，用1M HCl中和，然后真空濃縮得到黃色殘留物粗品，用CH2Cl2稀釋。混合物過濾，得到的濾液濃縮得到油狀物的所需產物。

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-硫代嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸(99％收率，95％純度)m/z(LC-MS，ESP)482.2[M+H]+R/T＝2.78min
2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸(88％收率，96％純度)m/z(LC-MS，ESP)479.5[M+H]+R/T＝2.26min
2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸(91％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)466.4[M+H]+R/T＝2.68min 往加熱的(40℃)0.06M適當苯甲酸衍生物(1當量)的無水THF溶液中滴加亞硫酰氯(2.5當量)。反應保持在此溫度下再攪拌1小時。這段時間后，混合物蒸發得到棕色油狀物，用干燥的THF稀釋(足以制備0.06M溶液)，然后氨氣通入混合物，伴隨著放熱。完成后，停止通氨，混合物真空濃縮，得到黃色油狀殘余物，溶解在CH2Cl2(1反應體積)中，水洗(2X1反應體積)。除去有機層，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到標題化合物。

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-硫代嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(30％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)481.1[M+H]+R/T＝4.02min 實施例1dn的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.83(ArH，d，J＝2.46Hz，1H)，8.61(ArH，dd，J＝8.75，2.48Hz，1H)，8.00(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.72(NH，d，J＝0.76Hz，1H)，7.56(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.13(ArH，d，J＝8.82Hz，1H)，5.88(NH，d，J＝0.98Hz，1H)，4.42-4.23(CH2，m，4)，4.05(CH3O，s，3H)，4.03-3.94(CH2，m，1H)，3.85(CH2，ddd，J＝14.51，8.58，5.82Hz，2H)，3.78-3.62(CH2，m，3H)，2.75-2.65(CH2，m，3H)，1.46(CH3，d，J＝6.76Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.60，165.41，162.87，161.09，159.89，159.23，134.73，133.71，131.82，131.68，120.56，113.16，111.89，104.63，70.95，66.91，56.29，52.81，46.70，44.54，27.45和14.70。

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(12％收率，98％純度)m/z(LC-MS，ESP)481.1[M+H]+R/T＝43.28min 實施例1do的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.78(ArH，d，J＝2.48Hz，1H)，8.57(ArH，dd，J＝8.76，2.52Hz，1H)，8.28(NH，s，br，1H)，7.96(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.68(NH，s，br，1H)，7.54(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，7.08(ArH，d，J＝8.84Hz，1H)，4.42-4.28(CH2，m，1H)，4.09(CH2，s，br，2H)，4.01(OCH3，s，3H)，3.77(CH2，ddd，J＝36.04，19.80，10.87Hz，9H)，2.76(CH2，t，J＝5.05，5.05Hz，4H)，2.47(NCH3，s，3H)，1.42(CH3，d，J＝6.77Hz，3H).
2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(61％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)465.4[M+H]+R/T＝2.69min 實施例1dp的NMR數據 1H NMR(300MHz，，CDCl3)δppm 8.77(ArH，d，J＝2.44Hz，1H)，8.58(ArH，dd，J＝8.76，2.47Hz，1H)，7.94(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.65(NH，s，br，1H)，7.51(ArH，d，J＝8.53Hz，1H)，7.06(ArH，d，J＝8.84Hz，1H)，5.91(NH，s，br，1H)，4.32(CH2，d，J＝6.79Hz，1H)，3.98(OCH3，s，3H)，3.95-3.86(CH2，m，5H)，3.84-3.55(CH2，m，9H)，1.40(CH3，d，J＝6.77Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.63，165.31，162.78，160.96，160.31，159.29，134.76，133.68，131.69，131.60，120.56，113.09，111.88，104.76，70.94，67.04，66.91，56.28，52.76，44.58，44.45和14.75。
實施例1dq的合成步驟
往(0.1M)實施例1at(1當量)的CHCl3溶液加入間-CPBA(5.5當量)。回流冷凝器連到裝置上，混合物加熱至60℃，加熱17小時。此時間后，反應真空濃縮，快速色譜(SiO2)純化，用CH2Cl2∶MeOH-95∶5為洗脫劑，得到所需產物。

N-{3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-8-氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(39％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)515.5[M+H]+R/T＝2.95min. 實施例1dq的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 10.04(NH，s，br，1H)，8.42(ArH，s，1H)，7.55-7.25(ArH，m，4H)，6.96(ArH，d，J＝8.67Hz，1H)，4.80(CH2，s，br，1H)，4.51(CH2，s，br，1H)，4.31(CH2，d，J＝6.71Hz，1H)，4.00-3.51(CH2，m，9H)，3.49-3.34(CH2，m，1H)，3.24(CH2，dd，J＝13.22，3.30Hz，1H)，2.80(SCH3，s，3H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，1H)，1.19(CH3，d，J＝6.69Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.58，159.69，158.28，149.96，138.59，134.47，129.53，125.86，123.35，123.30，116.17，107.52，71.33，71.11，67.32，67.10，53.39，47.62，44.87，39.79，38.68，31.90，22.97和15.16。
實施例1dr的合成步驟
7-氯-2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶用Suzuki條件D，與3-硝基苯甲酸偶聯，得到黃色粉末的所需產物。

2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-7-(3-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(90％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)451.6[M+H]+ R/T＝3.41min 往0.1M的2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-7-(3-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1當量)的EtOH/H2O-1∶1溶液加入氯化銨(8當量)和鐵粉(8當量)。反應混合物加熱至100℃，加熱1小時，然后冷卻并經薄Celite TM層過濾。濾餅用EtOH洗滌(1反應)。濾液真空濃縮，然后在水和CH2Cl2(每次1反應體積)間分配。去除有機相，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，然后快速色譜(SiO2)純化，用MeOH∶CH2Cl2(0∶100-5∶95-10-90)為洗脫劑，得到黃色固體的標題化合物。

3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺(88％收率，98％純度)m/z(LC-MS，ESP)421.1[M+H]+R/T＝3.76min 實施例1dr的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.93(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.62-7.55(ArH，m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.20(ArH，d，J＝7.32Hz，2H)，6.71(ArH，ddd，J＝7.88，2.40，0.86Hz，1H)，4.87(ArH，dd，J＝3.54，1.66Hz，1H)，4.57(NH，d，J＝13.25Hz，1H)，4.30(NH，s，br，1H)，3.98-3.56(CH2，m，11H)，3.56-3.44(CH2，m，1H)，3.37-3.24(CH2，m，1H)，1.40(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.29(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.46，162.87，162.60，159.96，146.80，139.75，134.48，129.35，117.99，116.69，114.74，113.48，104.92，71.32，70.93，67.28，66.94，52.80，46.90，44.49，39.33，14.71和14.33。
實施例1ds的合成步驟
往0.3M的5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(實施例1av)(1當量)的EtOH溶液加入水合肼(5當量)。反應混合物回流90分鐘，然后冷卻并在CH2Cl2和水間分配(每次1反應體積)。去除有機層。水相用CH2Cl2進一步萃取(2X 1反應體積)。然后合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到黃色漿狀物，用快速色譜(SiO2)進一步純化，用EtOAC/己烷為洗脫劑，得到黃色固體的標題化合物。

5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-基胺(52％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)461.6[M+H]+R/T＝2.85min 實施例1ds的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.52(ArH，s，1H)，8.06(ArH，dd，J＝8.84，1.50Hz，1H)，7.94(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.29(ArH，d，J＝8.79Hz，2H)，4.87(CH2，dd，J＝3.99，1.99Hz，1H)，4.60(CH2，s，br，1H)，4.32(CH2，d，J＝6.78Hz，1H)，3.98-3.58(CH2，m，9H)，3.51(CH2，dt，J＝11.78，11.46，2.71Hz，1H)，3.39-3.25(CH2，m，1H)，1.42(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.29(CH3，d，J＝6.81Hz，3H)(未清楚看見NH) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.43，162.97，162.33，160.01，142.86，134.62，130.11，127.06，120.17，115.21，112.98，109.71，104.51，71.32，70.94，67.28，66.95，52.80，46.95，44.48，39.36，27.01，14.79和14.33.

注意 下面的實施例從相應的硼酸合成1du、1dv、1dz和1ee。
下面的實施例從相應的頻哪醇硼酸酯合成1dw、1dx、1ea、1eb和1ec。
下面的實施例從相應的硼酸和頻哪醇硼酸酯合成1dt、1dy和1ed。
實施例1ec的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.15(ArH，d，J＝7.5Hz，2H)，7.97(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.98(ArH，d，J＝9.24Hz，1H)，4.91(CH2，d，J＝5.55Hz，1H)，4.77(CH2OH，s，2H)，4.61(CH2，d，J＝12.42Hz，1H)，4.36-4.34(CH2，m，1H)，4.00-3.70(OCH3+CH2，m，9H)，3.69-3.51(CH2，m，1H)，3.41-3.31(CH2，m，1H)，1.46(CH3，d，J＝6.69Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.87Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)

ppm 165.42，162.88，161.87，159.95，159.16，134.54，131.13，129.25，128.89，128.44，112.85，110.27，104.49，71.30，70.92，67.26，66.93，61.98，55.56，52.78，46.91，44.45，39.32，14.69和14.31。
實施例1ed的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.34(ArH，s，1H)，8.11(ArH，d，J＝8.02Hz，1H)，8.00(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.90(ArH，d，J＝7.98Hz，1H)，7.43(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.10(NH，br，s，1H)，4.95-4.81(CH2，m，1H)，4.57(CH2，d，J＝13.37Hz，1H)，4.47(NHCH2，s，2H)，4.33(CH2，d，J＝6.68Hz，1H)，3.99-3.58(CH2，m，9H)，3.51(CH2，dt，J＝11.81，11.45，2.72Hz，1H)，3.31(CH2，dt，J＝12.91，12.52，3.57Hz，1H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.30(CH3，d，J＝6.81Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)

ppm 171.32，165.36，162.94，161.42，160.04，144.06，142.31，135.01，133.20，127.63，123.83，123.08，113.49，105.35，71.27，70.91，67.24，66.91，52.85，46.96，45.70，44.48，39.35，14.76和14.39。
實施例1ef的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.08(ArH，d，J＝1.95Hz，1H)，8.01-7.94(ArH，m，1H)，7.82(ArH，td，J＝6.63，1.80，1.80Hz，1H)，7.48(NH，br，s，1H)，7.39(ArH，dd，J＝12.99，5.20Hz，3H)，4.34(CH2，q，J＝6.63，6.56，6.56Hz，1H)，3.97-3.76(CH2，m，7H)，3.75-3.57(CH2，m，7H)，2.87(SO2CH3，s，3H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.21，162.77，161.34，160.28，140.30，137.69，135.07，129.91，124.53，122.37，120.57，113.44，105.22，70.91，66.97，66.89，52.84，44.58，44.39，39.32和14.79。
實施例1dz的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.11-8.03(ArH，m，2H)，7.96(ArH，d，J＝8.44Hz，1H)，7.38-7.31(ArH，m，1H)，7.32-7.24(ArH，m，2H)，4.85(CH2，d，J＝5.45Hz，1H)，4.54(CH2，d，J＝12.83Hz，1H)，4.32(CH2，d，J＝6.78Hz，1H)，3.97-3.57(CH2，m，9H)，3.50(CH2，dt，J＝11.75，11.35，2.73Hz，1H)，3.37-3.24(CH2，m，1H)，2.95(SO2CH3，s，3H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，1H)，1.29(CH3，d，J＝6.81Hz，3H)(未見NH). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.36，162.93，161.33，160.00，138.73，135.29，134.86，129.34，119.66，112.95，104.90，71.27，70.92，67.24，66.93，52.82，46.97，44.45，39.58，33.35，14.75和14.36。
實施例1ea的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.87(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，7.81(ArH，d，J＝1.80Hz，1H)，7.47(ArH，dd，J＝8.17，1.85Hz，1H)，7.35(ArH，d，J＝8.57Hz，1H)，6.69(ArH，d，J＝8.14Hz，1H)，4.85(CH2，d，J＝5.96Hz，1H)，4.62-4.52(CH2，m，1H)，4.28(CH2，d，J＝6.77Hz，1H)，4.02(NH2，s，br，2H)，3.95(d，J＝6.54Hz，1H)，3.93(CH3，s，3H)，3.92-3.57(CH2，m，9H)，3.55-3.45(CH2，m，1H)，3.38-3.25(CH2，m，1H)，1.39(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.29(CH3，d，J＝6.81Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.48，162.91，162.45，159.98，147.22，138.70，134.14，128.92，121.24，113.97，112.74，110.15，104.11，71.35，70.95，67.32，66.96，55.83，52.79，46.89，44.44，39.31，31.60，22.66和14.30。
實施例1eb的NMR數據 1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δppm 11.83(ArH，s，1H)，9.06(ArH，d，J＝2.07Hz，1H)，8.75(ArH，d，J＝2.09Hz，1H)，8.30-8.10(ArH，m，1H)，7.72(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，7.54(ArH，s，1H)，6.59(NH，s，1H)，4.77(CH2，dd，J＝6.66，1.89Hz，1H)，4.49-4.34(CH2，m，2H)，4.03-3.83(CH2，m，3H)，3.81-3.55(CH2，m，6H)，3.54-3.38(CH2，m，1H)，3.23(CH2，dd，J＝13.19，3.46Hz，1H)，1.37(CH3，d，J＝6.74Hz，3H)，1.25(CH3，d，J＝6.75Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CD3COCD3)δppm 165.41，163.09，161.32，160.22，150.21，143.45，136.25，128.14，128.09，126.99，120.44，113.54，104.90，101.82，71.32，71.09，67.27，67.09，52.78，47.17，44.79和15.25。
實施例1dy的NMR數據 1H NMR(300MHz，CD3SOCD3)δppm 8.40(ArH，d，J＝1.37Hz，1H)，8.33(ArH，dd，J＝8.38，1.63Hz，1H)，8.25(ArH，d，J＝8.45Hz，2H)，8.17(ArH，s，1H)，7.79(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，4.84-4.73(CH，m，1H)，4.45(CH2，d，J＝13.67Hz，2H)，4.00-3.84(CH2，m，3H)，3.81-3.57(CH2，m，6H)，3.46(CH2，dt，J＝11.84，11.73，2.61Hz，1H)，3.23(CH2，dt，J＝13.16，12.92，3.65Hz，1H)，1.39(CH3，d，J＝6.75Hz，3H)，1.26(CH3，d，J＝6.75Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CD3SOCD3)δppm 164.30，162.06，160.45，159.32，159.03，149.10，145.91，143.53，135.86，126.40，125.73，125.30，123.33，113.30，105.06，70.35，70.14，66.31，66.14，51.79，46.27，43.81，30.38，14.35和13.89。
實施例1dv的NMR數據 1H NMR(300MHz，CD3SOCD3)δppm 8.39(ArH，dd，J＝5.45，3.65Hz，1H)，8.23(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，8.14-8.03(ArH，m，2H)，7.81-7.69(ArH+NH，m，2H)，4.77(CH2，dd，J＝6.52，2.00Hz，1H)，4.43(CH2，d，J＝13.75Hz，2H)，3.99-3.83(CH2，m，2H)，3.80-3.56(CH2，m，6H)，3.52-3.15(CH2，m，5H)，2.50(CH2，td，J＝3.67，1.83，1.83Hz，2H)，1.38(CH3，d，J＝6.75Hz，3H)，1.25(CH3，d，J＝6.75Hz，3H)，1.19-1.10(CH3，m，3H). 13C NMR(75MHz，CD3SOCD3)δppm 164.80，163.51，162.52，159.84，158.73，158.27，142.53，142.43，136.38，131.02，125.84，123.52，123.48，115.08，114.76，113.45，105.57，70.87，70.64，66.83，66.65，52.32，46.79，44.32，34.59，15.10，14.87和14.42。
實施例1dy的NMR數據 1H NMR(300MHz，，CD3SOCD3)δppm 10.52(NH，s，1H)，8.19(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.79-7.68(ArH，m，2H)，7.61(ArH，d，J＝8.52Hz，1H)，7.35(ArH，d，J＝7.66Hz，1H)，4.84-4.69(CH2，m，1H)，4.42(CH2，dd，J＝7.38，5.30Hz，2H)，3.91(CH2，dd，J＝14.30，7.97Hz，3H)，3.82-3.52(CH2，m，8H)，3.45(CH2，d，J＝2.42Hz，1H)，3.26-3.15(CH2，m，1H)，1.37(CH3，d，J＝6.74Hz，3H)，1.25(CH3，d，J＝6.76Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CD3SOCD3)δppm 176.84，164.89，162.55，160.83，159.82，144.90，138.19，135.98，128.66，125.02，120.94，113.09，108.05，104.92，70.90，70.67，66.84，66.67，52.32，46.76，44.30，36.29，14.85和14.35。
實施例1dt的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.58(ArH，d，J＝7.97Hz，1H)，8.49(ArH，d，J＝45.95Hz，1H)，7.99(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.50(ArH，dd，J＝17.31，8.21Hz，1H)，7.24(ArH，d，J＝17.82Hz，1H)，5.01-4.86(CH2，s，br，1H)，4.65-4.39(CH2，m，3H)，4.33(CH2，d，J＝6.25Hz，1H)，4.04-3.58(CH2，m，8H)，3.49(CH2，d，J＝11.36Hz，1H)，3.31(CH2，d，J＝2.99Hz，1H)，1.41(CH3，d，J＝6.72Hz，3H)，1.29(CH3，d，J＝6.76Hz，3H)(1個質子丟失，看到許多重疊峰，也未見NH) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 171.52，165.39，162.90，161.33，160.01，145.14，139.06，135.02，132.17，123.57，122.56，113.20，105.21，71.29，70.92，67.25，66.93，52.78，46.95，45.68，44.51，39.34，27.00，14.74和14.35。
實施例1du的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.12(ArH，d，J＝8.32Hz，2H)，8.03(ArH，d，J＝8.43Hz，1H)，7.51-7.39(ArH，m，3H)，5.08(CH2，br，s，1H)，4.89(CH2，d，J＝4.91Hz，1H)，4.58(CH2，d，J＝12.59Hz，1H)，4.40(CH2NH，br，s，2H)，4.22(NH，br，s，1H)，4.04-3.64(CH2，m，9H)，3.56(CH2，dt，J＝11.80，11.45，2.75Hz，1H)，3.44-3.30(CH2，m，1H)，2.87(SO2CH3s，3H)，1.48(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.16，163.70，162.51，159.71，138.71，138.33，134.99，128.40，128.15，113.45，105.20，71.23，70.89，67.18，66.90，52.82，47.07，46.90，44.21，41.25，39.41，14.78和14.38。
在生物學測定法中檢測Ex.(1b)0.00185μM；Ex.(1c)0.00184μM Ex.(1d)0.00245μM；Ex.(1az)0.006865μM. 在選擇性酶檢測中測定Ex.(1a)0.0089μM；Ex.(1e)0.0044μM；Ex.(1f)0.005μM；Ex.(1g)0.011μM；Ex.(1h)0.0021μM；Ex.(1i)0.0056μM；Ex.(1j)0.035μM；Ex.(1k)0.015μM；Ex.(11)0.0057μM；Ex.(1m)0.31μM；Ex.(1n)0.085μM；Ex.(1o)0.14μM；Ex.(1p)0.038μM；Ex.(1q)0.39μM；Ex.(1r)0.23μM；Ex.(1s)0.028μM；Ex.(1t)0.34μM；Ex.(1u)0.015μM；Ex.(1v)0.18μM；Ex.(1w)0.26μM；Ex.(1x)0.53μM；Ex.(1y)0.33μM；Ex.(1z)0.37μM；Ex.(1aa)0.025μM；Ex.(1ab)0.029μM；Ex.(1ac)0.14μM；Ex.(1ad)0.0069μM；Ex.(1ae)0.38μM；Ex.(1af)0.054μM；Ex.(1ag)0.029μM；Ex.(1ah)0.012μM；Ex.(1ai)1.1μM；Ex.(1aj)0.49μM；Ex.(1ak)0.017μM；Ex.(1al)0.23μM；Ex.(1am)0.21μM；Ex.(1an)0.14μM；Ex.(1ao)0.0083μM；Ex.(1ap)0.02μM；Ex.(1aq)0.084μM；Ex.(1ar)0.006μM；Ex.(1as)0.013μM；Ex.(1at)0.031μM；Ex.(1au)0.09μM；Ex.(1av)0.29μM；Ex.(1aw)0.062μM；Ex.(1ax)0.0092μM；Ex.(1ay)0.15μM；Ex.(1ba)0.44μM；Ex.(1bb)0.14μM；Ex.(1bc)0.083μM；Ex.(1bd)0.011μM；Ex.(1be)0.18μM；Ex.(1bf)0.06μM；Ex.(1bg)0.17μM；Ex.(1bh)0.014μM；Ex.(1bi)0.032μM；Ex.(1bj)0.035μM；Ex.(1bk)0.039μM；Ex.(1b1)0.0027μM；Ex.(1bm)0.055μM；Ex.(1bn)0.04μM；Ex.(1bo)0.018μM；Ex.(1bp)0.11μM；Ex.(1bq)0.14μM；Ex.(1br)0.056μM；Ex.(1bs)0.039μM；Ex.(1bt)0.11μM；Ex.(1bu)0.016μM；Ex.(1bv)0.0051μM；Ex.(1bw)0.036μM；Ex.(1bx)0.038μM；Ex.(1by)0.0046μM；Ex.(1bz)0.018μM；Ex.(1ca)0.35μM；Ex.(1cb)0.5μM；Ex.(1cc)0.0064μM；Ex.(1cd)0.46μM；Ex.(1ce)0.091μM；Ex.(1cf)0.073μM；Ex.(1cg)0.00026μM；Ex.(1ch)0.22μM；Ex.(1ci)0.15μM；Ex.(1cj)0.091μM；Ex.(1ck)0.065μM；Ex.(1cl)0.2μM；Ex.(1cm)0.16μM；Ex.(1cn)0.31μM；Ex.(1co)2.5μM；Ex.(1cp)1μM；Ex.(1cq)0.25μM；Ex.(1cr)0.69μM；Ex.(1cs)7.5μM；Ex.(1ct)0.024μM；Ex.(1cu)0.042μM；Ex.(1cv)0.3μM；Ex.(1cw)0.49μM；Ex.(1cx)0.12μM；Ex.(1cy)0.72μM；Ex.(1cz)0.066μM；Ex.(1da)1.8μM；Ex.(1db)0.031μM；Ex.(1dc)0.02μM；Ex.(1dd)0.073μM；Ex.(1de)0.0049μM；Ex.(1dg)0.014μM；Ex.(1dh)0.041μM；Ex.(1di)0.23μM；Ex.(1dj)0.25μM；Ex.(1dk)0.02μM；Ex.(1dl)0.018μM；Ex.(1dm)0.0075μM；Ex.(1dn)0.0055μM；Ex.(1do)0.03μM；Ex.(1dp)0.0067μM；Ex.(1dq)0.037μM；Ex.(1dt)0.0026μM；Ex.(1du)0.00039μM；Ex.(1dv)0.72μM；Ex.(1dw)0.021μM；Ex.(1dx)0.035μM；Ex.(1dy)0.0035μM；Ex.(1dz)0.099μM；Ex.(1ea)0.057μM；Ex.(1eb)0.17μM；Ex.(1ec)0.013μM；Ex.(1ed)0.016μM；Ex.(1ee)0.0048μM。
在磷酸化-Ser473Akt檢測中測定Ex.(1df)0.3813μM；Ex.(1dr)0.01415μM；Ex.(1ds)0.06066μM。
實施例2
R2＝氨基 R3＝芳基或雜芳基 往(0.2M)適當氯代底物(1當量)的二氧六環溶液加入二異丙基乙胺(2當量)。隨后往此混合物加入適當的胺(2當量)。反應隨后在微波輻射(120℃，中等吸收設置)作用下加熱10分鐘。完成后樣品真空濃縮，得到的殘余物溶解在CH2Cl2中，水洗。去除有機部分，干燥(MgSO4)。殘留物粗品經快速色譜(SiO2)純化，得到所需產物。


在選擇性酶檢測中測定Ex.(2a)0.7μM；Ex.(2b)0.56μM；Ex.(2c)0.6μM；Ex.(2d)0.27μM；Ex.(2e)0.35μM；Ex.(2f)0.17μM；Ex.(2g)0.064μM；Ex.(2h)0.29μM；Ex.(2i)0.64μM；Ex.(2j)0.2μM. 實施例3 (化合物3a至3ab) R4＝(S)-3-甲基-嗎啉 R2＝(S)-3-甲基-嗎啉 Ar＝芳基
羧基底物在實施例1中報道。
方法酰胺形成 條件A 適當的羧基底物(1當量)溶解在DMF(0.067M)中。HBTU(1.2當量)和適當的胺(1.05當量)與三滴三乙胺于0℃一起加入。反應釜密封，混合物室溫攪拌1至12小時。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表3





在選擇性酶檢測中測定Ex.(3a)0.048μM；Ex.(3b)0.32μM；Ex.(3c)0.09μM；Ex.(3d)0.28μM；Ex.(3e)0.0047μM；Ex.(3f)0.28μM；Ex.(3g)0.0052μM；Ex.(3h)0.18μM；Ex.(3i)0.14μM；Ex.(3j)0.17μM；Ex.(3k)0.23μM；Ex.(31)0.044μM；Ex.(3m)0.32μM；Ex.(3n)0.23μM；Ex.(3o)0.37μM；Ex.(3p)0.56μM；Ex.(3q)0.12μM；Ex.(3r)0.5μM；Ex.(3s)0.38μM；Ex.(3t)0.042μM；Ex.(3u)0.13μM；Ex.(3v)0.16μM；Ex.(3w)0.5μM；Ex.(3x)0.24μM；Ex.(3y)0.74μM；Ex.(3z)0.34μM；Ex.(3aa)0.026μM；Ex.(3ab)0.14μM；Ex.(3ac)1.6μM；Ex.(3ad)0.066μM. 實施例4
苯甲醇底物在實施例1中報道。
適當苯甲醇(1當量)溶解在CH2Cl2(0.08M)中。室溫下加入三乙胺(1當量)，隨后加入亞硫酰氯(2當量)。反應混合物30℃攪拌45分鐘。完成后反應混合物在鹽水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)、過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用10至70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。

7-(3-氯甲基-苯基)-2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(72％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)454[M+H]+R/T＝3.15min
適當的苯甲醇(1當量)溶解在CH2Cl2(0.052M)中。加入亞硫酰氯(3.3當量)。反應混合物加熱至55℃，三乙胺(1.7當量)的CH2Cl2(0.044M))溶液經10分鐘滴加。反應混合物30℃攪拌10分鐘。完成后反應混合物在鹽水和CH2Cl2間分配，用二氯甲烷萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用10至50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
7-(4-氯甲基-苯基)-2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶[2，3-d]嘧啶(65％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)454[M+H]+R/T＝3.15min
適當的苯甲醇(1當量)溶解在CH2Cl2(0.044M)中。加入亞硫酰氯(3.3當量)。反應混合物加熱至55℃，三乙胺(1.7當量)的CH2Cl2(0.044M))溶液經10分鐘滴加。反應混合物30℃攪拌30分鐘。完成后反應混合物在鹽水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相結合干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品無需進一步純化即可使用。
7-(3-氯甲基-4-氟-苯基)-2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(96％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)472[M+H]+R/T＝3.96min
適當的苯甲醇(1當量)溶解在CH2Cl2(0.086M)中。加入三乙胺(2.5當量)和亞硫酰氯(2.5當量)。反應混合物加熱至45C，加熱3小時。完成后反應混合物在水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用10至50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
7-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(37％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)484[M+H]+R/T＝3.21min (化合物4a至4ak) R4＝(S)-3-甲基-嗎啉 R2＝(S)-3-甲基-嗎啉 Ar＝芳基
方法芐胺、芐基醚和芐基砜形成 條件A 合適的氯代苯甲基底物(1當量)溶解在THF(0.067M)中。加入適當的胺(80當量)和三乙胺(1當量)。反應釜密封，混合物95℃攪拌3至5小時。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件B 合適的氯代苯甲基底物(1當量)溶解在氨/正丁醇(1.5∶1)的水溶液(0.011M)中。反應釜密封，混合物140℃攪拌10分鐘。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件C 合適的氯代苯甲基底物(1當量)和氫氧化鈉(1當量)溶解在乙醇(0.011M)中。反應釜密封，混合物50℃攪拌3小時。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件D 合適的氯代苯甲基底物(1當量)溶解在DMF(0.022M)中。加入咪唑和叔丁醇鉀(3當量)。反應釜密封，混合物室溫攪拌2小時。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件E 合適的氯代苯甲基底物(1當量)溶解在DMF(0.066M)中。加入亞硫酸鈉(1.3當量)。混合物125℃攪拌2小時。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件F 合適的氯代苯甲基底物(1當量)、碳酸鉀(2.6當量)、三乙胺(1當量)和適當的胺(1.1當量)混懸在DMF(0.028M)中。反應釜密封，混合物40℃攪拌16小時。完成后，樣品硅膠短柱過濾，用CH2Cl2洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表4










實施例4h的NMR數據 1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.21(ArH，d，J＝8.39Hz，2H)，8.08-8.01(ArH，m，1H)，7.65(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.49(ArH，d，J＝4.85Hz，2H)，4.82-4.72(CH2，m，1H)，4.45(CH2，+NH m，3H)，3.99-3.82(CH2，m，7H)，3.69(CH2，ddd，J＝19.97，8.86，5.32Hz，8H)，3.53(CH2，t，J＝5.65，5.65Hz，2H)，3.29-3.15(CH2，m，2H)，1.38(CH3，d，J＝6.75Hz，3H)，1.25(CH3，d，J＝6.75Hz，3H) 實施例4r的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.19(ArH，s，1H)，8.03(ArH，ddd，J＝8.43，5.31，3.28Hz，2H)，7.54-7.37(ArH，m，3H)，5.00-4.85(CH，m，1H)，4.68-4.56(CH2，m，1H)，4.36(CH2，ddd，J＝6.83，4.79，2.16Hz，2H)，4.07-3.92(CH2，m，2H)，3.91-3.66(CH2，m，11H)，3.63-3.49(CH2，m，1H)，3.39(CH2，dd，J＝13.37，3.58Hz，1H)，3.04-2.92(CH2，m，1H)，2.80(CH2，d，J＝10.30Hz，1H)，2.65(CH2，dd，J＝10.23，4.92Hz，1H)，2.52-2.39(CH2，m，1H)，2.21(CH2，d，J＝7.02Hz，1H)，1.89-1.73(CH2，m，1H)，1.46(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.57，163.03，162.50，160.11，139.06，134.83，130.62，128.81，127.10，113.70，105.06，71.44，71.06，67.41，67.25，67.07，62.87，60.08，52.98，52.49，47.07，44.58，39.47，35.02，14.86和14.90。
實施例4s的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.22(ArH，s，1H)，8.11-7.96(ArH，m，2H)，7.48(ArH，dd，J＝10.85，7.98Hz，3H)，4.99-4.86(CH，m，1H)，4.68-4.55(CH，m，1H)，4.44-4.30(CH2，m，2H)，4.06-3.92(CH2，m，2H)，3.93-3.65(CH2，m，10H)，3.62-3.50(CH2，m，1H)，3.39(CH2，dd，J＝13.39，3.57Hz，1H)，3.14-3.01(CH2，m，1H)，2.88(CH2，d，J＝10.59Hz，1H)，2.77-2.67(CH2，m，1H)，2.63-2.43(CH2，m，1H)，2.31-2.14(CH2，m，1H)，1.92-1.79(CH2，m，1H)，1.47(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.56，163.03，162.34，160.12，139.16，134.89，130.80，128.94，128.91，127.39，113.69，105.11，71.44，71.21，71.06，67.40，67.06，62.61，59.93，52.98，52.42，47.08，44.58，39.47，34.88，31.73，22.80，14.86和14.91。
生物學檢測中測定Ex.(4f)0.001967μM. 選擇性酶檢測中測定Ex.(4a)0.0016μM；Ex.(4b)0.025μM；Ex.(4c)0.093μM；Ex.(4d)0.013μM；Ex.(4e)0.0019μM；Ex.(4f)＜0.0027μM；Ex.(4g)0.13μM；Ex.(4h)0.031μM；Ex.(4i)0.027μM；Ex.(4j)0.054μM；Ex.(4k)0.016μM；Ex.(4l)0.0091μM；Ex.(4m)0.015μM；Ex.(4n)0.0071μM；Ex.(4o)0.021μM；Ex.(4p)0.17μM；Ex.(4q)0.13μM；Ex.(4r)0.04μM；Ex.(4s)0.029μM；Ex.(4t)0.09μM；Ex.(4u)0.027μM；Ex.(4v)0.14μM；Ex.(4w)0.028μM；Ex.(4x)0.12μM；Ex.(4y)0.13μM；Ex.(4z)0.13μM；Ex.(4aa)0.21μM；Ex.(4ab)1.1μM；Ex.(4ac)0.087μM；Ex.(4ad)0.081μM；Ex.(4ae)0.16μM；Ex.(4af)0.58μM；Ex.(4ag)0.54μM；Ex.(4ah)0.2μM；Ex.(4ai)0.22μM；Ex.(4aj)0.46μM；Ex.(4ak)0.015μM；Ex.(4al)0.064μM；Ex.(4am)0.024μM；Ex.(4an)0.095μM；Ex.(4ao)0.064μM；Ex.(4ap)0.11μM；Ex.(4aq)0.012μM；Ex.(4ar)0.06μM；Ex.(4as)0.091μM；Ex.(4at)0.12μM；Ex.(4au)0.096μM；Ex.(4av)0.0038μM；Ex.(4aw)0.11μM；Ex.(4ax)0.1μM；Ex.(4ay)0.14μM；Ex.(4az)0.038μM；Ex.(4ba)0.013μM；Ex.(4bb)0.032μM；Ex.(4bc)0.076μM；Ex.(4bd)0.12μM；Ex.(4be)0.049μM；Ex.(4bf)0.059μM. 實施例5
實施例4中報道氯化芐底物。
適當的氯化芐(1當量)溶解在氫氧化銨和正丁醇(1.5∶1)溶液中(0.01M)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)10分鐘。完成后反應混合物在鹽水和乙酸乙酯間分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫。

3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-芐基胺(81％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)435[M+H]+R/T＝2.44min
5-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-芐基胺(85％收率，98％純度)m/z(LC-MS，ESP)453[M+H]+R/T＝3.21min
4-[2，4-二-(3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-芐基胺(95％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)435[M+H]+R/T＝2.36min
適當的氯化芐(1當量)溶解在2M甲胺的THF(80當量)溶液中。加入三乙胺(1當量)。反應混合物95℃攪拌2.5小時。完成后反應混合物真空濃縮，殘留物用乙酸乙酯和正丁醇稀釋，有機相鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用0至7％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫。

{3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-芐基}-甲胺(77％收率，94％純度)m/z(LC-MS，ESP)449[M+H]+R/T＝2.44min
{4-[2，4-二-(3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-芐基}-甲胺(93％收率，87％純度)m/z(LC-MS，ESP)449[M+H]+R/T＝2.40min 實施例5a至5z的合成步驟 R4＝(S)-3-甲基-嗎啉 R2＝(S)-3-甲基-嗎啉
條件A 適當的氨基芐基底物(1當量)溶解在CH2Cl2中(0.035M)。然后加入適當的酰氯或酸酐(2當量)以及三乙胺(1當量)。混合物室溫攪拌2小時。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件B 適當的甲基氨基芐基底物(1當量)溶解在CH2Cl2中(0.035M)。然后加入適當的酰氯或酸酐(2當量)以及三乙胺(1當量)。混合物95℃攪拌12小時。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表5




在選擇性酶檢測中測定Ex.(5a)0.023μM；Ex.(5b)0.054μM；Ex.(5c)0.12μM；Ex.(5d)0.12μM；Ex.(5e)0.12μM；Ex.(5f)0.37μM；Ex.(5g)0.12μM；Ex.(5h)0.19μM；Ex.(5i)0.2μM；Ex.(5j)0.31μM；Ex.(5k)0.89μM；Ex.(5l)0.049μM；Ex.(5m)1.4μM；Ex.(5n)0.64μM；Ex.(5o)0.12μM；Ex.(5p)0.5μM；Ex.(5q)0.091μM；Ex.(5r)0.56μM；Ex.(5s)0.67μM；Ex.(5t)0.057μM；Ex.(5u)0.16μM；Ex.(5v)0.14μM；Ex.(5w)0.16μM；Ex.(5x)0.29μM；Ex.(5y)0.44μM；Ex.(5z)1.4μM. 實施例6
氯代底物在實施例1中報道。
適當的氯代底物(1當量)溶解在正丁醇(0.055M)中。加入2-甲酰基呋喃-3-硼酸(1.0當量)、碳酸鉀(1.2當量)和四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，受到微波輻射(110℃，中等吸收設置)15分鐘。完成后反應混合物經硅膠短柱過濾，濾液真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱層析純化，用40％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫，得到所需產物。

3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-呋喃-2-甲醛(26％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)424[M+H]+R/T＝2.81min (化合物6a)
以上產物溶解在THF(0.018M)中，加入硼氫化鈉(2當量)。此混合物室溫攪拌5分鐘。完成后，反應混合物經硅膠短柱過濾，濾液真空濃縮。殘留物粗品經制備HPLC純化，得到所需產物。
表6
在選擇性酶檢測中測定Ex.(6a)0.013μM. 實施例7
氯代底物在實施例1中報道。
適當的氯代底物(1當量)溶解在二氧六環(0.16M)中。加入5-甲酰基-2-呋喃基硼酸(1.05當量)、磷酸鉀(1.5當量)和二(三叔丁基膦)鈀(0.05當量)。反應釜密封，受到微波輻射(170℃，中等吸收設置)45分鐘。完成后反應混合物在水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱層析純化，用40％至100％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫，得到所需產物。

5-[2，4-二-(3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-呋喃-2-甲醛(100％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)424[M+H]+R/T＝2.75min (化合物7a至7k)
適當的甲酰基呋喃底物(1當量)溶解在THF/CH2Cl2(1∶1)溶液(0.036M)中。加入合適的胺(2.2當量)、硼氫化鈉(2.4當量)和醋酸(0.03當量)。反應混合物室溫攪拌24小時。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用甲醇洗滌，然后真空濃縮。然后殘留物粗品經制備HPLC純化，得到所需產物。
表7

在選擇性酶檢測中測定Ex.(7a)0.59μM；Ex.(7b)0.13μM；Ex.(7c)0.091μM；Ex.(7d)0.097μM；Ex.(7e)0.15μM；Ex.(7f)0.12μM；Ex.(7g)0.17μM；Ex.(7h)0.33μM；Ex.(7i)0.079μM；Ex.(7j)0.12μM；Ex.(7k)0.14μM. 實施例8 (化合物8a至8b)
苯甲酸甲酯底物在實施例1中報道。
條件A 實施例1ba(1當量)溶解在二氧六環中(0.16M)。加入乙醇胺(51.0當量)。反應釜密封，受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)50分鐘。完成后反應混合物真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱層析硅膠純化，使用梯度0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。
條件B 實施例1bg(1當量)溶解在二氧六環中(0.05M)。加入乙醇胺(2.0當量)。反應釜密封，受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)2X20分鐘。完成后反應混合物真空濃縮。反應混合物在水和CH2Cl2間分配，用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品隨后經硅膠柱層析硅膠純化，使用梯度0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。

條件C 往混懸在CH2Cl2中的適當甲酸衍生物(1當量)溶液中加入HBTU(1.3當量)，然后加入二異丙基甲胺(3當量)。混合物冷卻(-78℃)，加入適當的胺(1.1當量)。混合物攪拌3小時，然后濃縮至干燥，經制備HPLC純化，得到所需產物。
表8

實施例8a的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.55(ArH，s，1H)，8.09(ArH，d，J＝7.85Hz，1H)，7.95(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.86(ArH，d，J＝7.86Hz，1H)，7.49-7.33(ArH，m，2H)，4.89-4.75(CH，m，1H)，4.56-4.46(CH，m，1H)，4.38-4.26(CH2，m，1H)，3.97-3.87(CH2，m，2H)，3.85-3.75(CH2，m，4H)，3.72-3.55(CH2，m，7H)，3.53-3.44(CH2，m，1H)，3.34-3.24(CH2，m，1H)，1.41(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.28(CH3，d，J＝6.82Hz，3H).在選擇性酶檢測中測定Ex.(8a)0.028μM；Ex.(8b)0.079μM；Ex.(8c)0.13μM；Ex.(8d)2μM. 實施例9 (化合物9a)
芐基醇在實施例1中報道。
實施例1bc(1當量)溶解在THF(0.022M)中。加入叔丁醇鈉(3.0當量)和碘甲烷(10.0當量)。反應釜室溫攪拌48小時。完成后樣品通過硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表9
選擇性酶檢測中測定Ex.(9a)0.088μM。
實施例10 (化合物10a)
羥基吡啶底物在實施例13中報道。
實施例13c(1當量)溶解在DMF(0.1M)中。加入碳酸鉀(1.1當量)和碘甲烷(1.1當量)。反應釜100℃攪拌2小時。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表10
在選擇性酶檢測中測定Ex.(10a)0.11μM. 實施例11 (化合物11a)
磺酰胺底物在實施例1中報道。
實施例1at(1當量)溶解在DMF(0.1M)中。加入碳酸鉀(2.0當量)和碘甲烷(1.5當量)。反應釜100℃攪拌2小時。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表11
在選擇性酶檢測中測定Ex.(11a)0.37μM。
實施例12
往適當7-取代的1H-蝶啶-2，4二酮(1當量)的無水甲苯(足以制得0.1M溶液)溶液加入Hunig’s堿(3當量)。回流冷凝器鏈接到反應釜上，惰性氣體下混合物加熱至70℃，加熱30分鐘。這段時間后，反應溫度冷卻到40℃，之后加入POCl3(3當量)。然后攪拌加熱混合物至110℃，加熱3小時。完成后反應冷卻，真空濃縮得到焦油狀殘留物，溶解在最小體積的CH2Cl2中，通過厚硅膠層過濾。產生的濾液真空濃縮，得到適合純形式的所需2，4-二氯-7-取代的蝶啶產物(通常65-99％收率)，無需任何進一步純化即可使用。
2，4-二氯-7-對-甲苯基-蝶啶；R7＝甲苯酰基，R2＝C1，R4＝C1，X＝N，Y＝C，Z＝N(61％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)未電離，R/T＝3.27min 2，4-二氯-7-苯基-蝶啶；R7＝苯基，R2＝Cl，R4＝Cl，X＝N，Y＝C，Z＝N(66％收率，99％純度)m/z(LC-MS，ESP)未電離，R/T＝3.10min
往冷卻(-5℃)的適當胺(1當量＝R4)的N，N-二甲基乙酰胺(足以制備0.2M溶液)溶液加入適當2，4-二氯-7-取代蝶啶(制成0.04M的N，N-二甲基乙酰胺溶液加入1當量)。約10分鐘后，加入Hunig’s堿(1當量)，得到的混合物-5℃攪拌30分鐘。此時間后，反應加熱至室溫，然后加入適當胺(1當量＝R2)和Hunig’s堿(1當量)。產生的混合物加熱至60℃，攪拌下保持此溫度16小時。完成后混合物冷卻至室溫，然后通過制備HPLC純化，得到所需產物。
表12

在選擇性酶檢測中測定Ex.(12a)0.02669μM；Ex.(12b)0.2147μM；Ex.(12c)0.04872μM；Ex.(12d)0.0263μM；Ex.(12e)0.5414μM. 實施例13 (化合物13a至13f)
吡啶底物在實施例1中報道。
條件A 實施例1w(1當量)溶解在干燥THF/甲醇(1∶1)溶液(0.057M)中。加入氫化鈉(4.5當量)。反應混合物氮氣下室溫攪拌15分鐘。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)40分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件B 實施例1w(1當量)溶解在干燥THF溶液(0.057M)中。加入二甲基乙醇胺(10.0當量)和氫化鈉(5.0當量)。反應混合物氮氣下室溫攪拌15分鐘。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)20分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件C 實施例1au(1當量)溶解在DMSO(0.59M)中。加入8N氫氧化鈉溶液(50.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)20分鐘。完成后小心加入濃HCl水溶液。混合物用2N氫氧化鈉溶液中和。混懸液用甲醇稀釋，然后經燒結漏斗過濾。濾液真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件D 實施例1au(1當量)溶解在NMP(0.1M)中。加入氰化鉀(20.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)46分鐘。完成后反應混合物在水和CH2Cl2間分配。水相用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需產物。
條件E 實施例1au(1當量)溶解在NMP(0.1M)中。加入氰化鉀(20.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)46分鐘。完成后反應混合物在水和CH2Cl2間分配。水相用CH2Cl2萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱色譜純化，用50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用10％甲醇的CH2C12溶液洗脫。粗品部分隨后經制備HPLC進一步純化，得到所需產物。
條件F 實施例1ah(1當量)溶解在NMP(0.1M)中。加入氰化鉀(8.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(180℃，中等吸收設置)40分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。然后殘留物粗品經制備HPLC純化，得到所需產物。
表13

在選擇性酶檢測中測定Ex.(13a)0.2μM；Ex.(13b)0.33μM；Ex.(13c)0.14μM；Ex.(13d)0.48μM；Ex.(13e)0.19μM；Ex.(13f)0.16μM；Ex.(13g)0.11μM。
實施例14 (化合物14a-14b)
酯底物在實施例1中報道。
酯水解 條件A 實施例1bg(1當量)溶解在甲醇(0.2M)中。加入1M氫氧化鈉水溶液(5.0當量)。反應混合物室溫下攪拌3小時。完成后反應混合物用1M HCl溶液中和，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱層析純化，用0至10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。酰胺形成 條件B 實施例1bg(1當量)混懸在THF(0.05M)中。40℃下滴加亞硫酰氯(2.5當量)。然后反應混合物40℃加熱1小時。然后慢慢往反應混合物通氨氣。之后加入THF進一步稀釋(0.025M)，反應混合物40℃加熱1小時。完成后反應混合物冷卻，真空濃縮。殘留物在水和CH2Cl2間分配。水相用CH2Cl2萃取。合并有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱層析純化，用0至5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。
表14

實施例14a的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.82-8.69(ArH，m，1H)，8.68-8.56(ArH，m，1H)，8.03-7.90(ArH，m，1H)，7.52-7.39(ArH，m，1H)，7.18-7.05(ArH，m，1H)，4.92-4.80(CH，m，1H)，4.61-4.47(CH，m，1H)，4.37-4.27(CH2，m，1H)，4.07(OCH3，s，3H)，4.00-3.87(CH2，m，2H)，3.85-3.60(CH2，m，6H)，3.57-3.24(CH2，m，3H)，1.41(CH3，d，J＝6.65Hz，3H)，1.30(CH3，d，J＝6.74Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.33，134.98，134.96，132.64，132.61，132.58，119.77，112.83，112.11，100.01，71.29，70.90，67.24，66.91，52.80，46.96，44.44，39.34和14.74。
實施例14b的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.83(ArH，d，J＝2.46Hz，1H)，8.64(ArH，dd，J＝8.76，2.49Hz，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.71(NH，s，br，1H)，7.57(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.13(ArH，d，J＝8.83Hz，1H)，5.79(NH，s，br，1H)，5.00-4.84(CH，m，1H)，4.62(CH，dd，J＝13.82，0.70Hz，1H)，4.37(CH2，d，J＝6.77Hz，1H)，4.05(OCH3，s，3H)，4.03-3.94(CH2，m，2H)，3.91-3.79(CH2，m，3H)，3.79-3.63(CH2，m，4H)，3.64-3.51(CH2，m，1H)，3.44-3.30(CH2，m，1H)，1.47(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.58，165.45，162.87，159.99，159.22，134.71，133.75，131.84，131.65，120.52，113.07，111.87，104.80，102.94，71.33，70.94，67.29，66.94，56.28，52.80，46.93，44.49，39.33，14.72和14.34。
在選擇性酶檢測中測定Ex.(14a)0.00015μM；Ex.(14b)0.0032μM. 實施例15
氯代底物在實施例1中報道。
往7-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1當量)、碳酸鉀(1.2當量)、3-BOC-氨基苯基硼酸(1.2當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.08M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密閉，氮氣下受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)10分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用乙酸乙酯洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品本身用于下一次反應。

{3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(95％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)520.9[M+H]+R/T＝3.23min 以上產物(1當量)溶于TFA/CH2Cl2溶液(1∶20)(0.018M)。反應混合物室溫攪拌15分鐘。然后反應混合物真空濃縮。殘留物在水和CH2Cl2間分配。水相用1N氫氧化鈉水溶液中和。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品本身用于下一次反應。

3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺(100％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)520.9[M+H]+R/T＝2.72min (化合物15a)
以上產物(1當量)溶于THF(0.013M)中。0℃下氯代乙磺酰氯(3.5當量)小心地加入反應混合物，反應混合物室溫攪拌15小時。然后加入8N氫氧化鈉水溶液(50當量)，反應混合物40℃加熱12小時。反應混合物真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱層析純化，用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。

3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺(1當量)溶解在THF(0.1M)中。室溫下往反應混合物加入吡啶(10當量)和異丙基磺酰氯(10當量)。反應混合物隨后90℃攪拌4小時。反應混合物在CH2Cl2和水間分配。有機相干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠柱層析純化，用0至60％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到所需產物。

3-[2，4-雙-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺(1當量)溶解在CH2Cl2(0.24M)中。加入四氫-2-糠酸(1.1當量)、HBTU(2.0當量)和三乙胺(2當量)，隨后反應混合物室溫攪拌3小時。反應混合物在CH2Cl2和水間分配。有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘留物粗品經硅膠色譜柱純化，用0至4％MeOH的TBME溶液洗脫，得到所需產物。
表15

實施例15b的NMR數據 1H NMR(300MHz)，CDCl3)

ppm 8.00-7.94(ArH，m，2H)，7.81(ArH，td，J＝7.12，1.52，1.52Hz，1H)，7.45-7.32(ArH，m，3H)，6.84(NH，s，br，1H)，4.93-4.80(CH2，m，1H)，4.55(CH2，d，J＝12.97Hz，1H)，4.38-4.25(CH2，m，1H)，4.01-3.57(CH2，m，9H)，3.57-3.45(CH2，m，1H)，3.36-3.32(CH2，m，2H)，1.42(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.37-1.26(3XCH3，m，9H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)

ppm 165.36，162.85，161.36，159.98，140.27，137.89，134.92，129.80，124.03，121.31，119.64，113.30，105.19，71.28，70.91，67.25，66.91，52.89，52.87，44.42，39.33，31.60，22.66，16.60，14.75和14.36。
實施例15c的NMR數據 1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δppm 8.52(ArH，s，1H)，8.24(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.91-7.80(ArH，m，2H)，7.62(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.46(ArH，t，J＝7.94，7.94Hz，1H)，6.48(NH，br，s，1H)，4.84-4.70(CH2，m，1H)，4.53-4.33(CH2，m，3H)，4.09-3.79(CH2，m，5H)，3.80-3.56(CH2，m，5H)，3.49-3.40(CH2，m，1H)，3.23-3.28(CH2，m，1H)，2.20(CH2，d，J＝6.66Hz，1H)，2.11-1.81(CH2，m，4H)，1.39(CH3，d，J＝6.75Hz，3H)，1.26(CH3，d，J＝6.75Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CD3COCD3)δppm171.66，160.37，147.37，145.71，138.93，138.46，135.69，128.98，126.26，126.11，122.52，121.58，118.91，118.37，104.46，77.93，70.31，70.13，68.81，66.28，66.15，51.77，46.41，43.85，29.98，25.06，14.39和13.92。
在選擇性酶檢測中測定Ex.(15a)0.0043μM；Ex.(15c)0.33μM. 在磷酸化-Ser473Akt檢測中測定Ex.(15b)0.5051μM. 實施例16 (化合物16a)
氨基吡啶底物在實施例1中報道。
實施例1(1當量)溶解在吡啶(0.11M)中。加入乙酸酐(5.0當量)，反應混合物70℃加熱6小時。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表16
實施例16a的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.18-8.12(ArH，m，2H)，8.05(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.52-7.40(ArH，m，3H)，4.96(CH，d，br，J＝4.93Hz，1H)，4.66(CH，d，br，J＝12.90Hz，1H)，4.40(d，br，J＝6.71Hz，1H)，4.07-3.54(CH2，m，11H)，3.47-3.35(CH，m，1H)，1.51(CH3，d，J＝6.79Hz，3H)，1.39(CH3，d，J＝6.82Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.41，162.93，161.83，160.02，137.14，136.13，134.84，129.19，128.77，112.99，105.03，71.29，70.91，67.26，66.91，52.85，46.95，44.46，39.34，14.73和14.37。
在選擇性酶檢測中測定Ex.(16a)0.034μM. 實施例17 (化合物17a)
氯代底物在實施例1中報道。
適當的氯代底物(1當量)溶解在甲苯(0.07M)中。加入苯酚(1.0當量)、醋酸鈀(0.05當量)、BINAP(0.05當量)和磷酸鉀(1.0當量)。反應釜密閉，受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)10分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表17
在選擇性酶分析中測定Ex.(17a)0.52μM. 實施例18
氯代底物在實施例1中報道。
往適當氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、適當硼酸(1.1當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.033M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。混懸液氮氣下超聲處理脫氣5分鐘，然后加熱至95℃，加熱2小時。完成后反應混合物冷卻至室溫。反應混合物真空濃縮至初始體積的一半。殘留物粗品用CH2Cl2萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮，得到黃色固體。殘留物乙醚超聲處理，真空過濾收集，得到黃色粉末的所需產物。

{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇(78％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)401[M+H]+R/T＝3.47min
{3-[2-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲醇(90％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)371[M+H]+R/T＝4.06min 或者，往通氮氣的攪拌聯硼酸頻那醇酯(1.05當量)和醋酸鉀(3當量)混合物的N-甲基吡咯烷(13.5當量)溶液中，加入相應溴代芐醇(1當量)，隨后加入PdCl2(dppf)(0.02當量)。然后混合物加熱至60℃，并保持10分鐘，然后加熱至70℃，并保持15分鐘，最后加熱至80℃，并保持1小時。之后加入適當的氯代底物(1當量)，然后加入PdCl2(dppf)(0.02當量)和N-甲基吡咯烷(4.5當量)。隨后溫度保持在75℃，然后經13分鐘加入4.3M碳酸鉀溶液(3.5當量)，然后加入水，反應75℃攪拌90分鐘。然后溫度降至66℃時，攪拌下經70分鐘慢慢加入水(144當量)。攪拌的混合物的溫度之后保持在64℃30分鐘，然后經2.5小時冷卻至20℃，并保持在20℃過夜。得到的漿狀物過濾，先用3∶1水∶N-甲基吡咯烷酮混合物(18當量的水)洗滌固體，然后水洗(24當量)，再用乙酸乙酯洗滌(4x4.4當量)。然后固體在真空烘箱中50℃干燥，得到合適干凈形式的標題化合物，無需進一步純化即可使用。例如，{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇(73％收率)。
(化合物18a至18do)
條件A 適當的氯代底物(1當量)溶解在DMA(0.04M)中。然后加入磷酸鉀(1.5當量)和適當的親核試劑(仲胺)(1.5當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(200℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件B 適當的氯代底物(1當量)混懸在2-丙醇和氨水溶液(1∶3)(0.02M)中。反應釜密封，混合物受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)20分鐘。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件C 適當的氯代底物(1當量)溶解在二氧六環(0.04M)中。然后加入二異丙基乙胺(5.0當量)和適當的親核試劑(仲胺)(1.5當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)20分鐘。完成后樣品真空濃縮，殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件D 適當的氯代底物(1當量)溶解在二氧六環(0.04M)中。然后加入磷酸鉀(3.0當量)、xantphos(0.05當量)、醋酸鈀(0.05當量)和適當的親核試劑(胺)(1.5當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(150℃，中等吸收設置)20分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件E 適當的氯代底物(1當量)溶解在二氧六環(0.04M)中。然后加入二異丙基乙胺(5.0當量)和適當的親核試劑(仲胺，帶有BOC保護的氨基側鏈)(1.5當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)20分鐘。完成后樣品真空濃縮。隨后往殘留物粗品加入4M HCl的二氧六環溶液(0.15M)。反應混合物室溫攪拌3小時。完成后樣品用2N氫氧化鈉溶液堿化。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件F 合適的親核試劑(取代的咪唑)(10.0當量)溶解在DMF(0.4M)中。然后加入氫氧化鈉(5.0當量)。反應混合物氮氣下室溫攪拌10分鐘，加入適當氯代底物(1.0當量)的DMF(0.075M)溶液。反應釜密封，混合物受到微波輻射(150℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用CH2Cl2洗脫，然后真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件G 適當的氯代底物(1當量)溶解在二氧六環(0.04M)中。然后加入二異丙基乙胺(5.0當量)和適當的親核試劑(胺)(4.5當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)40分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件H 適當的氯代底物(1當量)溶解在二氧六環(0.04M)中。然后加入二異丙基乙胺(5.0當量)和適當的親核試劑(胺)(10.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)60分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件I 適當的氯代底物(1當量)溶解在1％DMA的二氧六環溶液(0.04M)中。然后加入二異丙基乙胺(5.0當量)和適當的親核試劑(仲胺)(10.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(180℃，中等吸收設置)60分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件J 適當的氯代底物(1當量)溶解在1％DMA的二氧六環溶液(0.04M)中。然后加入二異丙基乙胺(7.0當量)和適當的親核試劑(仲胺)(3.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(150℃，中等吸收設置)60分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件K 適當的氯代底物(1當量)溶解在DMA(0.075M)中。然后加入碳酸鉀(5.0當量)和適當的親核試劑(醇)(10.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(120℃，中等吸收設置)20分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件L 適當的氯代底物(1當量)溶解在DMA(0.075M)中。然后加入碳酸鉀(5.0當量)和適當的親核試劑(醇)(20.0當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(150℃，中等吸收設置)40分鐘。完成后樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件M 適當的氯代底物(1當量)溶解在DMA(0.13M)中。然后加入二異丙基乙胺(2.0當量)和適當的親核試劑(胺)(2.0當量)。反應釜加熱至100℃，加熱3小時。完成后反應混合物在二氯甲烷和水間分配，水層進一步用二氯甲烷萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，濾液真空濃縮，得到黃色殘留物，乙醚重結晶純化。
條件N 5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(1當量)溶解在DMA(0.21M)中。然后加入二異丙基乙胺(1.0當量)和適當的親核試劑(胺)(1.1當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)10分鐘。完成后反應混合物在二氯甲烷和水間分配，水層進一步用二氯甲烷萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，濾液真空濃縮，得到黃色殘留物，硅膠柱色譜純化，用0％至10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到所需產物。
條件O 適當的氯代底物(1當量)溶解在DMA(0.16M)中。然后加入二異丙基乙胺(1.0當量)和適當的親核試劑(胺)(1.2當量)。反應釜加熱至80℃，加熱48小時。完成后反應混合物在乙酸乙酯和水間分配，有機層用鹽水洗滌。合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，濾液真空濃縮，得到殘留物，經制備HPLC純化得到所需產物。
條件P 適當的氯代底物(1當量)溶解在苯甲醚(0.25M)(10體積)中。隨后加入二異丙基乙胺(1.3當量)和適當的親核試劑(胺)(1.3當量)。反應釜加熱至125℃，攪拌11小時。完成后，反應混合物冷卻至50℃。加入20％檸檬酸水溶液(7體積)，攪拌5分鐘，然后分離。除去水層并保留。隨后有機層用另外等分的20％檸檬酸水溶液(3體積)萃取。丟棄有機層，合并水層。合并的水層先用苯甲醚(5體積)洗滌，然后慢慢加入50％的氫氧化鈉水溶液(1.23體積)。產生的水相用乙酸乙酯(10體積)萃取。丟棄水層，有機層先用10％氫氧化鈉溶液(5體積)洗滌，然后水(5體積)洗。有機相然后50℃下用silicycle硅-硫脲清除劑打漿2小時，然后清除劑過濾除去，用乙酸乙酯洗滌(2x1體積)。有機相冷卻至20℃，加入晶種開始結晶，攪拌直至得到漿狀物。漿狀物真空下加熱至50℃，真空蒸餾除去乙酸乙酯(3體積)。加入2-甲基戊烷(3.4體積)，混合物加熱至60℃，然后經2小時慢慢冷卻至20℃。得到的漿狀物過濾，固體用1∶1乙酸乙酯∶戊烷(2x0.5體積)洗滌。然后固體真空烘箱50℃干燥，得到所需產物。例如，得到化合物1a(50.4％收率)。產物粗品(1當量)50℃下溶解在DMSO中(以產物重量計5體積)。加入水(2體積)，混合物50℃攪拌直至產物結晶。漿狀物加熱至60℃，然后經30分鐘慢慢加入水(3體積)，這樣溫度保持在60℃。混合物經2小時慢慢冷卻至20℃，然后保持在20℃30分鐘。得到的漿狀物過濾，固體用2∶1水∶DMSO(0.5∶1體積)洗滌，然后用水(3x2體積)洗。隨后固體真空烘箱50℃干燥，得到所需產物。
表18




















實施例18b的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.85(ArH，d，J＝2.46Hz，1H)，8.64(ArH，dd，J＝8.75，2.48Hz，1H)，8.30(OH，s，br，1H)，8.04(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.59(ArH，d，J＝8.54Hz，1H)，7.14(ArH，d，J＝8.83Hz，1H)，5.03-4.91(CH2，m，1H)，4.66(CH2，dd，J＝13.05，0.77Hz，1H)，4.41(CH2，d，J＝6.75Hz，1H)，4.07(OCH3，s，3H)，4.04-3.98(CH2，m，1H)，3.97-3.68(CH2，m，11H)，3.60(CH2，d，J＝2.75Hz，1H)，3.41(CH2，s，1H)，1.50(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.39(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 實施例18k的NMR數據 1H NMR(300MHz，CHCl3)δppm 10.59-10.51(OH，m，1H)，8.18(ArH，dd，J＝4.42，2.17Hz，2H)，7.99(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.44(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝9.22Hz，1H)，4.81(CH2OH，s，2H)，4.37-4.11(CH2，m，3H)，4.09-3.65(OCH3+CH2，m，13H)，2.02-1.94(CH2，m，1H)，1.73-1.38(CH2，m，1H)，1.50(CH3，d，J＝6.77Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 162.05，161.84，161.81，159.16，150.47，134.52，129.29，128.68，128.43，127.47，117.04，112.75，110.28，104.93，104.30，70.96，67.12，66.95，66.77，61.97，55.57，52.75，50.99，44.48和14.72。
實施例18v的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.07(ArH，dd，J＝7.09，2.14Hz，2H)，7.89(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.33(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，6.91(ArH，d，J＝9.31Hz，1H)，6.88(NH，S，Br，1H)，5.34(NH，s，Br，1H)，4.95(CH2，dd，J＝12.22，0.66Hz，2H)，4.70(CH2OH，s，2H)，4.34-4.20(CH，m，1H)，3.93-3.53(OCH3，+CH2，m，10H)，2.91(CH2，d，J＝12.29Hz，2H)，2.38(CH2，s，2H)，1.89(CH2，dd，J＝6.92，6.38Hz，2H)，1.76-1.54(CH2，m，3H)，1.38(CH3，d，J＝6.76Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 176.91，165.39，162.98，161.80，160.14，159.13，134.52，131.20，129.28，128.84，128.44，119.99，112.70，110.26，104.34，70.97，67.10，66.94，61.97，55.57，52.76，44.52，43.73，43.69，43.16，26.88和14.70。
實施例18ab的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.19(ArH，d，J＝7.14Hz，2H)，8.00(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.43(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝9.13Hz，1H)，4.82(CH2OH，s，2H)，4.71-4.59(CH2，m，1H)，4.47-4.35(CH2，m，1H)，3.97(OCH3，s，3H)，3.85(CH2，ddd，J＝17.63，13.74，9.24Hz，8H)，2.12(CH2，s，Br，5H)，1.50(CH3d，J＝6.75Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 159.35，159.10，134.61，131.26，129.22，128.89，128.54，112.41，110.21，104.39，71.06，66.95，61.99，55.56，52.80，44.51，27.01和14.78。
實施例18ax的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.27-8.17(ArH，m，2H)，8.00(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.45(ArH，d，J＝8.51Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝8.65Hz，1H)，5.40(NH，br，s，1H)，4.81(CH2OH，s，2H)，4.49-4.35(CH2，m，1H)，3.97(OCH3，s，3H)，3.93-3.64(CH2，m，6H)，3.58-3.48(CH2，m，2H)，3.43(OCH3，s，3H)，1.49(CH3，d，J＝6.71Hz，3H)，1.34(CH3，d，J＝6.68Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.67，161.56，160.64，159.19，134.53，129.27，128.83，128.39，112.53，110.30，76.23，70.98，67.00，62.02，59.18，55.57，52.73，44.31，18.23，18.20和14.85。
實施例18bn的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.23-8.15(ArH，m，2H)，7.99(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.00(ArH，d，J＝8.35Hz，1H)，4.81(CH2OH，s，2H)，4.65(CH，s，br，1H)，4.05-3.64(OCH3+CH2，m，13H)，3.24(OH，s，1H)，1.50(CH3，d，J＝6.73Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.18，162.87，159.34，159.06，134.57，131.25，129.26，128.84，128.47，112.36，110.20，104.35，71.00，70.97，66.94，61.91，55.55，52.82，44.43，27.01和14.87。
實施例18bo的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.28-8.17(ArH，m，2H)，8.00(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.45(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.02(ArH，d，J＝8.60Hz，1H)，5.51-5.34(CH，m，1H)，4.81(CH2OH，s，2H)，4.47-4.34(CH，m，1H)，4.00(CH2，d，J＝1.94Hz，1H)，3.97(OCH3，s，3H)，3.93-3.89(CH2，m，2H)，3.83-3.63(CH2，m，4H)，3.53(CH2，d，br，J＝4.02Hz，2H)，3.43(OCH3，s，3H)，1.50(CH3，d，J＝6.73Hz，3H)，1.34(CH3，d，J＝6.69Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 165.69，161.55，160.67，159.19，134.52，131.15，129.26，128.84，128.41，119.72，112.58，110.30，70.98，67.12，67.00，62.05，59.18，55.58，52.73，44.32，18.20和14.84。
實施例18dj的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.10-8.03(ArH，m，2H)，7.95(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.42-7.30(ArH，m，3H)，5.52-5.27(NH2，m，br，2H)，4.98(CH2，dd，J＝12.74，0.96Hz，2H)，4.31-4.29(CH，m，1H)，3.97-3.55(CH2，m，8H)，3.07-2.86(CH2，m，2H)，2.45-2.35(CH2，m，1H)，1.99-1.88(CH2，m，br，2H)，1.70(CH2，m，2H)，1.41(CH3，d，J＝6.76Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 176.75，170.03，165.35，162.99，161.12，160.17，137.17，136.10，134.83，129.19，128.76，112.81，104.86，100.00，70.95，67.12，66.91，52.83，44.50，43.72，43.68，43.10，28.88和14.73。
實施例18dk的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.67(ArH，d，J＝1.86Hz，1H)，8.38(ArH，dd，J＝8.76，2.36Hz，1H)，8.29(NH，s，弱信號，1H)，7.91(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.27(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.58(ArH，d，J＝8.75Hz，1H)，5.54-5.45(CH2，m，1H)，4.97(NH2，br，s，2H)，4.37-4.24(CH2，m，1H)，3.97-3.54(CH2，m，6H)，3.09-2.87(CH2，m，2H)，2.77(NHCH3，d，J＝4.82Hz，3H)，2.42-2.24(CH2，m，1H)，1.87(CH2，d，J＝0.84Hz，2H)，1.79-1.59(CH2，m，2H)，1.40(CH3，d，J＝6.76Hz，3H). 實施例18dl的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.68(ArH，d，J＝1.98Hz，1H)，8.49(ArH，dd，J＝8.87，2.32Hz，1H)，8.38(NH，s，br，弱信號1H)，7.99(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.34(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，6.67(ArH，d，J＝8.85Hz，1H)，4.38(CH2，d，J＝6.77Hz，1H)，4.05-3.82(CH2，m，7H)，3.81-3.62(CH2，m，7H)，1.47(CH3，d，J＝6.77Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)

ppm 165.16，162.79，160.31，159.09，158.45，143.98，139.12，135.00，124.48，111.80，110.03，104.70，70.92，67.00，66.90，52.81，44.57，44.40和14.78。
實施例18dm的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.67(ArH，d，J＝2.05Hz，1H)，8.36(ArH，dd，J＝8.76，2.27Hz，1H)，7.90(ArH，dd，J＝8.45，2.12Hz，1H)，7.26(ArH，dd，J＝8.47，0.73Hz，1H)，6.57(ArH，d，J＝8.76Hz，1H)，5.10-4.87(NH2，m，2H)，4.37-4.22(CH2，m，1H)，3.96-3.51(CH2，m，6H)，3.08(NCH3+CH2，s，4H)，2.95-2.91(NCH3，s，3H)，2.80-2.59(CH2，m，1H)，1.76(CH2，d，J＝2.61Hz，3H)，1.64-1.44(CH，m，1H)，1.38(CH3，t，J＝6.34，6.34Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 173.59，165.46，165.31，163.03，160.17，158.89，145.99，138.35，134.76，124.89，111.71，109.15，104.41，70.96，66.96，52.81，46.85，44.38，39.43，37.26，35.56，28.06，24.95和14.71。
實施例18dn的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.10(ArH，d，J＝7.89Hz，2H)，7.97(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.98(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，4.88(CH2，d，J＝5.25Hz，1H)，4.77(CH2OH，s，2H)，4.56(CH2，d，J＝13.38Hz，1H)，4.38-4.36(CH2，m，1H)，4.02-3.51(OCH3+CH2，m，11H)，3.43-3.33(CH2，m，1H)，1.47(CH3，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.78Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CD3COCD3)δppm 165.11，162.27，161.87，159.54，159.23，134.74，130.76，129.41，128.86，128.39，113.09，110.32，104.45，71.20，70.95，67.17，66.91，61.80，55.57，52.82，47.05，44.44，39.45，14.74和14.44。
實施例18do的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.10(ArH，d，J＝8.76Hz，2H)，7.98(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.97(ArH，d，J＝8.37Hz，1H)，4.88(CH2，d，J＝5.46Hz，1H)，4.77(CH2OH，s，2H)，4.58-4.49(CH2，m，1H)，4.39-4.36(CH2，d J＝7.41Hz，1H)，4.02-3.51(OCH3+CH2，m，11H)，3.43-3.33(CH2，m，1H)，1.48(CH3，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH3，d，J＝6.78Hz，3H). 13C NMR(75MHz，CD3COCD3)

ppm 165.05，161.87，159.45，159.24，134.78，130.70，129.44，128.86，128.38，113.14，110.33，104.43，71.19，70.95，67.16，66.90，61.77，55.57，52.82，47.08，44.44，39.47，14.76和14.44。
在選擇性酶檢測中測定Ex.(18a)0.03μM；Ex.(18b)0.1μM；Ex.(18c)0.066μM；Ex.(18d)0.15μM；Ex.(18e)0.039μM；Ex.(18f)0.038μM；Ex.(18g)0.031μM；Ex.(18h)0.23μM；Ex.(18i)0.03μM；Ex.(18j)0.088μM；Ex.(18k)0.019μM；Ex.(18l)0.097μM；Ex.(18m)0.042μM；Ex.(18n)0.31μM；Ex.(18o)0.51μM；Ex.(18p)0.25μM；Ex.(18q)0.11μM；Ex.(18r)0.18μM；Ex.(18s)0.037μM；Ex.(18t)0.054μM；Ex.(18u)0.073μM；Ex.(18v)0.014μM；Ex.(18w)0.25μM；Ex.(18x)0.014μM；Ex.(18y)0.023μM；Ex.(18z)0.088μM；Ex.(18aa)0.019μM；Ex.(18ab)0.012μM；Ex.(18ac)0.014μM；Ex.(18ad)0.078μM；Ex.(18ae)0.034μM；Ex.(18af)0.23μM；Ex.(18ag)0.25μM；Ex.(18ah)0.03μM；Ex.(18ai)0.063μM；Ex.(18aj)0.022μM；Ex.(18ak)0.42μM；Ex.(18al)0.36μM；Ex.(18am)0.077μM；Ex.(18an)0.14μM；Ex.(18ao)0.073μM；Ex.(18ap)0.013μM；Ex.(18aq)0.19μM；Ex.(18ar)0.079μM；Ex.(18as)0.08μM；Ex.(18at)0.78μM；Ex.(18au)0.11μM；Ex.(18av)0.27μM；Ex.(18aw)0.058μM；Ex.(18ax)0.026μM；Ex.(18ay)0.087μM；Ex.(18az)0.092μM；Ex.(18ba)0.16μM；Ex.(18bb)0.65μM；Ex.(18bc)0.043μM；Ex.(18bd)0.19μM；Ex.(18be)0.79μM；Ex.(18bf)0.077μM；Ex.(18bg)0.047μM；Ex.(18bh)0.04μM；Ex.(18bi)0.32μM；Ex.(18bj)0.024μM；Ex.(18bk)0.022μM；Ex.(18bl)0.61μM；Ex.(18bm)0.025μM；Ex.(18bn)0.01μM；Ex.(18bo)0.058μM；Ex.(18bp)0.049μM；Ex.(18bq)0.072μM；Ex.(18br)0.03μM；Ex.(18bs)0.042μM；Ex.(18bt)0.062μM；Ex.(18bu)0.047μM；Ex.(18bv)0.11μM；Ex.(18bw)0.031μM；Ex.(18bx)0.035μM；Ex.(18by)0.039μM；Ex.(18bz)0.01μM；Ex.(18ca)0.0026μM；Ex.(18cb)0.25μM；Ex.(18cc)0.018μM；Ex.(18cd)0.025μM；Ex.(18ce)0.37μM；Ex.(18cf)0.013μM；Ex.(18cg)0.067μM；Ex.(18ch)0.078μM；Ex.(18ci)0.068μM；Ex.(18cj)0.055μM；Ex.(18ck)0.0095μM；Ex.(18cl)0.023μM；Ex.(18cm)0.029μM；Ex.(18cn)0.013μM；Ex.(18co)0.0052μM；Ex.(18cp)0.0057μM；Ex.(18cq)0.027μM；Ex.(18cr)0.0063μM；Ex.(18cs)0.0047μM；Ex.(18ct)0.097μM；Ex.(18cu)0.08μM；Ex.(18cv)0.043μM；Ex.(18cw)0.034μM；Ex.(18cx)0.024μM；Ex.(18cy)0.12μM；Ex.(18cz)0.079μM；Ex.(18da)0.71μM；Ex.(18db)0.0031μM；Ex.(18dc)0.21μM；Ex.(18dd)0.028μM；Ex.(18de)0.26μM；Ex.(18df)0.4μM；Ex.(18dg)0.3μM；Ex.(18dh)0.15μM；Ex.(18di)0.15μM；Ex.(18dj)0.052μM；Ex.(18dm)0.061μM；Ex.(18dn)0.0094μM；Ex.(18do)0.026μM.Tested in phospho-Ser473Akt assayEx.(18dk)0.6821μM；Ex.(18dl)0.2951μM. 實施例19
氯代底物在實施例18中報道。
(化合物19a至19x) 條件A 往合適的氯代底物(1當量)、碳酸鉀(3.5當量)和適當的硼酸(1.0當量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.026M的氯代底物)加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，95℃加熱2小時。完成后，樣品經硅膠短柱過濾，用CH2Cl2和甲醇洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件B 往合適的氯代底物(1當量)、氟化銫(3.5當量)和適當的硼酸(1.0當量)混合物的乙腈(0.026M的氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，95℃加熱2小時。完成后，樣品經硅膠短柱過濾，用CH2Cl2和甲醇洗滌，然后真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件C 往合適的氯代底物(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)和適當的頻哪醇硼酸酯或硼酸(1.1當量)混合物的乙腈/水(1∶1))(0.041M的氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)鈀0(0.05當量)。反應釜密封，氮氣下受到微波輻射(150℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表19




實施例19j的NMR數據 1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 9.63(ArH，d，J＝1.49Hz，1H)，8.84-8.69(ArH，m，2H)，8.49-8.37(ArH，m，1H)，8.19(ArH，dd，J＝8.61，2.35Hz，1H)，8.00(ArH，d，J＝8.76Hz，1H)，7.57(ArH，ddd，J＝7.99，4.81，0.71Hz，1H)，7.15(ArH，d，J＝8.71Hz，1H)，5.23(ArH，dd，J＝2.03，1.13Hz，1H)，5.23(CH，m，1H)，4.78(CH，d，J＝6.83Hz，1H)，4.61(CH2OH，s，2H)，4.22(CH2，d，J＝13.08Hz，1H)，4.03-3.92(CH2，m，1H)，3.98(OCH3，s，3H)，3.88-3.61(CH2，m，3H)，2.501.49(CH3，d，J＝6.79Hz，3H) 13C NMR(75MHz，DMSO)δppm 164.91，161.77，161.25，160.36，158.71，151.75，149.97，136.10，133.86，131.45，129.97，127.92，126.79，124.08，117.24，110.92，108.15，70.77，66.83，66.80，58.39，56.04，52.15，44.39和15.24。
實施例19x的NMR數據 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 9.86-9.80(ArH，m，1H)，9.00-8.91(ArH，m，1H)，8.77(ArH，dd，J＝4.80，1.71Hz，3H)，8.28(ArH，ddd，J＝9.24，8.03，5.57Hz，1H)，7.83(ArH，d，J＝8.64Hz，2H)，7.60-7.53(ArH，m，2H)，7.53-7.43(CH，m，1H)，4.72(CH2，d，J＝6.93Hz，1H)，4.33-4.23(CH2，m，1H)，4.00-3.80(CH2，m，4H)，1.65(CH3，d，J＝6.81Hz，3H) 13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 164.55，161.73，161.53，151.52，150.66，136.99，136.34，134.91，133.42，129.34，129.12，123.19，119.66，117.15，108.64，106.49，70.98，67.02，52.92，44.49和15.16。
在選擇性酶檢測中測定Ex.(19a)0.048μM；Ex.(19b)0.018μM；Ex.(19c)0.052μM；Ex.(19d)0.25μM；Ex.(19e)0.11μM；Ex.(19f)0.096μM；Ex.(19g)0.0087μM；Ex.(19h)0.77μM；Ex.(19i)0.28μM；Ex.(19j)0.057μM；Ex.(19k)0.077μM；Ex.(19l)0.12μM；Ex.(19m)0.41μM；Ex.(19n)0.22μM；Ex.(19o)0.19μM；Ex.(19p)0.24μM；Ex.(19q)0.14μM；Ex.(19r)0.012μM；Ex.(19s)2μM；Ex.(19t)0.097μM；Ex.(19u)0.055μM；Ex.(19v)0.07μM；Ex.(19w)0.086μM；Ex.(19x)0.81μM. 實施例20
氨基底物在實施例18中報道。
(化合物20a至20c) 條件A 適當的氨基底物(1當量)混懸在THF(0.04M)中。加入適當的磺酰氯(2.0當量)。反應釜密封，受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)10分鐘。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件B 適當的氨基底物(1當量)混懸在DMF(0.04M)中。加入適當的酰氯(1.2當量)和碳酸鉀(2.4當量)。反應釜密封，受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)10分鐘。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
條件C 適當的氨基底物(1當量)混懸在DMF(0.09M)中。加入適當的酰氯(3.0當量)。反應釜密封，受到微波輻射(130℃，中等吸收設置)15分鐘。完成后，樣品真空濃縮。殘留物粗品隨后經制備HPLC純化，得到所需產物。
表20
在選擇性酶檢測中測定Ex.(20a)1.4μM；Ex.(20b)0.67μM；Ex.(20c)0.024μM. 實施例21
氯代底物在實施例18中報道。
(化合物21a) 合適的氯代底物(1當量)溶解在乙醇(0.025M)中。加入甲酸鈉(11.0當量)和鈀碳(0.5當量)。反應釜密封，100℃加熱12小時。完成后，樣品經CeliteTM過濾，濾液真空濃縮。殘留物粗品隨后經反相色譜純化，用梯度5至95％乙腈的0.1％甲酸/水溶液洗脫，得到所需產物。
表21
實施例21a的NMR數據 1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.70(ArH，s，1H)，8.42-8.37(ArH，m，2H)，8.16(ArH，dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.79Hz，1H)，7.14(ArH，d，J＝8.69Hz，1H)，5.20(CH，t，J＝5.67，5.67Hz，1H)，4.59(CH2，d，J＝5.61Hz，2H)，4.05-3.93(CH2，m，2H)，3.89(OCH3，s，3H)，3.80-3.59(CH2，m，4H)，3.57(s，1H)，3.31(s，1H)，2.50(td，J＝3.64，1.80，1.80Hz，1H)，1.42(CH3，d，J＝6.79Hz，3H) 13C NMR(75MHz，DMSO)δppm 164.04，161.48，160.52，158.69，157.38，136.11，131.43，129.96，127.87，126.77，117.33，110.93，109.11，70.71，66.83，58.37，56.03，52.14，44.28和15.17。
在選擇性酶檢測中測定Ex.(21a)0.2μM. 比較實施例1
使用實施例1的方法，往冷卻(0-5℃)的適當三氯底物(1當量)的CH2Cl2攪拌溶液(0.1M)中滴加二異丙基乙胺(1當量)。然后往反應混合物中經1小時分批加入適當的胺(1當量)。溶液保持在室溫，再攪拌1小時，然后用水洗(2x1反應體積)混合物。合并水層，用CH2Cl2萃取(2x1反應體積)。然后合并有機層，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到油狀殘留物，經長時間干燥固化。固體用乙醚研碎，然后過濾，濾餅用冷的乙醚洗滌，得到適當干凈形式的標題化合物，無需任何進一步純化即可使用。

2，7-二氯-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝嗎啉(92％收率，90％純度)m/z(LC-MS，ESP)285[M+H]+R/T＝3.90min
惰性氣體下往適當二氯底物(1當量)的無水二甲基乙酰胺溶液(0.2M)加入二異丙基乙胺(1當量)，然后加入適當的胺(1當量)。得到的混合物70℃加熱48小時，然后冷卻到室溫。反應用CH2Cl2(1反應體積)稀釋，然后水洗(3x1反應體積)。有機相真空濃縮，得到漿狀物，溶解在EtOAC(1反應體積)，用飽和鹽水溶液洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮得到油狀物。殘留物粗品用快速色譜純化(SiO2，用EtOAc∶Hex(7∶3)至(1∶1)洗脫)，得到黃色固體適當干凈無需任何進一步純化即可使用的標題化合物。

7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝嗎啉，R2＝)順-二甲基嗎啉(42％收率，100％純度)m/z(LC-MS，ESP)364[M+H]+R/T＝2.96min
7-氯-2-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶R1＝嗎啉，R2＝(S)-3-甲基-嗎啉(70％收率，97％純度)m/z(LC-MS，ESP)350[M+H]+R/T＝3.44min
7-氯-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶R1＝嗎啉，R2＝2-乙基-哌啶(56％收率，95％純度)m/z(LC-MS，ESP)362[M+H]+R/T＝3.78min 比較實施例1a、1b、1c、1j和1k R4＝嗎啉 R2＝(S)-3-甲基-嗎啉或順-二甲基嗎啉或2-乙基-哌啶 R7＝芳基或雜芳基
適當的氯代底物(1當量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液中(0.02M)。然后加入碳酸鈉(2當量)和適當的頻哪醇硼酸酯或硼酸(1當量)，然后加入四(三苯基膦)鈀0(0.1當量)。反應釜密封，混合物受到微波輻射(140℃，中等吸收設置)30分鐘。完成后樣品經硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。然后用制備HPLC純化，得到所需比較樣品。
制備下列比較實施例

實施例22 生物檢測 對于mTOR酶活力檢測，mTOR蛋白通過免疫沉淀反應從HeLa細胞細胞質提取物分離，基本上如前所述使用重組體PHAS-1為底物測定活性(參考文獻21)。
檢測實施例1a-1l、1ak、1al、1ap、1at、1az、3l、4a、4c、4d、4f、4i、4w、4x、5q，顯示抗mTOR的IC50值小于200nM。例如測得5q的IC50為46nm。
還檢測了比較實施例，當與相應的實施例比較時，比較實施例顯示的IC50值大于相應實施例的那些值(即比較實施例1a的IC50大于實施例1a的IC50)。例如測得實施例1k的IC50為5nm，而測得比較實施例1k的IC50為33nm。因此，本發明化合物在mTOR檢測中活性更好。
實施例23 選擇性酶檢測 所述檢測用AlphaScreen技術(Gray et al.，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)確定測試化合物抑制重組體mTOR介導的磷酸化的能力。
包括mTOR氨基酸殘基1362至2549的C端截短的mTOR(EMBL檢索號L34075)如Vilella-Bach et al.，Journal ofBiochemistry，1999，274，4266-4272所述在HEK293細胞作為FLAG-標記的融合體被穩定表達。HEK293FLAG-標記mTOR(1362-2549)的穩定細胞系常規保持在37℃、5％CO2，直至在含有10％熱滅活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號F0392)、1％L-谷氨酰胺(Gibco，目錄號25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(G418硫酸鹽；Invitrogen Limited，UK目錄號10131-027)的Dulbecco′s改良Eagle′s生長培養基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目錄號41966-029)中70-90％融合。在哺乳動物HEK293細胞系表達后，表達蛋白用FLAG表位標記，使用標準純化技術純化。
測試化合物制備成10mM的DMSO母液，依需要用水稀釋，得到一系列最終檢測濃度。每種化合物稀釋的等分(2μl)置于Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。往檢測板中加入10μl重組純化mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)在緩沖溶液[包含Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和氯化鎂(10mM)]中的混合物，室溫下與化合物孵育2小時。
每次反應通過加入5μl EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/ml)，以及含p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(細胞信號傳導技術，目錄號9206B)和AlphaScreen鏈霉親和素供體和蛋白A受體珠(200ng/孔Perkin Elmer，目錄號分別為No.6760002B和6760137R)的Tris-HCl pH7.4緩沖液(50mM)的混合物終止。檢測板室溫放置大約16小時，然后測量。680nm激光激發引發產生的信號使用Packard Envision儀測量。
mTOR介導的磷酸化導致原位形成磷酸化生物素化的多肽。與AlphaScreen鏈霉親和素供體珠有關的磷酸化生物素化多肽與和Alphascreen蛋白A受體珠有關的p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體形成復合體。經680nm激光激發，供體珠受體珠復合體產生可測量的信號。因此，mTOR激酶活性的存在產生檢測信號。存在mTOR激酶抑制劑時，信號強度降低。
通過使用5％DMSO而非測試化合物，建立產生與最大酶活性相應的最大信號的對照孔。通過加入EDTA(83mM)而非測試化合物，建立產生與完全抑制的酶相應的最小信號的對照孔。
特定測試化合物的mTOR酶抑制用IC50值表示。
此檢測中檢測的化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于40μm。
下列化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于1μm1bp、1ca、1cb、1cd、12e、18df、1m、1q、1r、17、19h、19m、18n、18o、18ak、18al、18at、1t、18bb、18be、18bi、18bl、1x、1y、1ba、1z、20b、1ae、7a、7h、18ce、5f、4af、4ag、4aj、5y、3b、5j、5k、5p、3w、3y、3z、11a、18da、3m、3o、3p、3r、3s、1aj、5r、5s、1cn、2a、2b、1cq、1cr、2d、3ad、2h、1cw和1dd，下列化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于300nM1c、1bq、1bt、1ch、1ci、4ap、4at、4aw、4ax、4ay、4bd、12b、18de、18dh、18di、18dg、21a、1o、18b、18d、18h、19d、19e、19i、19l、19n、19o、18p、18q、18r、18w、18af、18ag、18an、18aq、18au、18av、1v、18ay、18ba、18bd、1bg、1w、1ac、4p、9a、1bb、1av、7b、7e、7f、7g、7k、7j、5c、5d、5e、5g、4v、4x、4y、4z、4aa、4ae、4ah、4ai、5u、5v、5w、5x、3d、3f、18bv、18cb、3h、5h、5i、5l、5o、3i、3j、3v、3x、3u、3ab、1al、1am、1an、1be、18cy、18dc、13a、19p、19q、3k、3n、3q、13f、13b、4g、1au、5q、1ay、18dj、13c、13e、10a、1cl、2c、2e、1cs、2i、8d、13g和1cu，下列化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于100nm1b、1a、1d、1bl、1bm、1bn、1f、1bo、1i、1g、1h、1br、1bs、1bu、1bv、1e、1j、1bw、1bx、1by、1bz、1cc、1ce、1k、1cf、1cg、1l、1cj、4al、4am、4an、4ao、4aq、4ar、4as、4au、4av、4az、4ba、4bb、4bc、4be、4bf、12c、12d、12a、18a、6a、1as、1ax、1n、1p、1s、1ck、18c、18e、18f、18g、18i、18j、18k、1ar、19a、19b、19c、19f、19g、19j、19k、18l、18m、1bd、1aq、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18z、18aa、18ab、18ac、18ad、18ae、18ah、18ai、18aj、18am、18ao、18ap、18ar、18as、18aw、18ax、18az、18bc、18bf、18bg、18bk、18bh、18bj、15a、18bm、8b、4h、14a、8a、1aa、1ab、1ad、1af、1ag、14b、1bc、4i、1ah、4j、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bh、16a、1at、7c、7d、7i、3a、3c、5a、5b、4w、4ac、4ad、5t、3e、3g、18bp、18bq、18br、18bs、18bt、18bu、18bw、18by、18bz、18ca、18cc、18cd、18cf、18cg、18ch、18ci、18cj、18ck、18cl、4ak、18bx、18cm、18cv、1bi、1bj、4a、1aw、3t、3aa、1ap、1bf、18cn、18co、18cp、18cs、18ct、18cu、18cw、18cx、18cz、18cq、19r、19t、3l、19u、19v、19w、20c、1u、4b、4q、4t、4c、4e、4f、18dd、4d、1az、4r、4s、2f、2g、2j和1cv。例如化合物4aa的IC50為151nM。
還檢測比較實施例，當與相應實施例比較時，比較實施例顯示的IC50值高于相應實施例的那些值。例如測量實施例1k的IC50為15nm，而測量比較實施例1k的IC50為225nm。因此，本發明化合物在減少細胞生長方面活性更好。
實施例24 細胞增殖分析(GI50) 使用磺酰羅丹明B(SRB)檢測(A)評價細胞生長。T47D(ECACC，85102201)細胞常規在加10％胎牛血清(FCS)、1％L-谷氨酰胺的RPMI(Invitrogen，42401018)中傳代，至融合不大于80％。為進行檢測，T47D細胞接種到96孔板(Costar，3904)加有10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺的90μl RPMI中，2.5x103細胞/孔，37℃(+5％CO2)下在濕潤的培養箱中培養。一旦細胞充分貼壁(一般培養4-5小時后)，從培養箱取出板，往對照孔(A1-12和B1-12)加入10μL稀釋液。化合物以6個點半對數稀釋制備，濃度為例如從母板300μM開始的半對數步驟稀釋中30μM至100nM的6個點范圍所要求的10x終濃度。將10μL最高濃度的化合物加入C1-12，至將最低濃度加入H1-12，從而完成加樣。進行SRB分析前板培養120小時。
培養完成后，除去培養基，細胞用100μl冰冷的10％(w/v)三氯醋酸固定。板4℃培養20分鐘，然后用水洗4次。每孔細胞隨后用100μl 0.4％(w/v)SRB(磺酰羅丹明B，Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號S-9012)的1％醋酸溶液染色20分鐘，然后用1％醋酸洗4次。板隨后室溫干燥2小時。通過往每孔加入100μl 10mM Tris堿溶解染色細胞的染料。溫和振搖板，室溫放置30分鐘，然后在Microquant微量滴定板讀數儀上于564nM測量光密度。引起生長減少50％的抑制劑濃度通過使用Excelfit軟件，分析以溶劑對照孔百分比計的處理細胞的染色程度進行測定。
(A)Skehan，P.，Storung，R.，Scudiero，R.，Monks，A.，McMahon，J.，Vistica，D.，Warren，J.T.，Bokesch，H.，Kenny，S.and Boyd，M.R.(1990)抗癌藥物篩選的新比色細胞毒分析(New colorimetric cytotoxicityassay for anticancer-drug screening).J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112. 檢測實施例1a-11，顯示GI50值小于300nM。
還檢測比較實施例。當與相應實施例比較時，比較實施例顯示的GI50值高于相應實施例的那些值(即比較實施例1a的GI50＞實施例1a的GI50)。例如測得實施例1k的GI50為32nm，而測得比較實施例1k的GI50為268nm。因此本發明的化合物在減少細胞生長方面活性更好。
實施例25 體外磷酸化Ser473Akt檢測 此分析使用Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)進行評價，測定測試化合物抑制Akt中絲氨酸473磷酸化的能力，Acumen Explorer技術是能用于快速地以數量表示激光掃描產生的圖像特征的讀板儀。
MDA-MB-468人乳腺癌細胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目錄號HTB-132)常規保持在37℃、5％CO2，在含10％熱滅活FCS和1％L-谷氨酰胺的DMEM中直至70-90％融合。
對于此檢測，使用標準組織培養方法，用“Accutase”(InnovativeCell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；目錄號AT104)使細胞從培養瓶分離，并懸浮在培養基中，每毫升1.7x105個細胞。等分試樣(90μl)接種到黑色Packard 96孔板(PerkinElmer，Boston，MA，USA；目錄號6005182)內部60個孔的每個孔中，得到每孔密度～15000個細胞。等分試樣(90μl)的培養基置于外部孔中，以防止邊緣效應。37℃、5％CO2細胞孵育過夜，使其貼壁。
第二天，細胞用測試化合物處理，37℃、5％CO2孵育2小時。測試化合物制備成10mM DMSO的原液，并按需要用生長培養基系列稀釋，得到10倍于所需最終檢測濃度的一系列濃度。每個化合物稀釋液的等分試樣(10μl)置于孔(一式三份)中，得到最終所需濃度。作為最小效應對照，每個板含有最終濃度100μM LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目錄號440202)的孔。作為最大效應對照的孔含有1％DMSO，而非測試化合物。培養后，板的內容物用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄號F1635)室溫下處理1小時固定。
所有隨后吸液和洗滌步驟使用Tecan 96孔板洗板機(吸液速度10mm/sec)。除去固定液，用磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS；50μl；Gibco，目錄號10010015)洗板的內容物。室溫下，板的內容物用等分(50μl)的由PBS和0.5％Tween-20的混合物組成的細胞滲透緩沖液處理10分鐘。除去“滲透”緩沖液，非特異性結合位點通過室溫下用等分(50μl)的封閉緩沖液處理1小時封閉，該封閉緩沖液由5％脫脂奶粉[‘Marvel’(注冊商標)；Premier Beverages，Stafford，GB]的PBS和0.05％Tween-20混合物的溶液組成。除去“封閉”緩沖液，細胞室溫下與已用“封閉”緩沖液1∶500稀釋的兔抗磷酸化Akt(Ser473)抗體溶液(每孔50μl；細胞信號傳導，Hitchin，Herts，U.K.，目錄號9277)培養1小時。細胞用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗滌三次。隨后，細胞在室溫下與已用“封閉”緩沖液1∶500稀釋的Alexafluor488標記羊抗兔IgG(每孔50μl；分子探針，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目錄號A11008)培養1小時。細胞用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗滌三次。每孔加入等分的PBS(50μl)，板用黑色板密封層密封，檢測并分析熒光信號。
分析得到的每個化合物的熒光量效數據，Akt中絲氨酸473的抑制程度表達為IC50值。
此檢測中檢測的化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于10μm。
下面的化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于1μm1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、19l、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j和1cw，下面的化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于300nM1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv和1ct，下面的化合物顯示的抗mTOR的IC50值小于100nM1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co和3ad。例如，化合物18di的IC50為151nM。
還檢測比較實施例，當與相應實施例比較時，比較實施例顯示的IC50值高于相應實施例的那些值。例如測得實施例1k的IC50為83nm，而測得比較實施例1k的IC50為412nm。因此本發明化合物在減少細胞生長方面活性更好。
參考文獻列表 下列文獻在此全部引作參考。
1)Brown，et al.，Nature，369，756-758(1994) 2)Chiu，et al.，Proc Natl Acad Sci，91，12574-12578(1994) 3)Sabatini，et al.，Cell，78，35-43，(1994) 4)Sabers，et al.，J Biol Chem，270，825-822(1995) 5)Abraham，Curr Opin Immunol，8，412-418(1996) 6)Schmelze and Hall，Cell，103，253-262(2000) 7)Burnett，et al.，Proc Natl Acad Sci，95，1432-1437(1998) 8)Terada，et al.，Proc Natl Acad Sci，91，11477-11481(1994) 9)Jeffries，et al.，EMBO J，16，3693-3704(1997) 10)Bjornsti and Houghton，Nat Rev Cancer，4，335-348(2004) 11)Gingras，et al.，Genes Dev，13，1422-1437(1999) 12)Gingras，et al.，Genes Dev，15，807-826(2001) 13)Neuhaus，et al.，Liver Transplantation，7，473-484(2001) 14)Woods and Marks，Ann Rev Med，55，169-178(2004) 15)Dahia，Endocrine-Related Cancer，7，115-129(2000) 16)Cristofano and Pandolfi，Cell，100，387-390(2000) 17)Samuels，et al.，Science，304，554(2004) 18)Huang and Houghton，Curr Opin Pharmacol，3，371-377(2003) 19)Sawyers，Cancer Cell，4，343-348(2003) 20)Huang and Houghton，Curr Opin in Invest Drugs，3，295-304(2002) 21)Brunn，et al.，EMBO J，15，5256-5267(1996) 22)Edinger，et al.，Cancer Res，63，8451-8460，(2003) 23)Lawrence，et al.，Curr Top Microbiol Immunol，279，199-213(2004) 24)Eshleman，et al.，Cancer Res，62，7291-7297(2002) 25)Berge，et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977). 26)Green，T.and Wuts，P.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，John Wiley and Sons(1999). 27)“Handbook of Pharmaceutical Additives”，2nd Edition(eds.M.Ashand I.Ash)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，NewYork，USA). 28)“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，20th edition，pub.Lippincott，Williams & Wilkins，2000. 29)“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，2nd edition，1994。
權利要求
1.式I的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中
X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其它是CH；
R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環；
RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環；
RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；
RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團；
R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團，
其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
2.式Ia或Ib的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中
X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH；
R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環；
RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環；
RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；
RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團；
R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團，
其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
3.式Ia的化合物
，或其藥學上可接受的鹽，其中
X5、X6和X8中的一個或兩個是N，其他是CH；
R7選自鹵素、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C5-20芳基基團，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN1和RN2與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環；
RC1選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN8和RN9與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環；
RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；
RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基基團；
R2選自H、鹵素、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的5-20元雜芳基基團，和任選取代的C5-20芳基基團，
其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的5-20元雜芳基基團，以及任選取代的C5-20芳基基團，或RN5和RN6與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中X5、X6和X8中僅一個是N。
5.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中X6是CH，X5和X8是N。
6.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中X8是N。
7.根據前面的權利要求中任一項的化合物，其中R7選自任選取代的C5-20芳基基團、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1和NRN7bSO2RS2a。
8.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R7是任選取代的苯基或吡啶基基團。
9.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R7是ORO1，RO1是可被取代的C1-7烷基基團。
10.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R7是NRN1RN2，RN2是H。
11.根據權利要求10的化合物，其中RN1是C3-7環烷基。
12.根據權利要求10的化合物，其中RN1是C5-6芳基。
13.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R7是NRN7aC(O)RC1，RN7a優選H。
14.根據權利要求13的化合物，其中RC1選自任選取代的C5-20芳基基團、C3-20雜環基、C1-7烷基和NRN8RN9，其中RN8是氫，RN9是C1-7烷基。
15.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R7是NRN7bSO2RS2a，RN7b是H。
16.根據權利要求15的化合物，其中RS2a是C1-7烷基。
17.根據權利要求8的化合物，其中R7是任選取代的苯基基團，其中所述任選取代基優選選自鹵素、羥基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、磺酰氨基(例如-NHS(＝O)2C1-7烷基)、氨基(例如-NH2、C5-6芳基氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如-CONH2、-CONHC1-7烷基、-CON(C1-7烷基)2和-CONH雜環基)，并且其中所述取代基烷基、烷氧基或芳基基團可進一步任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C5-6芳基、-NHS(＝O)2C1-7烷基、C5-6芳基氨基、二(C1-7烷基)氨基和C1-7烷基氨基的基團取代。
18.根據權利要求8的化合物，其中R7是選自以下的任選取代的苯基基團
其中
Z是H、F或ORO3；
RO3選自氫或任選取代的C1-6烷基基團；
RN10選自氫、C(O)RC2、C(S)RC3、SO2RS3、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C5-20芳基基團，或任選取代的C1-10烷基基團，其中RC2和RC3選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C1-7烷基基團或NRN11RN12，其中RN11和RN12獨立選自H、任選取代的C1-7烷基基團、任選取代的C5-20雜環基基團、任選取代的C5-20芳基基團或RN11和RN12與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的雜環；RS3選自H、任選取代的C5-20芳基基團、任選取代的C5-20雜芳基基團，或任選取代的C1-7烷基基團；
RN10a選自氫或任選取代的C1-10烷基基團；或
RN10和RN10a與連接它們的氮共同形成任選取代的含有3至8個環原子的雜環。
19.根據權利要求8的化合物，其中R7是選自下面的任選取代的苯基基團
其中
RO3選自氫或任選取代的C1-6烷基基團。
20.根據權利要求8的化合物，其中R7是
其中
Z是H、F或ORO3；
RN10選自氫、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2OMe、-CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、環丙基、環戊基、環己基、環庚基、-CH2環丙基、甲基環己基、氰基環己基、吡唑基、羥基吡咯烷基、-CH2咪唑基；
RN10a是氫；或
RN10和RN10a與連接它們的氮共同形成含有5至6個環原子的任選取代的雜環；
且其中任選的取代基選自鹵素、羥基、C1-7烷氧基。
21.根據權利要求8的化合物，其中R7是被任選取代的苯基基團，其中所述任選取代基選自氟代、羥基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH2CH3、-NH2、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-OCHF2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH2CH2F、-CONHCH2CHF2、-CONHCH2CH2OH、-CONMeEt、-CONMe2、N-甲基哌嗪基羰基和4-羥基哌啶基羰基。
22.根據權利要求7的化合物，其中R7選自
23.根據前述權利要求的任一項的化合物，其中R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與連接它們的氮共同形成含有3至8個環原子的可被任選取代的雜環。
24.根據權利要求23的化合物，其中R2選自嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基。
25.權利要求23的化合物，其中R2是
26.權利要求23的化合物，其中R2是
27.根據權利要求7的化合物，其中R7選自
以及其中R2是
28.根據權利要求1的化合物，選自所述實施例中任一個。
29.根據權利要求1的化合物，選自下述實施例中任一個1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、19l、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j、1cw、1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、lcg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cr、1cw、1cy、1dv、15c、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。
30.根據權利要求1的化合物，選自下述實施例中任一個1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。
31.根據權利要求1的化合物，選自下述實施例中任一個1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。
32.根據權利要求1的化合物，選自下述實施例中任一個1a、1u、1al、1ap、1at、1az、1co、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dy、1ec、1ee、12d、14b、18dn和18do。
33.藥物組合物，包含根據權利要求1至32中任一項的化合物及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
34.用于治療人或動物體方法中的根據權利要求1至32中任一項的化合物。
35.根據權利要求1至32中任一項的化合物在制備治療通過抑制mTOR減輕的疾病的藥物中的應用。
36.用作藥物的權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
37.根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生mTOR抑制作用的藥物中的應用。
38.根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的應用。
39.根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的藥物中的應用。
40.根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生mTOR抑制作用的用途。
41.根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生抗癌作用的用途。
42.根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，在治療黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤中的用途。
43.在對這樣的治療有需要的溫血動物如人中產生mTOR抑制作用的方法，其包含將有效量的根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于所述動物。
44.在對這樣的治療有需要的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，其包含將有效量的根據權利要求1至32任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于所述動物。
45.治療對這樣的治療有需要的溫血動物如人的黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的方法，其包含將有效量的根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽施用于所述動物。
46.用于在溫血動物如人中產生mTOR抑制作用的藥物組合物，其包含根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
47.用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，其包含根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
48.用于治療溫血動物如人的黑色素瘤、神經膠質瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、子宮內膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發的實體瘤的藥物組合物，其包含根據權利要求1至32中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
提供式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽。還提供制備式I化合物的方法，以及式I化合物作為藥物的用途以及在治療癌癥中的用途。
文檔編號C07D471/00GK101558067SQ200780038974
公開日2009年10月14日 申請日期2007年8月21日 優先權日2006年8月23日
發明者H·M·E·杜岡, F·G·M·勒勞克斯, K·馬拉古, N·M·B·馬丁, K·A·梅尼爾, G·C·M·史密斯 申請人:庫多斯藥物有限公司