二芳基醚脲化合物的制作方法

專利名稱：二芳基醚脲化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及二芳基醚脲化合物及此類化合物的醫藥學上可接受的鹽。本發明還涉及制備此類化合物的方法、用于其制備的中間產物、含有此類化合物的組合物及此類化合物于治療與脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性相關的疾病或病狀中的用途。
現有技術 脂肪酸酰胺代表具有不同細胞效應及生理學效應的生物活性脂質家族。通過被稱作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的酶將脂肪酸酰胺水解為其相應脂肪酸。FAAH是負責水解許多初級及次級脂肪酸酰胺(包括神經調節化合物大麻素及油酰胺)的哺乳動物整合膜絲氨酸水解酶。已展示大麻素(花生四烯酰乙醇酰胺)具有大麻素類止痛特性且由經刺激的神經元釋放。大麻素的效應及內源含量隨疼痛刺激而增加，這暗示其用于抑制疼痛神經傳遞及行為止痛的作用。能升高大腦大麻素含量的FAAH抑制劑已在疼痛、炎癥、焦慮癥及抑郁癥的動物模型中證明功效，從而支持了上述觀點。Lichtman，A.H.等人(2004)，J.Pharmacol.Exp.Ther.311，441-448；Jayamanne，A.等人(2006)，Br.J.Pharmacol.147，281-288；Kathuria，S.等人(2003)，Nature Med.，9，76-81；Piomelli D.等人(2005)，Proc.Natl.Acad.Sci...102，18620-18625。
本發明化合物為FAAH的抑制劑且因此適用于治療廣泛范圍的病癥，尤其是疼痛。可以用本發明化合物治療的其他病狀為尿失禁、膀胱過動癥(overactive bladder)、嘔吐、認知病癥、焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙、飲食障礙、運動障礙、青光眼、牛皮癬、多發性硬化癥、腦血管病癥、腦損傷、胃腸病癥、高血壓或心血管疾病。


發明內容
本發明涉及式(I)化合物
其中 各R1獨立地為氫、-OH、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NH2、-NHC(O)C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-NHC(O)C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、CN、-C(O)NR′R″或-C(O)C1-C6烷基；其中各R1-C1-C6烷基可選地被-O-C1-C6烷基或1至3個-OH取代基取代； R′及R″獨立地選自H或C1-C6烷基； R2為芳基、雜芳基、-C(O)-芳基或-C(O)-雜芳基； 各R3獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-S-C3-C6環烷基及-O-C3-C6環烷基；所述R3-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-S-C3-C6環烷基及-O-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代； R4為氫、-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基或鹵素；所述R4-C1-C6烷基、苯基及-(CH2)0-3-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代； X為N、C或CH； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4；且 Ar為芳基、-CH2-芳基或雜芳基，其中所述芳基、-CH2-芳基及雜芳基各自獨立地可選地被1至4個選自下列基團的取代基取代氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、CN、芳基、雜環基或雜芳基；Ar上的所述-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S-C1-C6烷基、芳基、-CH2-芳基、雜環基及雜芳基取代基各自獨立地可選地被1至4個-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH或鹵素取代基取代； 或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明還提供化合物的獨立的組，各化合物都是式I定義的，其中Ar選自吡啶、嘧啶、苯基、芐基、喹唑啉、吡啶并[2，3-d]嘧啶、喹喔啉、苯并噻唑或噻二唑的組，其各自如上所述可選地被取代且R1、R2、R3、R4、X、m及n如上所述。這些組中的每一個為化合物及其醫藥學上可接受的鹽形式的亞組，其中R2選自吡啶、異惡唑、吡嗪、噠嗪、苯并異惡唑、苯基、吡咯并[2，3-b]吡啶、苯并三唑、吡唑、三唑、噻二唑或噻唑的組，其各自如以上關于式I所述可選地被取代。
一個化合物組為下述這些以式I定義的化合物，其中Ar為苯基、嘧啶基、吡啶基、苯并噻唑；且R2為異惡唑、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基；m為0、1或2；n為0至2；且X為C或CH；或其醫藥學上可接受的鹽。此組為滿足以下條件的化合物其中Ar經1至3個選自鹵烷基、-O-鹵烷基、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、鹵素或CN的基團取代，或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明還部分針對包含治療有效量的本文的化合物及其醫藥學上可接受的鹽的藥物組合物。應了解本文中所提及的一種或多種化合物包括本文中描述及/或明確指定的那些化合物，包括屬于式I及式II內的化合物及本文中明確指定的化合物。
本發明還部分針對通過向有此需要的受檢者施用治療有效量的一種或多種本文化合物及其醫藥學上可接受的鹽來治療受檢者體內FAAH介導的疾病或病狀的方法，FAAH介導的疾病或病狀包括急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、傷害感受性疼痛、炎性疼痛、尿失禁、膀胱過動癥、嘔吐、認知病癥、焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙、飲食障礙、運動障礙、青光眼、牛皮癬、多發性硬化癥、腦血管病癥、腦損傷、胃腸病癥、高血壓或心血管疾病。

具體實施例方式 定義及縮寫 本申請使用以下所提供的定義。一些化學式中可包括短劃線(″-″)來指示原子之間的鍵或指示連接點。
被″取代″的基團是指一個或多個氫原子經一個或多個非氫原子或基團置換的那些基團。
″烷基″是指一般具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基(即C1-C6烷基)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2，2，2-三甲基乙-1-基、正己基等等。
″烯基″是指具有一個或多個不飽和碳-碳雙鍵且具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴基(即C2-C6烯基)。烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基等等。
″炔基″是指具有一個或多個碳-碳三鍵且具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴基(即C2-C6炔基)。炔基的實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等等。
″烷酰基″是指烷基-C(O)-，其中烷基如上所定義。烷酰基的實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等等。
″烷氧基″是指烷基-O-基團，其中可為直鏈或支鏈的烷基部分具有1至6個碳原子。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基等等。″烯氧基″及″炔氧基″分別指烯基-O-及炔基-O-，其中烯基部分及炔基部分具有2至6個碳原子且其各自可為直鏈或支鏈。
″烷氧羰基″是指烷基-O-C(O)-、烯基-O-C(O)-、炔基-O-C(O)-，其中烷基、烯基及炔基如上所定義。烷氧羰基的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、仲戊氧羰基等等。
″鹵基″或″鹵素″可互換使用且為氟、氯、溴及碘。術語″鹵烷基″或″-O-鹵烷基″分別指經一個或多個鹵素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。實例包括-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF3、-O-CF3及-OCH2-CF3。
″環烷基″是指一般具有指定數目的構成環的碳原子的飽和單環或雙環狀烴環(即C3-C7環烷基)。環烷基可包括一個或多個取代基。適用的取代基包括如上所定義的烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基及鹵基及羥基、巰基、硝基及氨基。單環狀環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。雙環狀環烷基的實例包括雙環[1.1.0]丁基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.1.1]辛基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[4.4.0]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基等等。
″環烯基″是指一般具有指定數目的構成環的碳原子的具有一個或多個碳-碳雙鍵的單環或雙環狀烴環(即C3-C7環烷基)。適用的取代基包括如上所定義的烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基及鹵基及羥基、巰基、硝基及氨基等等。
″環烷酰基″及″環烯酰基″分別指環烷基-C(O)-及環烯基-C(O)-。環烷酰基的實例包括環丙酰基、環丁酰基、環戊酰基、環己酰基、環庚酰基、1-環丁烯酰基、2-環丁烯酰基、1-環戊烯酰基、2-環戊烯酰基、3-環戊烯酰基、1-環己烯酰基、2-環己烯酰基、3-環己烯酰基等等。
″環烷氧基″及″環烷氧羰基″分別指環烷基-O-及環烯基-O及環烷基-O-C(O)-及環烯基-O-C(O)-，其中環烷基及環烯基如上所定義。提及環烷氧基及環烷氧羰基一般包括指定數目的碳原子，但排除羰基碳。環烷氧基的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、1-環丁烯氧基、2-環丁烯氧基、1-環戊烯氧基、2-環戊烯氧基、3-環戊烯氧基、1-環己烯氧基、2-環己烯氧基、3-環己烯氧基及其類似物。環烷氧羰基的實例包括環丙氧羰基、環丁氧羰基、環戊氧羰基、環己氧羰基、1-環丁烯氧羰基、2-環丁烯氧羰基、1-環戊烯氧羰基、2-環戊烯氧羰基、3-環戊烯氧羰基、1-環己烯氧羰基、2-環己烯氧羰基、3-環己烯氧羰基等等。
″芳基″及″亞芳基″是指單環或雙環狀單價及二價芳族碳環基，諸如苯基、聯苯基或萘基。
″雜芳基″及″亞雜芳基″分別指含有1至4個選自O、S或N的環雜原子的單價或二價芳基。單環狀(及單價)芳基的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異惡唑基、惡唑基、異噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-惡-2，3-二唑基、1-惡-2，4-二唑基、1-惡-2，5-二唑基、1-惡-3，4-二唑基、1-噻-2，3-二唑基、1-噻-2，4-二唑基、1-噻-2，5-二唑基、1-噻-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及其類似基團。以-CH2-芳基定義的基團包括芐基及-CH2-萘基。
雜芳基及亞雜芳基亦包括雙環狀基團、三環狀基團，其包括至少一個環為芳族環的稠環系統。多環狀(及單價)芳基的實例包括芘基、咔唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并惡唑基、苯并二惡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]吡啶基及咪唑并[1，2-c]吡啶基。其他實例包括喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基、1，5-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡惡噻基、啡惡嗪基、吖啶基、吖辛因基、4aH-咔唑基、色滿基、色滿烯基、吲哚烯基、吲哚啉基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、嘧啶基、喋啶基、呔嗪基、嘌呤基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶并惡唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶并嘧啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻嗯基、噸基(xanthenyl)等等。
芳基、亞芳基、雜芳基及亞雜芳基可包括一個或多個取代基。適用的取代基包括如上所定義的烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、烷酰基、環烷酰基、環烯酰基、烷氧羰基、環烷氧羰基及鹵基及羥基、巰基、硝基、氨基、烷胺基等等。
″雜環″及″雜環基″分別指具有3至7個或7至11個環成員的飽和或部分不飽和或雙環狀環。這些基團具有由碳原子及1至4個各自獨立地選自氮、氧或硫的雜原子組成的環成員，且可包括上述任何單環狀雜環稠合至苯環的任何雙環狀基團。氮及硫雜原子可可選地被氧化。適用的取代基包括如上所定義的烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、烷氧基、環烷氧基、烷酰基、環烷酰基、環烯酰基、烷氧羰基、環烷氧羰基及鹵基及羥基、巰基、硝基、氨基、烷胺基等等。
雜環的實例包括環氧乙烷基、環硫雜乙烷基(thiaranyl)、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫噻吩基、四氫吡喃、四氫硫吡喃、1，4-二氧雜環己烷基、1，4-氧硫雜環己烷基、1，4-二噻烷基、1，4-吖噻烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1，4-二氧雜環庚烷基、1，4-氧硫雜環庚烷基、1，4-氧氮雜環庚烷基、1，4-二硫雜環庚烷基、1，4-硫氮雜環庚烷基、1，4-二氮雜環庚烷基、3，4-二氫-2H-吡喃基、5，6-二氫-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2，5，6-四氫吡啶基、咔啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、呋吖基、咪唑啶基、咪唑啉基、嗎啉基、八氫異喹啉基、惡唑啶基、惡唑啶基、異惡唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、4H-喹嗪基、奎寧環基(quinuclidinyl)、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻二唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并惡唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1，2，4-三唑基及1，2，5-三唑基。
″雜芳基″及″亞雜芳基″分別指如上所定義的單價及二價芳族雜環或雜環基。雜芳基及亞雜芳基分別表示芳基及亞芳基的子集。
″芳基羰基″及″雜芳基羰基″分別指芳基-C(O)-及雜芳基-C(O)，其中芳基及雜芳基如上所定義。實例包括苯基羰基、咪唑-2-基-甲基羰基等等。
″受檢者″是指哺乳動物，包括人類。″治療″是指逆轉、緩解、抑制該術語所應用的病癥或病狀的進程或預防該術語所應用的病癥或病狀，或逆轉、緩解、抑制該病癥或病狀的一種或多種癥狀的進程或預防該病癥或病狀的一種或多種癥狀。″治療有效量″是指可用于治療受檢者的化合物的量，該量尤其可視受檢者體重及年齡及給藥途徑而定。″賦形劑″或″佐劑″是指醫藥制劑中不是活性醫藥成分(API)的任何物質。″藥物組合物″是指一種或多種藥物物質與一種或多種賦形劑的組合。″藥品″、″藥物劑型″、″劑型″、″最終劑型″及其類似術語是指向需要治療的受檢者施用的藥物組合物且一般可呈片劑、膠囊、液體溶液或懸浮液、貼片、膜及其類似物的形式。
表1縮寫清單 縮寫說明 ACN 乙腈 ADP 二磷酸腺苷 API 活性醫藥成分 Boc 叔丁氧羰基 DCM 二氯甲烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO二甲亞砜 縮寫 說明 EDTA 乙二胺四乙酸 Et 乙基 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h小時 Ki 酶抑制的平衡解離常數 kinact 在無限抑制劑濃度下酶失活的一級速率常數 kinact/Ki作為不可逆抑制劑的抑制效能量度的二級速率常數(M-1s-1) Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 NMP N-甲基吡咯烷酮 PG 保護基 PGLA 聚(DL-乳酸-共乙醇)酸 PPTS 對甲苯磺酸吡啶鹽 RT 室溫(大約20℃至25℃) s秒 TBS 叔丁基二甲基硅烷基 TBDPS叔丁基二苯基硅烷基 THF 四氫呋喃 THP 四氫吡喃基 TIPS 三異丙基硅烷基 wt％ 重量(質量)百分比 本發明涉及式I、式II及式III的化合物、以下明確命名的化合物及其醫藥學上可接受的鹽，此類化合物有效抑制FAAH的活性。本發明還涉及制備此類化合物、醫藥學上可接受的鹽的物質及方法、含有其的藥物組合物及其用于治療諸如疼痛、抑郁癥或焦慮癥的多種病癥的用途。
本發明還提供式II化合物
其中 R2為含有氮環雜原子且視情況具有選自O或N的第二環雜原子的5或6元雜環； 各R1獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-NH2、-NHC(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、CN或-C(O)C1-C6烷基； 各R3獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-S-C3-C6環烷基及-O-C3-C6環烷基；所述-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-S-C3-C6環烷基及-O-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代； R4為氫、-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基或鹵素；所述-C1-C6烷基、苯基及-(CH2)0-3-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代； 各R5獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、CN、芳基及雜芳基；所述-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-C3-C6環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地可選地被1至4個-C1-C6烷基、-OH或鹵素取代基取代； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4且 Z1及Z2獨立地選自N、C或CH； 或其醫藥學上可接受的鹽。
式II包括如下化合物及其醫藥學上可接受的鹽的獨立組，其中R2選自吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吡唑及異惡唑。在以R2定義表示的這些組中的每一個中，R1、R3、R4、R5、Z1、Z2、m、n及p如關于式II所定義。這些組中的每一個包括由Z1及Z2定義且可選地被(R5)p取代的6元環選自苯基、吡啶或嘧啶的亞組。式II定義內的這些組及亞組中的每一個包括R4為H或-C1-C6烷基；且R3為H或-C1-C6烷基的化合物；或其醫藥學上可接受的鹽的亞組。
另外提供式III化合物
其中 各R1獨立地為氫、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)； R2為異惡唑環或含有1或2個氮環雜原子的6元芳族雜環； 各R3獨立地為氫、鹵素、-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基或-O-C1-C6烷基； R4為氫、-C1-C6烷基、苯基或鹵素； 各R5獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、CN、芳基及雜芳基；所述-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地可選地被1至4個-C1-C6烷基、-OH或鹵素取代基取代； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2、3或4且 Z1及Z2獨立地選自N、C或CH； 或其醫藥學上可接受的鹽。
式III化合物中以R2表示的6元芳族雜環的實例為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基及嘧啶基。式III化合物包括滿足以下條件的那些化合物其中Z1為N；Z2為CH；p為1；R5為CF3；R1為氫；且R2選自吡啶、噠嗪、吡嗪及嘧啶；或其醫藥學上可接受的鹽。
另外提供式IV化合物
其中 各R1獨立地為氫、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)； R2為吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶； 各R3獨立地為氫、鹵素、-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基或-O-C1-C6烷基； R4為氫、-C1-C6烷基、苯基或鹵素； R5為氫、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基或-(CH2)0-3-C3-C6環烷基；且該-C1-C6烷基可選地被1至4個-OH取代基取代且-(CH2)0-3-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素或-OH取代基取代； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； Z1選自N或CH； 或其醫藥學上可接受的鹽。
式IV化合物包括R5選自氫、鹵素、-C1-C6烷基、-CF3或-C3-C6環烷基的那些化合物；或其醫藥學上可接受的鹽。還包括R5選自氫、鹵素、-C1-C6烷基、-CF3或環丙基的那些化合物；或其醫藥學上可接受的鹽。
可使用本文中的化合物(包括式I及式II的化合物)及其醫藥學上可接受的鹽來治療疼痛(包括神經痛、傷害感受性疼痛及炎性疼痛)；尿失禁；膀胱過動癥；嘔吐；運動障礙；青光眼；牛皮癬；多發性硬化癥；腦血管病癥；腦損傷；胃腸病癥；高血壓；心血管疾病；及中樞神經系統病癥，包括焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙及飲食障礙。
生理性疼痛為被設計來警示來自外部環境的潛在有害刺激的危險的重要保護機制。該系統經由特定初級感覺神經元的組來操作且由有害刺激物經由外周轉導機制活化(綜述請參見Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。這些感覺纖維稱作疼痛感受器且在特征上為具有慢傳導速度的小直徑軸突。疼痛感受器編碼有害刺激物的強度、持續時間及品質且通過其至脊髓的形貌組織投影來編碼刺激物的定位。疼痛感受器存在于疼痛神經纖維上，其中存在兩種主要類型，A-Δ纖維(有髓鞘)及C纖維(無髓鞘)。疼痛感受器輸入產生的活性在背角中復雜處理后直接或經由腦干傳導中繼核傳遞至腹側丘腦且接著傳遞至皮質，于皮質中產生疼痛的感覺。
疼痛一般可歸類為急性或慢性疼痛。急性疼痛突然開始且較短暫(通常十二周或更短)。其通常與諸如特定損傷的特定誘因相關且通常較急劇及嚴重。它是可發生于由手術、牙科處理、拉傷或扭傷產生的特定損傷后的疼痛種類。急性疼痛一般不導致任何持續性心理反應。對比而言，慢性疼痛為通常持續三月以上且導致嚴重心理及情感問題的長期疼痛。慢性疼痛的常見實例為神經痛(例如疼痛糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛)、腕隧道癥候群、背部疼痛、頭痛、癌癥痛、關節炎痛及慢性手術后疼痛。
當由于疾病或創傷發生身體組織實質損傷時，疼痛感受器活化的特征受到改變且于環繞損傷的外周局部及疼痛感受器終止的中心存在感覺。這些效應導致疼痛感覺提高。在急性疼痛中，這些機制可適用于促進保護行為，這些保護行為可更好地導致發生修復處理。通常期望損傷治愈后敏感性恢復正常。然而，在許多慢性疼痛狀態下，過敏性持續遠長于治愈過程且其通常由于神經系統損傷導致。該損傷通常導致與適應不良及異常活性相關的感覺神經纖維異常(Woolf & Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
在患者癥狀中以不適及異常敏感性為特征時存在慢性疼痛。患者傾向于十分不同且可呈現各種疼痛癥狀。此類癥狀包括1)可為鈍痛、灼痛或刺痛的自發性疼痛；2)對有害刺激的夸大疼痛反應(痛覺過敏)；及3)由正常無害刺激產生的疼痛(異常疼痛——Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。盡管患有各種形式的急性及慢性疼痛的患者可能具有類似的癥狀，但潛在機制可能不同且因此可能需要不同治療策略。因此亦可根據不同病理生理學將疼痛分為許多不同亞型，包括傷害感受性疼痛、炎性疼痛及神經痛。
傷害感受性疼痛由組織損傷或由可能引起損傷的強刺激誘發。疼痛傳入神經通過損傷部位的疼痛感受器轉導刺激而活化，且活化脊髓中其終止水平上的神經元。其接著經脊髓束上行傳遞至感知疼痛的大腦(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。疼痛感受器的活化使兩種類型的傳入神經纖維活化。有髓鞘A-Δ纖維快速傳遞且負責急劇及刺痛感覺，而無髓鞘C纖維以較慢速率傳遞且傳送鈍痛或酸痛。中等至重度急性傷害感受性疼痛為因中樞神經系統創傷、拉傷/扭傷、燒傷、心肌梗塞及急性胰腺炎導致的疼痛、術后疼痛(任何類型的外科程序后的疼痛)、創傷后疼痛、腎絞痛、癌癥痛及背部疼痛的主要特性。癌癥痛可為慢性疼痛，諸如腫瘤相關疼痛(例如骨胳疼痛、頭痛、面部疼痛或內臟疼痛)或與癌癥療法相關的疼痛(例如化學療法后癥候群、慢性手術后疼痛癥候群或輻射后癥候群)。癌癥痛亦可響應于化學療法、免疫療法、激素療法或放射線療法而發生。背部疼痛可歸因于椎間盤突出或斷裂或腰小面關節、髂關節、脊椎旁肌肉或后縱韌帶異常。背部疼痛可自然消退但對于一些患者，當其持續超過12周時，則變為可特別使患者衰弱的慢性病狀。
目前將神經痛定義為神經系統中由原發性病變或功能障礙啟始或引起的疼痛。神經損傷可由創傷及疾病引起且因此術語‘神經痛’涵蓋具有不同病源學的許多病癥。其包括(但不限于)外周神經病、糖尿病性神經病、皰疹后神經痛、三叉神經痛、背部疼痛、癌癥神經病、HIV神經病、幻肢痛、腕隧道癥候群、中風后中樞性疼痛及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、尿毒癥、多發性硬化癥、脊髓損傷、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、癲癇癥及維生素缺乏相關的疼痛。神經痛因為其不具有保護作用而為病理性疼痛。其通常恰恰在原始誘因消散后出現，通常持續數年，顯著降低患者的生活品質(Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神經痛的癥狀難以治療，因為其通常甚至在具有相同疾病的患者之間也是不同的(Woolf & Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S 141-S 147；Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。其包括連續的自發性疼痛，及爆發性或異常誘發的疼痛，諸如痛覺過敏(對有害刺激的敏感性增加)及異常疼痛(對正常無害刺激敏感)。
炎性過程為一系列響應組織損傷或外來物質存在而活化的復雜的生物化學及細胞事件，其導致腫脹及疼痛(Levine及Taiwo，1994，Textbook ofPain，45-56)。關節炎痛為最常見的炎性疼痛。類風濕性疾病為發達國家最常見的慢性炎性病狀中的一種且類風濕性關節炎為殘疾的常見誘因。類風濕性關節炎的確切病源學未知，但目前的假說提出遺傳及微生物因素可能都較為重要(Grennan & Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。據估計幾乎有1千6百萬美國人具有癥狀性骨關節炎(OA)或退化性關節病，其中大多數在60歲以上且預期此數字隨著人口年齡增加將增加至4千萬，使其成為具有重大影響的公共健康問題(Houge及Mersfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。多數具有骨關節炎的患者由于相關疼痛而尋求醫治。關節炎對心理及生理功能具有顯著影響且已知為余生殘疾的最主要誘因。強直性脊椎炎也是引起脊柱及骶髂關節的關節炎的類風濕性疾病。其可為終生發作的間歇性背部疼痛或者侵襲脊柱、周邊關節及其他身體器官的嚴重慢性疾病等各種不同的病癥。
另一種類型的炎性疼痛為內臟疼痛，其包括與炎性腸病(IBD)相關的疼痛。內臟疼痛為與內臟(包括腹腔的器官)相關的疼痛。這些器官包括性器官、脾及消化系統的部分。可將與內臟相關的疼痛分為消化內臟疼痛及非消化內臟疼痛。引起疼痛的常見腸胃(GI)病癥包括功能性腸病(FBD)及炎性腸病(IBD)。此類GI病癥包括目前僅受到適度控制的廣泛范圍的疾病病況，此類疾病病況就FBD而言包括胃-食道逆流、消化不良、腸急躁癥(IBS)及功能性腹部疼痛癥候群(FAPS)，且就IBD而言，包括克羅恩氏病(Crohn′s disease)、回腸炎及潰瘍性結腸炎，它們都定期產生內臟疼痛。其他類型的內臟疼痛包括與痛經、膀胱炎及胰腺炎相關的疼痛及骨盆疼痛。
應注意一些類型的疼痛具有多種病源學且因此可歸類于一個以上的區域，例如背部疼痛及癌癥痛既具有傷害感受性組分又具有神經性組分。
其他類型的疼痛包括 由肌肉-骨胳病癥產生的疼痛，包括肌痛、肌肉纖維疼痛、脊椎炎、血清反應陰性(非類風濕性)關節病、非關節風濕病、營養不良、肝糖病、多發性肌炎及膿性肌炎；心臟及血管疼痛，包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象(Raynaud′s phenomenon)、硬皮病及骨骼肌肉局部缺血引起的疼痛；頭痛，諸如偏頭痛(包括伴有先兆的偏頭痛及不伴有先兆的偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛及與血管病癥相關的頭痛；及口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口癥候群及顳下頜肌筋膜疼痛。
如上所述，本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽可用于治療CNS病癥，包括精神分裂癥及其他精神病癥、情感障礙、焦慮癥、睡眠障礙及認知病癥，諸如譫妄、癡呆及遺忘癥。這些病癥的診斷標準可見于常稱作DSM手冊的美國精神醫學學會的精神障礙診斷及統計手冊(AmericanPsychiatric Association′s Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版，2000)中。
為本發明公開的目的，精神分裂癥及其他精神病癥包括精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、暫時性精神病、共享型精神病、歸因于一般醫學病狀的精神病癥及物質誘發的精神病癥，以及藥物誘發的運動障礙，諸如精神抑制藥誘發的帕金森病(neuroleptic-induced Parkinsonism)、精神抑制藥惡性癥候群、精神抑制藥誘發的急性肌張力障礙、精神抑制藥誘發的急性靜坐不能、精神抑制藥誘發的遲發性運動不能及藥物誘發的姿勢性顫抖。
情感障礙包括抑郁癥，諸如重型抑郁癥、心境惡劣癥、經前煩躁癥、輕型抑郁癥、再發性短期抑郁癥、精神分裂癥的精神病發作后抑郁癥及伴有精神分裂癥的重型抑郁期；雙極癥，諸如I型雙極癥、II型雙極癥、情感回環及伴有精神分裂癥的雙極癥；歸因于一般醫學病狀的情感障礙；及物質誘發的情感障礙。
焦慮癥包括驚恐發作、畏曠癥、不伴有畏曠癥的恐慌癥、不伴有驚恐癥病史的畏曠癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥(社交焦慮癥)、強迫癥、創傷后壓力癥、急性壓力癥、全身性焦慮癥、歸因于一般醫學病狀的焦慮癥、物質誘發的焦慮癥及混合型焦慮-抑郁癥。
睡眠障礙包括原發性睡眠障礙，諸如睡眠異常(原發性失眠癥、原發性嗜眠癥、發作性睡病、呼吸相關睡眠障礙、晝夜節律性睡眠障礙、睡眠剝奪、腿不寧癥候群及周期性肢體運動)及類睡癥(夢魘癥、夜驚癥、夢游癥、快速眼動期睡眠行為障礙及睡眠麻痹)；與另一種精神病癥相關的睡眠障礙，包括與精神分裂癥、抑郁癥或焦慮癥相關的失眠癥或與雙極癥相關的嗜眠癥；歸因于一般醫學病狀的睡眠障礙；及物質誘發的睡眠障礙。
譫妄、癡呆及遺忘癥及其他認知病癥包括歸因于一般醫學病狀的譫妄、物質誘發的譫妄及歸因于多種病源學的譫妄；阿茲海默氏型癡呆(dementia of the Alzheimer′s type)、血管型癡呆、歸因于一般醫學病狀的癡呆、歸因于人類免疫缺乏病毒疾病的癡呆、歸因于頭部創傷的癡呆、歸因于帕金森氏病的癡呆、歸因于亨廷頓氏病(Huntington′s disease)的癡呆、歸因于皮克氏病(Pick′s disease)的癡呆、歸因于克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)的癡呆、歸因于其他一般醫學病狀的癡呆、物質誘發的持久性癡呆、歸因于多種病源學的癡呆；歸因于一般醫學病狀的遺忘癥及物質誘發的持久性遺忘癥。
物質誘發的病癥是指那些由使用、濫用一種或多種藥物或毒素，對一種或多種藥物或毒素依賴或自一種或多種藥物或毒素戒斷而產生的那些癥狀，此類藥物或毒素尤其包括酒精、安非他明(amphetamine)或類似作用的擬交感神經藥、咖啡堿、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、煙堿、類鴉片、苯環己哌啶或類似作用的芳基環己胺及鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮劑。
尿失禁包括歸因于不能限制或控制泌尿系統排泄的非自主或偶然尿失禁。尿失禁包括混合型尿失禁、夜間遺尿、溢流型尿失禁、壓力性失禁、暫時性尿失禁及急迫性尿失禁。
式I化合物(包括由式II表示的化合物及以上明確指定的化合物)可形成醫藥學上可接受的復合物、鹽、溶劑化物及水合物。此類鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及堿鹽。
醫藥學上可接受的酸加成鹽包括衍生自無機酸(諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸)的鹽以及衍生自有機酸(諸如脂肪單羧酸及脂肪二羧酸、經苯基取代烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族磺酸及芳族磺酸等)的鹽。此類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯扎鹽、鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、氫碘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
醫藥學上可接受的堿鹽包括衍生自堿(包括金屬陽離子，諸如堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子)以及胺的鹽。合適金屬陽離子的實例包括鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、鎂離子(Mg2+)、鈣離子(Ca2+)、鋅離子(Zn2+)及鋁離子(Al3+)。合適胺的實例包括精氨酸、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘氨酸、賴氨酸、N-甲基葡萄胺、乙醇胺、2-氨基-2-羥甲基-丙烷-1，3-二醇及普魯卡因(procaine)。關于適用的酸加成鹽及堿鹽的論述參見S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts，″66 J.Pharm.Sci.，1-19(1977)；亦參見Stahl及Wermuth，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(2002)。
可使用若干種方法來制備醫藥學上可接受的鹽。舉例而言，可使化合物與適當酸或堿反應產生所需鹽。亦可使化合物的前驅物與酸或堿反應以移除酸或堿不穩定保護基或打開前驅物的內酯或內酰胺基團。此外，可經由以適當酸或堿處理或經由與離子交換樹脂接觸而將化合物的鹽轉化為另一種鹽。反應后，接著可通過過濾(若其自溶液中沉淀)或通過蒸發回收鹽來分離鹽。鹽的離子化程度可為從完全離子化至幾乎不離子化的不同程度。
本文的化合物及其醫藥學上可接受的鹽可以完全非晶形至完全結晶的固體狀態存在。其亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語″溶劑化物″描述包含化合物及一種或多種醫藥學上可接受的溶劑分子(例如EtOH)的分子復合物。術語″水合物″為溶劑為水的溶劑化物。醫藥學上可接受的溶劑化物包括溶劑可經同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些溶劑化物。
目前公認用于有機化合物的溶劑化物及水合物的分類系統為在分離部位、通道及金屬離子配位的溶劑化物及水合物之間區分的系統。參見例如K.R.Morris(H.G.Brittain編)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。分離部位溶劑化物及水合物是指溶劑(例如水)分子通過有機化合物的介入而彼此不直接接觸的溶劑化物及水合物。在通道溶劑化物中，溶劑分子位于晶格通道中，于其中它緊靠其他溶劑分子。在金屬離子配位的溶劑化物中，溶劑分子與金屬離子鍵結。
當溶劑或水緊密結合時，復合物將具有與濕度無關的明確化學計量。然而，當溶劑化物或水結合較弱時(如在通道溶劑化物及吸濕性化合物中)，水或溶劑含量將視濕度及干燥條件而定。在這些情況下，非化學計量是通常的狀態。
本文的化合物及其醫藥學上可接受的鹽亦可以多組分復合物(除鹽及溶劑化物以外)形式存在，其中化合物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量的量存在。此類型的復合物包括籠形物(藥物為主的包合復合物)及共晶體。后者通常定義為通過非共價相互作用結合在一起的中性分子組分的結晶復合物，但亦可為中性分子與鹽的復合物。共晶體可通過熔融結晶、通過從溶劑中再結晶或通過一起物理研磨組分而制備。參見例如O.Almarsson及M.J.Zaworotko，Chem.Commun.，171889-1896(2004)。對于多組分復合物的一般綜述參見J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8)1269-88(1975)。
″前藥″是指當在活體內代謝時經歷轉化成為具有所需藥理學活性的化合物的化合物。如(例如)H.Bundgaar，Design of Prodrugs(1985)中所述可通過以″前取代基″(pro-moieties)置換存在于藥理學活性化合物中的適當官能基而制備前藥。前藥的實例包括式I、式II化合物、以上明確指定的化合物及醫藥學上可接受的鹽的酯、醚或酰胺衍生物。對于前藥的進一步論述參見(例如)T.Higuchi及V.Stella″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″ACS Symposium Series 14(1975)及E.B.Roche編，Bioreversible Carriers inDrug Design(1987)。
″代謝物″是指施用藥理學活性化合物后體內形成的化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、叔胺基、仲胺基、苯基及酰胺基的式I、式II化合物、以上明確指定的化合物及其醫藥學上可接受的鹽的羥甲基、羥基、仲胺基、伯胺基、酚及羧酸衍生物。
可通過公知技術(諸如層析及分步結晶)來分離幾何(順/反)異構體。
″互變異構體″是指可經由低能壘相互轉化的結構異構體。互變同分異構性(互變異構性)可呈質子互變異構性的形式，其中化合物含有(例如)亞氨基、酮基或肟基；或呈化合價互變異構性的形式，其中化合物含有芳族片段。
本文所述的化合物亦包括所有醫藥學上可接受的同位素變化形式，其中至少一個原子被具有相同原子數但原子質量不同于自然界通常可見的原子質量的原子置換。適用于包涵在本文的化合物及其醫藥學上可接受的鹽中的同位素包括(例如)氫的同位素，諸如2H及3H；碳的同位素，諸如11C、13C及14C；氮的同位素，諸如13N及15N；氧的同位素，諸如15O、17O及18O；硫的同位素，諸如35S；氟的同位素，諸如18F；氯的同位素，諸如36Cl及碘的同位素，諸如123I及125I。使用同位素變化形式(例如氘，2H)可提供由更高代謝穩定性產生的特定治療優點，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量要求。此外，所公開化合物的特定同位素變化形式中可并入放射性同位素(例如氚，3H或14C)，其可適用于藥物及/或底物組織分布研究。以正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用于檢查基質受體占有率的正電子發射斷層攝影術(PET)研究。以同位素標記的化合物可通過類似于本申請說明書中其他處所述的那些方法使用適當經同位素標記試劑替代未經標記試劑來制備。
本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽可以其結晶或非晶形形式、前藥、代謝物、水合物、溶劑化物、復合物及互變異構體形式以及其所有經同位素標記的化合物形式給藥。其可單獨給藥或彼此組合給藥或與一種或多種不同于本文中所述或明確指定的化合物及其醫藥學上可接受的鹽的藥理學活性化合物組合給藥。一般而言，一種或多種此類化合物以聯合一種或多種醫藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物(或制劑)形式給藥。賦形劑的選擇視特定給藥模式、賦形劑對溶解度及穩定性的效應及劑型性質而定。適用的藥物組合物及其制備方法可見于(例如)A.R.Gennaro(編)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)中。
本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽可經口給藥。經口給藥可包括吞服，在該情況下化合物經由胃腸道進入血流。或者或此外，經口給藥可包括粘膜給藥(例如口腔、舌下、舌上給藥)以使得化合物經由口腔粘膜進入血流。
適用于經口給藥的制劑包括固體、半固體及液體系統，諸如片劑；含有多種微粒或納米微粒、液體或粉末的軟膠囊或硬膠囊；可經液體填充的含片；口嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜；胚珠(ovule)；噴霧劑；及口腔或粘膜粘附貼片。
液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。這些制劑可用作軟或硬膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填充劑且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適油)及一種或多種乳化劑、懸浮劑或此兩者。液體制劑亦可通過將固體(例如來自藥囊)復原而制備。
本文的化合物及其醫藥學上可接受的鹽亦可用于快速溶解、快速崩解劑型，諸如描述于Liang及Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)981-986(2001)中的那些劑型。
對于片劑劑型而言，視劑量而定，活性醫藥成分(API)可占劑型的約1wt％至約8wt％或更通常占劑型的約5wt％至約60wt％。除API以外，片劑還可包括一種或多種崩解劑、粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味覺遮蔽劑。崩解劑的實例包括乙醇酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C1-6烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠凝化淀粉及褐藻酸鈉。一般而言，崩解劑將占劑型的約1wt％至約25wt％或占約5wt％至約20wt％。
粘合劑一般是用來向片劑制劑賦予粘附品質。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧干燥單水合物、無水物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及二水合磷酸氫二鈣。
片劑亦可包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；及助流劑，諸如二氧化硅及滑石。當存在時，表面活性劑可占片劑的約0.2wt％至約5wt％，且助流劑可占片劑的約0.2wt％至約1wt％。片劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑可占片劑的約0.25wt％至約10wt％或占約0.5wt％至約3wt％。
片劑摻合物可直接壓縮或通過滾筒壓制來壓縮以形成片劑。或者片劑摻合物或摻合物部分可在制片之前經濕式造粒、干式造粒或熔融式造粒、熔融凝結或擠壓。若需要，在摻合之前，可通過篩檢或研磨或通過此兩者將一種或多種組分依尺寸分級。最終劑型可包含一個或多個層且可為經包衣、未經包衣或經囊封。例示性片劑可含有高達約80wt％的API、約10wt％至約90wt％的粘合劑、約0wt％至約85wt％的稀釋劑、約2wt％至約10wt％的崩解劑及約0.25wt％至約10wt％的潤滑劑。關于摻合、粒化、研磨、篩檢、制片、包衣的論述以及制備藥品的替代技術的描述參見A.R.Gennaro(編)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H.A.Lieberman等人(編)，Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第1-3卷(第2版，1990)；及D.K.Parikh & C.K.Parikh，Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology，第81卷(1997)。
可供人類或獸醫使用的可消耗口用膜為可快速溶解或粘膜粘附的可溶于水或遇水膨脹的柔韌薄膜劑型。除API以外，典型膜還包括一種或多種成膜聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、粘度改質劑及溶劑。其他膜成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及風味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、緩和劑、膨化劑、消泡劑、表面活性劑及味覺遮蔽劑。制劑的一些組分可執行一種以上的功能。
除劑量要求以外，膜中API的量還可視其溶解度而定。若可溶于水，則API通常占膜中非溶劑組分(溶質)的約1wt％至約80wt％或占膜中溶質的約20wt％至約50wt％。較不可溶的API可占較大組合物比例，通常高達膜中非溶劑組分的約88wt％。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體且通常占膜的約0.01wt％至約99wt％或約30wt％至約80wt％。
膜劑型通常通過蒸發干燥涂布于可剝襯底支撐物或紙上的含水薄膜來制備，其可于干燥烘箱或遂道(例如組合涂布干燥裝置)、凍干設備或真空烘箱中進行。
用于經口給藥的適用固體制劑可包括立即釋放制劑及經修飾釋放制劑。經修飾釋放制劑包括延遲、持續、脈沖、受控、靶向及程序化釋放。關于合適經修飾釋放制劑的一般描述參見美國專利第6,106,864號。關于其他適用釋放技術(諸如高能分散液及滲透及包衣顆粒)的詳述，參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)1-14。式I、式II化合物、以上明確指定的化合物及其醫藥學上可接受的鹽亦可直接施用至受檢者的血流、肌肉或內部器官中。適用于非經腸給藥的技術包括靜脈內、關節內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下給藥。適用于非經腸給藥的裝置包括針式注射器(包括顯微針注射器)、無針注射器及輸液裝置。
非經腸制劑通常為可含有諸如鹽、碳水化合物的賦形劑及緩沖劑(例如約3至約9的pH值)的水溶液。然而，對于一些應用而言，可將式I、式II化合物、以上明確指定的化合物及其醫藥學上可接受的鹽更合適地配制為無菌非水性溶液或待與合適媒劑(諸如無菌、無熱原質水)聯合使用的干燥形式。無菌條件下非經腸制劑的制備(例如通過凍干)可使用標準醫藥技術容易地實現。
可經由適當配制技術(諸如引入溶解度增強劑)來增加用于制備非經腸溶液的化合物的溶解度。可將用于非經腸給藥的制劑配制為立即釋放或經修飾釋放形式。經修飾釋放制劑包括延遲、持續、脈沖、受控、靶向及程序化釋放。因此，可將式I、式II化合物、以上明確指定的化合物及其醫藥學上可接受的鹽配制為懸浮液、固體、半固體或搖變減粘液體以供植入式藥物儲槽給藥，用來提供活性化合物的經修飾釋放。這些制劑的實例包括藥物涂布支架及包含負載藥物的公聚(DL-乳酸-乙醇酸)(PGLA)微球體的半固體及懸浮液。
亦可對皮膚或粘膜進行本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽的局部給藥、皮內給藥或經皮給藥。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括酒精、水、礦物油、液體石蠟油、白色石蠟油、甘油、聚乙二醇及丙二醇。典型制劑亦可包括穿透增強劑。參見例如Finnin and Morgan，J.Pharm.Sci.88(10)955-958(1999)。
局部給藥的其他方式包括電穿孔、離子導入療法、超聲藥物透入療法、超聲電滲法及顯微針或無針注射傳遞。可將用于局部給藥的制劑配制為如上所述的立即釋放或經修飾釋放形式。
本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽通常亦可以干粉、氣溶膠噴霧劑或滴鼻劑的形式通過鼻內或吸入給藥。可使用吸入器來施用干粉，干粉包含單獨的API；API與稀釋劑(諸如乳糖)的粉末摻合物；或包括API及磷脂(諸如磷脂酰膽堿)的混合組分顆粒。對于鼻內使用而言，粉末可包括生物粘附劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。可使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器以自溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含API；一種或多種用于分散、溶解API或擴展API釋放的藥劑(例如具有或不具有水的EtOH)；用作推進劑的一種或多種溶劑(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及可選的表面活性劑，諸如三油酸脫水山梨糖醇酯、油酸或低聚乳酸。可使用利用電流體動力的霧化器來產生精細霧狀物。
在用于干粉或懸浮液制劑之前，通常將藥品粉碎為適用于通過吸入傳遞的粒度(通常以體積計90％的顆粒具有小于5微米的最大尺寸)。這可通過任何適當的縮減粒度法達成，該縮減粒度法諸如螺旋噴射研磨、流體化床噴射研磨、超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧干燥。
用于吸入器或吹入器的膠囊、發泡藥及濾筒(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)可經配制以含有活性化合物、合適粉末基質(諸如乳糖或淀粉)及效能改進劑(諸如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水乳糖或單水合物。其他合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用于利用電流體動力來產生精細霧化物的霧化器中的合適溶液制劑每次致動(actuation)可含有約1μg至約20mg的API且致動體積可自約1μL至約100μL不等。典型制劑可包含一種或多種式I、式II化合物、以上明確指定的化合物及其醫藥學上可接受的鹽、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用的替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
用于吸入給藥、鼻內給藥或此兩者的制劑可配制為使用例如PGLA的立即釋放或經修飾釋放形式。可向意欲用于吸入/鼻內給藥的制劑中添加合適調味劑，諸如甲醇及左薄荷腦；或甜味劑，諸如糖精或糖精鈉。
在干粉吸入劑及氣溶膠的情況下，劑量單位由定量傳遞的閥來決定。通常該單位的配置可以施用含有約10μg至約1000μg API的劑量或″噴出量″。總每日劑量通常在約100μg至約10mg的范圍內，其可以單一劑量或更通常在一天內分割成小劑量施用。
活性化合物可(例如)以栓劑、子宮托或灌腸劑形式經直腸或經陰道施用。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用于直腸或陰道給藥的制劑可配制為如上所述的立即釋放或經修飾釋放形式。
本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽亦可以通常在等張、經調節pH值、無菌生理食鹽水中的微米化懸浮液或溶液液滴的形式直接對眼或耳施用。適用于對眼及耳施用的其他制劑包括軟膏、凝膠、生物可降解植入物(例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)、非生物可降解植入物(例如聚硅氧)、糯米紙囊劑、晶狀體及微粒或小泡系統(諸如囊泡或脂質體)。制劑可包括一種或多種聚合物及防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)及雜多醣聚合物(例如結冷膠)。這些制劑亦可通過離子導入療法傳遞。用于對眼或耳施用的制劑可配制為如上所述的立即釋放或經修飾釋放形式。
如上所述，本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽及其醫藥活性復合物、溶劑化物及水合物可彼此組合或與一種或多種其他活性醫藥活性化合物組合以治療各種疾病、病狀及病癥。在這些情況下，活性化合物可組合成如上所述單一劑型或可呈適用于共同施用組合物的試劑盒形式提供。試劑盒包含(1)兩種或兩種以上不同藥物組合物，其中至少一種含有式I化合物；及(2)用于分開保有兩種藥物組合物的裝置，諸如分開的瓶或分開的箔封包。該試劑盒的一實例為用于包裝片劑或膠囊的常見發泡包裝。該試劑盒適用于施用不同類型的劑型(例如經口及非經腸)或適用于以分離的給藥時間間隔施用不同藥物組合物或適用于彼此滴定不同藥物組合物。為有助于患者順應性，試劑盒通常包含給藥說明且可提供記憶輔助物。
對于向人類患者給藥而言，本文所主張及公開的化合物的總每日劑量通常視給藥途徑而定在約0.1mg至約3000mg的范圍內。舉例而言，經口給藥可需要約1mg至約3000mg的總每日劑量，而靜脈內給藥可僅需要約0.1mg至約300mg的總每日劑量。總每日劑量可以單一或分開劑量施用且可根據醫師判斷在以上所給出的典型范圍以外。盡管這些劑量基于具有約60kg至約70kg體重的平均人類受檢者，但醫師將能夠確定用于體重在此重量范圍以外的患者(例如嬰兒)的適當劑量。
可將本文所主張及公開的化合物與一種或多種其他醫藥活性化合物組合以治療一種或多種相關病癥，這些醫藥活性化合物可選自 類鴉片止痛劑，例如嗎啡堿(morphine)、海洛英(heroin)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、萊瓦洛芬(levallorphan)、美沙酮(methadone)、麥啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、氧可酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)或戊唑星(pentazocine)； 非類固醇抗炎藥(NSAID)，例如乙酰胺苯酚(acetaminophen)、阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧色拉秦(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)； 巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、酚巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米樂(theamylal)或硫噴妥(thiopental)； 具有鎮靜作用的苯并二氮雜卓，例如氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)或三唑侖(triazolam)； 具有鎮靜作用的H1拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、丙美沙嗪(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯環秦(chlorcyclizine)； 鎮靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、甲丙胺酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)； 骨胳肌肉松弛劑，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或鄰甲苯海拉明(orphrenadine)； NMDA受體拮抗劑，例如右甲嗎喃(dextromethorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右羥嗎喃(dextrorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、氯胺酮(ketamine)、美金剛(memantine)、吡咯并喹啉奎寧(pyrroloquinolincquinine)、順-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231(

嗎啡堿與右甲嗎喃的組合制劑)、托吡酯(topiramate)、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑的培凈福太(perzinfotel)，該NR2B拮抗劑例如艾芬地爾(ifenprodil)、曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮； α-腎上腺素能，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉； 三環抗抑郁劑，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)； 鎮痙劑，例如痛痙寧(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡美替(topiratmate)或丙戊酸鈉(valproate)； 速激肽(NK)拮抗劑，尤其為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮雜環辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)； 蕈毒堿拮抗劑，例如氧基羥丁寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)； COX-2選擇性抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)或盧米羅可(lumiracoxib)； 煤焦油止痛劑，尤其為撲熱息痛(paracetamol)； 精神抑制藥，諸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、硫利達嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索拉非尼(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、彼非普諾(bifeprunox)、阿莫沙平(asenapine)、魯沙西酮(lurasidone)、胺磺必利(amisulpride)、撥拉派瑞酮(balaperidone)、派林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、麥林耐坦(meclinertant)、

或沙立佐坦(sarizotan)； 香草精類受體(VR1；亦稱作瞬時受體電位通道，TRPV1)促效劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin))或拮抗劑(例如卡沙辛平(capsazepine))； β-腎上腺素能，諸如普萘洛爾(propranolol)； 局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine)； 皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)； 5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其為5-HT1B/1D促效劑，諸如依來曲普坦(eletriptan)、舒馬普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan)； 5-HT2A受體拮抗劑，諸如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)； 膽堿能(煙堿)止痛劑，諸如伊普尼寧(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或煙堿或煙堿部分促效劑，諸如瓦倫尼克林(varenicline)；
PDEV抑制劑，諸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他達那非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代基-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺； α-2-Δ配位體，諸如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴噴丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟芐基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-環己基甲基)-4H-[1，2，4]惡二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸； 作為促效劑或拮抗劑的大麻素受體(CB1，CB2)配位體，諸如利莫納班(rimonabant)； 代謝型谷氨酸亞型1受體(mGluR1)拮抗劑； 血清素再吸收抑制劑，諸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、正氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭代謝物去甲基西它普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d，l-氟苯丙胺(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)； 去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑，諸如麥普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine)

尤其為選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其為(S，S)-瑞波西汀； 雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)； 誘導性氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，諸如S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代基-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶腈；2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯芐基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物； 乙酰基膽堿酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)； 前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，諸如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 白三烯B4拮抗劑，諸如1-(3-聯苯-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870、 5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1，4-苯醌(CV-6504)； 鈉通道阻斷劑，諸如利多卡因(lidocaine)； 5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)；或 抗神經生長因子(NGF)抗體。
本文中的化合物及其醫藥學上可接受的鹽一般可使用下面描述的技術制備。除非另外指定，否則起始物質及試劑可由市售來源獲得或可使用文獻方法制備。
在以下的一些反應流程及實例中，某些化合物可使用保護基制備，這些保護基防止其他反應性部位處的不合乎需要的化學反應。保護基亦可用以增強化合物的溶解度或以其他方式修改化合物的物理特性。關于保護基策略的論述，安置及移除保護基的物質及方法的描述，及常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛及其類似物)的適用保護基的匯編，參見T.W.Greene及P.G.Wuts，Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P.Kocienski，Protective Groups(2000)。
一般而言，整個說明書中所述的化學反應可使用大體上化學計量的量的反應物進行，盡管某些反應可能受益于使用過量的一種或多種反應物。此外，整個說明書中所公開的許多反應可在約室溫及環境壓力下進行，但視反應動力學、產率及其類似因素而定，一些反應可在高壓下進行或采用較高(例如回流條件)或較低(例如-70℃至0℃)溫度。本申請說明書中對化學計量范圍、溫度范圍、pH值范圍等的任何提及，無論其是否明確使用詞″范圍″，都包括提到的端點。
許多化學反應還可采用一種或多種相容的溶劑，其可影響反應速率及產率。視反應物的性質而定，一種或多種溶劑可為極性質子溶劑(包括水)、極性非質子溶劑、非極性溶劑或一些組合。代表性溶劑包括飽和脂族烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷)；芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-丁氧基)-乙醇)；醚(例如二乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、1，2-二甲氧基-乙烷、1，2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1，4-二惡烷)；酮(例如丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮的溶劑(例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫的溶劑(例如二硫化碳、二甲亞砜、四氫-噻吩-1，1-二氧化物)；及含磷的溶劑(例如六甲基磷酸三酰胺)。
可如下所述制備本發明的化合物。在隨后的反應流程及論述中，Ar、X、m、n、p、R1、R2、R3、R4及R5如上文所定義。
流程A
式Ia化合物可根據流程A制備。式2化合物與式3a氨基甲酸苯酯的反應提供式Ia化合物。該反應可在諸如二甲亞砜(DMSO)或乙腈的極性非質子溶劑中進行。反應溫度可自約環境溫度變化至約60℃。反應亦可使用式2化合物的三氟乙酸鹽或鹽酸鹽在諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的堿存在下進行。或者，式2化合物與式3b的氨基甲酸酯(R＝Me或Et)在微波輻射下的反應提供式Ia化合物。反應可在諸如乙腈的溶劑中進行。反應亦可使用式2化合物的三氟乙酸鹽或鹽酸鹽在諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的堿存在下進行。此外，式Ia化合物可通過使式2化合物與式3c異氰酸酸反應來制備。反應通常在環境溫度下于諸如二氯甲烷的溶劑中進行。反應亦可使用式2化合物的三氟乙酸鹽或鹽酸鹽在諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的堿存在下進行。或者，可使式2化合物與碳酰氯在0℃下，在諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的堿及諸如二氯甲烷的溶劑存在下反應產生式2的氯甲酸酯衍生物，式2的氯甲酸酯衍生物可以粗物質形式分離且與式3d的胺在諸如三乙胺或二異丙基乙基胺的堿及諸如4-(二甲氨基)-吡啶的催化劑存在下于諸如乙腈、二氯甲烷及二氯乙烷的合適溶劑中反應。反應溫度可自約環境溫度變化至約70℃。
流程B 式2化合物可根據流程B制備。合成以使式6的酚經式ArZ的缺電子芳基鹵化物(其中Z為F、Cl)親核性芳族取代以形成式7或8的二芳基醚而開始。此反應優選地在諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺或二異丙基乙基胺的堿存在下進行。所使用的溶劑可為二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亞砜(DMSO)、乙腈、四氫呋喃、二惡烷或兩種或兩種以上此類溶劑的組合。使用公知方法(例如使用亞硫酰氯)將式7化合物的羥基轉化為離去基團(L)以提供相應式9化合物，其中L為鹵素，諸如溴、碘或氯。或者，式8化合物可在芐基位置經溴化(N-溴代丁二酰亞胺、過氧化苯甲酰、CCl4)以提供式9化合物，其中L＝Br。接著使所得式9化合物與亞磷酸三乙酯反應得到相應式10的膦酸鹽。該反應可單獨進行或于諸如甲苯、二甲苯或氯苯的溶劑中進行。反應溫度可自約環境溫度變化至約所使用溶劑的回流溫度。該反應優選以式9化合物(其中L＝Cl或Br)在回流亞磷酸三乙酯中進行。將式10化合物以1-Boc-4-哌啶酮在堿存在下進行Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用提供式11化合物。此反應在諸如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基酰胺鋰、雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰、雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀、雙(三甲基硅烷基)酰胺鈉或丁基鋰的堿存在下進行。反應可在諸如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二惡烷、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)的溶劑中進行，且反應溫度可自約環境溫度變化至約所使用溶劑的回流溫度。亦可使用諸如15-冠-5醚的添加劑來幫助促進反應。使用公知方法(例如使用于二惡烷中的HCl，于乙醇或三氟乙酸中的乙酰氯)使式11化合物去保護以提供相應式2化合物，式2化合物可以游離堿或相應鹽(鹽酸鹽或三氟乙酸鹽)形式分離。
流程C
流程C說明用于制備式11化合物的方法。使式12化合物(其中PG為四氫吡喃基(THP)、芐基(Bn)、對甲氧基芐基、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、三異丙基硅烷基(TIPS)或叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS))與亞磷酸三乙酯反應得到如流程B所述的式13的膦酸鹽。式13化合物以N-Boc-4-哌啶酮在堿存在下進行的Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用提供如流程B中所述的式14化合物。可使用公知方法(諸如以于四氫呋喃中的氟化四丁基銨處理)使式14化合物(其中PG為叔丁基二甲基硅烷基、三異丙基硅烷基(TIPS)或叔丁基二苯基硅烷基)去保護以產生式15化合物。可使用公知方法(諸如以于乙醇中的PPTS(對甲苯磺酸吡啶)或對甲苯磺酸處理)使式14化合物(其中PG為四氫吡喃基(THP))去保護得到相應式15化合物。使式15的酚經式ArZ(其中Z為F、Cl)的缺電子芳基鹵化物親核性芳族取代提供如流程B中所述的式11的二芳基醚。或者，使式15的酚與式ArB(OH)2的硼酸進行銅(II)促進的偶合提供式11的二芳基醚。優選地，該反應在環境溫度下以一(1)當量乙酸銅(II)及5-10當量三乙胺在具有4

分子篩的諸如二氯甲烷的溶劑中進行(Tetrahedron Let.1998，39，2937)。
流程D
式Ia化合物亦可根據流程D制備。可使用公知方法(例如使用在二惡烷中的HCl，在乙醇或三氟乙酸中的乙酰氯)移除式14化合物的Boc保護基來提供相應哌啶，在流程A所述的條件下以式3化合物處理該相應哌啶得到式16的脲。可使用公知方法(諸如以在四氫呋喃中的氟化四丁基銨處理)使式16化合物(其中PG為叔丁基二甲基硅烷基、三異丙基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基)去保護以產生式17化合物。在類似于流程B中所述的條件下使式17的酚經式ArZ(其中Z為F、Cl)的缺電子芳基鹵化物親核性芳族取代提供式Ia的二芳基醚。或者，在類似于流程C中所述的條件下，使式17的酚與式ArB(OH)2的硼酸進行銅(II)促進的偶合提供式Ia的二芳基醚。
流程E
流程E說明用于制備式11化合物的另一方法。所需中間產物可如下制備。以四溴化碳及三苯膦處理N-Boc-4-哌啶酮得到式18的二溴烯烴。選擇性還原此類溴化物中的一種提供式19a的溴烯烴化合物。以正丁基鋰金屬化式18化合物，隨后以式R4-I的烷基鹵化物終止反應提供式19b化合物(Org.Lett.2004，6，4467)。中間產物式21的硼酸酯可通過二硼酸的四甲基乙二醇酯與式20化合物的鈀催化交叉偶合反應來制備(J.Org.Chem.1995，60，7508)。中間產物式22的硼酸可通過以高碘酸鈉及HCl水溶液處理式21化合物來制備(J.Org.Chem.2001，66，7148)。
可使式19化合物與式21硼酸酯或式22硼酸在鈀催化的Suzuki交叉偶合條件下反應(Chem.Rev.1995，95，2457)得到相應式11化合物。舉例而言，偶合可在諸如含水碳酸鈉、氫氧化鈉或乙氧化鈉的堿存在下于諸如THF、二惡烷、乙二醇二甲基醚、乙醇或苯的溶劑中使用催化量的四(三苯膦)-鈀(0)來進行。反應溫度可自約環境溫度變化至約所使用溶劑的回流溫度。
流程F
或者，式11化合物可根據流程F制備。將式11a化合物溴化，隨后以諸如叔丁醇鉀或氫氧化鈉的堿處理提供式11b化合物。可在類似于流程E中所述的條件下，使式11b化合物與式R4B(OH)2的硼酸在鈀催化的Suzuki交叉偶合條件下反應得到相應式11化合物。
實例 以下實例意欲說明本發明的特定實施例且不意欲限制權利要求的范圍。
在以下實例中獲得化合物的1H核磁共振(NMR)譜。特征化學位移(δ)以自四甲基硅烷向低磁場移動的百萬分率(ppm)表示，使用主峰名稱的公知縮寫，其包括s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)及br(寬峰)。使用電噴霧(ES)或大氣壓化學電離(APCI)來記錄質譜。常見溶劑使用以下縮寫CDCl3(氘氯仿(deuterochloroform))、DMSO-d6(氘二甲亞砜(deuterodimethylsulfoxide))、CD3OD(氘甲醇(deuteromethanol))及THF-d8(氘四氫呋喃(deuterotetrahydrofuran))。
實例1a 合成N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 吡啶-3-基氨基甲酸苯酯 在-10℃下經10min的時間向3-氨基吡啶(51.7g，0.549摩爾)于THF(900mL)中的攪拌溶液中連續添加吡啶(52.1g，0.659摩爾)，隨后經20min的時間逐滴添加氯甲酸苯酯(90g，0.575摩爾)。使反應溫度增加至5℃。添加期間形成沉淀。在其后3h中將所得懸浮液在達到環境溫度的溫度下攪拌。使反應混合物在水(2L)與EtOAc(1.5L)之間分配。以EtOAc(1L)萃取含水部分。將合并的有機部分干燥(MgSO4)且于真空中濃縮為潮濕固體殘余物。將其懸浮于EtOAc∶乙醚(1∶1，600mL)中。將所得懸浮液在-10℃下攪拌2h且過濾。將固體以EtOAc∶乙醚(1∶1，100mL)沖洗且在抽吸下擠壓干燥。在35℃下于真空中進一步干燥7h提供104g(88％)產物。分析，C12H10N2O2的計算值C，67.28；H，4.71；N，13.08。實驗值C，67.15；H，4.76；N，12.87。
步驟1 [3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇 將3-羥甲基-苯酚(5.00g，40.3mmol，來自Lancaster Synthesis)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(7.31g，40.3mmol，來自TCI America)及碳酸鉀(6.96g，50.3mmol)懸浮于二甲亞砜(80mL)中且加熱至95℃。攪拌16h后，在65℃下于真空中蒸餾出溶劑，且將殘余物于水與庚烷/乙酸乙酯(1∶1)之間分配。分離有機層且再次以庚烷/乙酸乙酯(1∶1)萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥、過濾且濃縮得到殘余物。將殘余物以硅膠層析(10-60％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈淺黃色油狀的所需產物(5.70g，53％產率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.73(s，2H)7.02(dt，J＝8.66，0.57Hz，1H)7.04-7.11(m，J＝8.06，2.40，0.50，0.50Hz，1H)7.15-7.19(m，1H)7.25(ddd，J＝8.39，1.60，0.80Hz，1H)7.42(t，J＝7.87Hz，1H)7.90(ddd，J＝8.67，2.55，0.50Hz，1H)8.43(td，J＝1.68，0.84Hz，1H)。
步驟2 2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶 將于二氯甲烷(46mL)中來自步驟1的[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇(4.68g，17.4mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(1.40mL，19.1mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌30min。添加甲苯(10mL)且通過蒸發濃縮混合物以形成殘余物。再次自甲苯中蒸發殘余物且將其在高度真空下干燥以提供呈油狀的所需產物(4.88g，98％產率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.60(s，2H)7.03(d，J＝8.70Hz，1H)7.11(ddd，J＝8.09，2.35，0.94Hz，1H)7.20(t，J＝2.03Hz，1H)7.26-7.31(m，1H)7.42(t，J＝7.88Hz，1H)7.91(dd，J＝8.67，2.53Hz，1H)8.44(dd，J＝1.51，0.90Hz，1H)。
步驟3 [3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-膦酸二乙酯 將來自步驟2的2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶(4.88g，17.0mmol)以亞磷酸三乙酯(4.36mL，25.4mmol)單獨處理且加熱至150℃。6h后，將反應混合物冷卻，再以0.5ml亞磷酸三乙酯(2.9mmol)處理且再加熱至150℃。6h后，將反應混合物自加熱移除且在攪拌下以庚烷(約60mL)緩慢處理以提供白色固體。經過濾收集固體，將其以庚烷洗滌且在45℃下于真空烘箱中干燥16h以提供白色粉末(5.99g，91％產率)。MS(APCI)M+1＝390.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.02Hz，6H)3.18(d，J＝21.83Hz，2H)3.99-4.10(m，4H)7.01(d，J＝8.58Hz，1H)7.03-7.08(m，1H)7.12(q，J＝2.21Hz，1H)7.19-7.24(m，1H)7.38(t，J＝7.90Hz，1H)7.90(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.43(dd，J＝1.66，0.88Hz，1H)。
步驟4 4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-膦酸二乙酯(2.3g，6.0mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.03mL，0.15mmol)于THF(10mL)中組合。將混合物冷卻至0℃且添加氫化鈉(240mg，于礦物油中的60％分散液，6.0mmol)。使反應物溫至室溫，將其攪拌30分鐘且接著冷卻回0℃。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，6.0mmol)于THF(6mL)中的溶液且將反應物溫至室溫。16小時后，添加水且分離各層。以EtOAc(2×200mL)萃取含水層且將經合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮為稠油。以熱異丙基醚(45mL)處理油狀物提供呈白色固體狀的標題化合物(1.88g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.46(s，9H)2.34(td，J＝5.85，1.18Hz，2H)2.46(td，J＝5.87，1.07Hz，2H)3.37-3.44(m，2H)3.45-3.57(m，2H)6.41(s，1H)6.92-7.04(m，2H)7.06-7.17(m，2H)7.31-7.54(m，1H)8.08(ddd，J＝8.74，2.59，0.56Hz，1H)8.42(td，J＝1.73，0.90Hz，1H)。
步驟5 2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽 將來自步驟4的4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g，3.11mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中且以于二乙醚中的HCl(10mL，2.0M，20mmol)處理。16小時后，將反應物于真空中濃縮以形成殘余物且將殘余物懸浮于乙腈(10mL)中以產生固體。過濾固體提供呈白色固體狀的標題化合物(1.1g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.62(td，J＝6.11，0.91Hz，2H)2.67-2.81(m，2H)3.14-3.21(m，2H)3.22-3.29(m，2H)6.56(s，1H)6.99-7.09(m，2H)7.10-7.18(m，2H)7.42(t，J＝7.91Hz，1H)8.09(ddd，J＝8.74，2.60，0.33Hz，1H)8.41(td，J＝1.63，0.74Hz，1H)。
步驟6 將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(800mg，2.16mmol，來自步驟5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(508mg，2.37mmol)及二異丙基乙基胺(0.75mL，4.52mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16小時后，濃縮反應物形成殘余物且將殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機層分離、以5％NaOH(水溶液)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物以熱異丙基醚處理且由異丙基醚/甲醇純化提供呈白色固體狀的標題化合物(574mg)。MS(APCI 10V)AP+455.3，376.2，335.2，AP-453.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.46(td，J＝5.86，0.97Hz，2H)2.58(td，J＝5.82，1.16Hz，2H)3.51-3.60(m，2H)3.61-3.70(m，2H)6.46(s，1H)6.98-7.07(m，2H)7.09-7.19(m，2H)7.34(ddd，J＝8.41，4.81，0.65Hz，1H)7.40(td，J＝7.69，0.74Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.38，2.58，1.44Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.73，2.61，0.55Hz，1H)8.16(dd，J＝4.84，1.06Hz，1H)8.43(td，J＝1.74，0.91Hz，1H)8.58(d，J＝1.88Hz，1H)。
實例1b 大規模合成N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1制備[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇 向5-三氟甲基-2-氯-吡啶(150.0g，0.826mol)于DMF(1.9L)中的溶液中添加3-羥基-苯基-甲醇(112.5g，0.906mol)及碳酸鉀(171.0g，1.237mol)。以100mLDMF將固體洗滌至燒瓶中。將經攪拌混合物加熱至95-105℃歷時5h。使其冷卻至環境溫度且接著將其傾入5L攪拌的冰水中。將混合物以乙醚∶己烷(2∶1，1.5L，1.0L)萃取。將合并的有機層經硫酸鎂干燥且于真空中濃縮至干燥得到產物(222.5g，100％)。
步驟2制備2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基吡啶 在-5℃下經25min的時間向[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇(281.0g，1.044摩爾)于二氯甲烷(2.0L)中的溶液中逐滴添加亞硫酰氯(136.6g，1.148mol)。添加若干分鐘后，分離白色物質，但其于若干分鐘后進入溶液中。將反應物在環境溫度下攪拌1h且接著于真空中濃縮至接近干燥(357g)。將200mL甲苯添加至殘余物中且將溶液在真空中再次濃縮至接近干燥。添加200mL甲苯且過濾出一些固體(～8g)。將濾液在真空中濃縮為～390g深黃色液體。
步驟3制備[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-膦酸二乙酯 將含有一些甲苯的2-(3-氯甲基-苯氧基)-5-三氟甲基吡啶(～298g，～1.036mol)于亞磷酸三乙酯(267.0g，1.551mol)中的溶液加熱至135℃-140℃歷時7h。在～110℃下開始沸騰且持續整個反應。使溶液留置于環境溫度下過夜且其固化。使固體懸浮于乙醚∶己烷(1∶2，450mL)中且將懸浮液在環境溫度下攪拌3h且過濾。將固體以乙醚∶己烷(1∶2，150mL)沖洗且在抽吸下擠壓干燥。在32℃下于真空中進一步干燥7h提供286.3g(71％-自粗氯化物2個步驟)產物。將濾液在真空中濃縮以移除低沸點溶劑。添加亞磷酸三乙酯(36.0g，0.217mol)且將溶液加熱至130℃歷時2h。將反應物冷卻至100℃且緩慢添加300mL庚烷。分離固體。隨著溫度降至～30℃，添加150mL乙醚。使所得懸浮液留置于環境溫度下過夜且過濾。將固體以乙醚∶庚烷(1∶2，75mL)沖洗且在抽吸下擠壓干燥。在32℃下于真空中進一步干燥7h提供額外35.7g(9％)產物。總產量＝322g(80％)。C17H19F3NO4P(389.31)的分析計算值C，52.45；H，4.92；N，3.60；F，14.64；P，7.96。實驗值C，52.73；H，5.04；N，3.58；F，14.35；P，7.74；氯化物，＜0.10％。
步驟4制備4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在-10℃下經5min的時間向[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-膦酸二乙醚(155.7g，0.40mol)于四氫呋喃(800mL)中的攪拌混合物中逐滴添加于四氫呋喃(420.0mL，0.42mol)中的1.0M tBuOK。添加期間使溫度升至-3℃。將所得紅色混合物在-6℃與-10℃之間攪拌2.5h。經5min的時間逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(79.7g，0.40mol)于四氫呋喃(300mL)中的溶液。使溫度升至2℃。在其后16h中將所得紅色混合物在達到21℃的溫度下攪拌。TLC顯示產物不存在膦酸鹽。將混合物傾入3.5L攪拌冰水中。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌2.5h且接著連續以1.0L及0.6L份的二氯甲烷萃取。將合并的萃取物以500mL鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥且于真空中濃縮為稠半固體殘余物。添加250mL甲基叔丁基醚。將所得懸浮液在-10℃下攪拌2h且過濾。在25℃下于真空中干燥66h提供85g(49％)產物。將濾液在真空中濃縮為潮濕固體殘余物。將其溶解于100mL甲基叔丁基醚中。向攪拌懸浮液中添加300mL庚烷且將所得懸浮液在-10℃下攪拌2h。過濾出固體，以50mL甲基叔丁基醚∶庚烷(1∶3)沖洗且在抽吸下擠壓干燥。在34℃下于真空中進一步干燥6h提供額外34.2g(19.5％)產物。總產量＝119.2g(68.5％)。
步驟5制備2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽 在0℃至-5℃下經20min的時間向4-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(312g，0.718mol)于乙酸乙酯(2.8L)中的混合物中連續添加于二惡烷(800mL，3.2mol)中的4.0M氯化氫。未注意到顯著溫度變化。在其后17h中將所得懸浮液在達到22℃的溫度下攪拌。過濾懸浮液。將固體以EtOAc(500mL)洗滌且在抽吸下擠壓至盡可能的干燥。在33℃下，將潮濕固體于真空中干燥7h以提供225g(84％)產物。
步驟6制備N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 向2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶(80.0g，0.216mol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(48.6g，0.227mol)于乙腈(650mL)中的混合物中逐滴添加二異丙基乙基胺(55.8g，0.432mol)。攪拌～45min后形成溶液。將略微混濁的溶液在環境溫度下攪拌18h。TLC顯示顯著的產物點，其具有痕量兩種起始物質及兩種其他快速移動點。將溶液在真空中濃縮為粘性油狀物。將其于二氯甲烷(600mL)與水(500mL)之間分配。將含水層以200mL二氯甲烷萃取。將合并的有機層以連續份的500mL 5％氫氧化鈉及200mL水洗滌，接著經硫酸鎂干燥且在真空中濃縮為139.5g粘性油狀物。將其溶解于350mL溫(50℃)甲基叔丁基醚中。溶液形成后不久固體開始分離。將結晶混合物保持在-10℃下歷時4h且過濾。將固體以60mL甲基叔丁基醚沖洗且在抽吸下擠壓干燥。在28℃下于真空中進一步干燥16h且接著在35℃下歷時6h提供93.2g(95％)產物。
實例2 合成N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 根據實例1步驟6的程序，使用2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(150mg，0.40mmol，來自實例1步驟5)及3，4-二甲基異惡唑-5-基氨基甲酸苯酯(94mg，0.40mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由5-氨基-3，4-二甲基異惡唑制備)提供標題化合物(187mg)。MS(APCI 10V)AP+473.3，AP-471.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.41-2.49(m，2H)2.53-2.62(m，2H)3.49-3.57(m，2H)3.58-3.66(m，2H)6.46(s，1H)6.97-7.05(m，2H)7.10-7.20(m，2H)7.40(tt，J＝7.64，0.76Hz，1H)8.08(dd，J＝8.65，2.51Hz，1H)8.33-8.51(m，J＝2.31，1.33，0.88，0.74Hz，1H)。
實例3 合成N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 根據實例1步驟6的程序，使用2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(150mg，0.40mmol，來自實例1步驟5)及6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(92mg，0.40mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-6-甲基吡啶制備，3B Medical Systems，Inc.)提供標題化合物(184mg)。MS(APCI 10V)AP+469.3，AP-467.2，448.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.41-2.44(m，2H)2.46(s，3H)2.58(td，J＝5.80，0.83Hz，2H)3.51-3.57(m，2H)3.60-3.67(m，2H)6.45(s，1H)6.97-7.05(m，2H)7.09-7.17(m，2H)7.20(d，J＝8.50Hz，1H)7.40(td，J＝7.70，0.78Hz，1H)7.77(dd，J＝8.37，2.52Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.71，2.56，0.50Hz，1H)8.42(d，J＝0.54Hz，1H)8.43(s，1H)。
實例4 合成N-吡嗪-2-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 根據實例1步驟6的程序，使用2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(150mg，0.40mmol，來自實例1步驟5)及吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(261mg，1.2mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由氨基吡嗪制備)提供標題化合物(24mg)。MS(APCI 10V)AP+456.2，376.2，335.2，AP-454.2，435.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.43-2.50(m，2H)2.56-2.62(m，2H)3.54-3.61(m，2H)3.64-3.70(m，2H)6.46(s，1H)6.98-7.05(m，2H)7.10-7.17(m，2H)7.40(td，J＝7.72，0.67Hz，1H)8.06-8.11(m，1H)8.16(d，J＝2.68Hz，1H)8.28(dd，J＝2.68，1.54Hz，1H)8.43(ddd，J＝2.56，1.71，0.85Hz，1H)9.04(d，J＝1.56Hz，1H)。
實例5a 合成N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(500mg，1.35mmol，來自實例1步驟5)、噠嗪-3-基氨基甲酸乙酯(248mg，1.48mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基噠嗪制備)及三乙胺(0.376mL，2.7mmol)于乙腈(4.5mL)中組合且在180℃下于微波中加熱40分鐘。將反應混合物冷卻至rt且濃縮以形成殘余物。將殘余物經硅膠層析(于CH2Cl2中50-100％EtOAc)純化以提供標題化合物(340mg)。MS(APCI 10V)AP+456.2，376.2，335.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.54(dt，J＝50.71，5.84Hz，4H)3.64(dt，J＝36.50，5.84Hz，4H)6.47(s，1H)6.96-7.07(m，2H)7.08-7.20(m，2H)7.40(td，J＝7.72，0.52Hz，1H)7.59(dd，J＝9.13，4.62Hz，1H)8.08(dd，J＝8.67，2.68Hz，1H)8.13(d，J＝8.92Hz，1H)8.43(dt，J＝1.79，0.81Hz，1H)8.79(d，J＝4.19Hz，1H)。
實例5b 大規模合成N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 向2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(37.1g，0.10mol，參見實例1b步驟5)與噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(21.5g，0.10mol，參見實例39步驟1及2)于乙腈(400mL)中的混合物中逐滴添加二異丙基乙基胺(25.8g，0.20mol)。攪拌2h后形成溶液。將略微混濁的溶液在環境溫度下攪拌17h。將其傾入2.5L攪拌冰水中。攪拌所得混合物1h。過濾出固體，以300mL水沖洗且在抽吸下擠壓干燥。將其溶解于400mL二氯甲烷中。使用分液漏斗移除水且接著將溶液經硫酸鎂干燥且于真空中濃縮至～50mL。將粘性溶液以65mL乙酸乙酯且接著以85mL甲基叔丁基醚稀釋。形成溶液且接著固體開始分離。將結晶混合物保持在-10℃下歷時2h且過濾。將固體以EtOAc∶MTBE(40mL)沖洗且在抽吸下擠壓干燥。在40℃下于真空中進一步干燥7h提供30.3g(66％)產物。將母液于真空中濃縮為19g粘性油狀物。將其溶解于15mL乙酸乙酯中。將溶液以60mL甲基叔丁基醚稀釋，接種且保持在5℃下歷時18h。過濾出結晶固體，以10mL甲基叔丁基醚沖洗且在抽吸下擠壓干燥。獲得9.0g(20％)額外產物。總產量＝39.3g(86％)。
實例6 合成N-2，1-苯并異惡唑-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 根據實例1步驟6的程序，將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(150mg，0.40mmol，來自實例1步驟5)與苯并[c]異惡唑-3-基氨基甲酸苯酯(113mg，0.40mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-2，1-苯并異惡唑制備)組合提供標題化合物(168mg)。MS(APCI 10V)AP+495.2，376.2，335.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.56(dt，J＝50.88，5.69Hz，4H)3.66(dt，J＝37.31，5.71Hz，4H)6.48(s，1H)6.98-7.07(m，2H)7.13(ddd，J＝8.75，0.68，0.56Hz，1H)7.16(d，J＝7.77Hz，1H)7.30(ddd，J＝8.05，6.80，1.16Hz，1H)7.41(t，J＝7.99Hz，1H)7.49-7.66(m，2H)7.85(dt，J＝8.13，1.03Hz，1H)8.09(ddd，J＝8.72，2.67，0.38Hz，1H)8.43(td，J＝1.82，0.93Hz，1H)。
實例7 合成N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1步驟5)及5-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.274g，1.2mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-5-甲基吡啶制備)于DMSO(2.5mL)中的溶液且將混合物加熱至60℃。4h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將有機層合并且以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮以形成殘余物。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)純化以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(300mg，64％)。MS(APCI 10V)AP+458.16；1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.29(s，3H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.38(s，1H)7.03(m，2H)7.13(d，J＝7.80Hz，1H)7.21(d，J＝8.58Hz，1H)7.4(dd，J＝7.8Hz，2Hz，1H)7.70(s，1H)7.96(d，J＝2Hz，1H)8.20(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)8.41(d，J＝2.2Hz，1H)8.55(s，1H)8.64(s，1H)。
實例8 合成N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯 將3-氨基-5-甲氧基-吡啶(5.00g，40.3mmol)溶解于THF(80mL)中，冷卻至0℃，以吡啶(4.07mL，50.4mmol)，隨后以氯甲酸苯酯(5.32mL，42.3mmol)處理。使反應混合物經若干小時緩慢溫至RT且再攪拌12h。使混合物在水與EtOAc之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮得到呈淺紅色固體狀的產物(9.45g，96％)，其在未經純化下使用。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.244g，1.00mmol，來自步驟1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且加熱至50℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(280mg，58％)。MS(APCI 10V)AP+485.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)3.76(s，3H)6.38(s，1H)6.69(d，J＝8.77Hz，1H)7.03(m，2H)7.12(d，J＝7.80Hz，1H)7.21(d，J＝8.60Hz，1H)7.4(dd，J＝8.5Hz，1Hz，1H)7.73(dd，J＝8.9Hz，2.7Hz，1H)8.14(d，J＝2.5Hz，1H)8.20(dd，J＝8.77Hz，2.5Hz，1H)8.49(s，1H)8.55(d，J＝2.5Hz，1H)。
實例9 合成N-(吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol，來自實例1步驟5)及吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(0.254g，1.2mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由2-氨基吡啶制備)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且加熱至60℃。4h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮為白色固體。以二乙醚研磨提供呈白色固體狀的標題化合物(280mg，58％)。MS(APCI 10V)AP+455.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)6.92(dq，J＝5.07Hz，1.1Hz，1H)7.03(m，2H)7.11(d，J＝7.60Hz，1H)7.2(d，J＝8.77Hz，1H)7.39(dt，J＝7.6Hz，2Hz，1H)7.64(dt，J＝7.22Hz，1.7Hz，1H)7.70(d，J＝1.7Hz，1H)8.20(m，2H)8.55(s，1H)9.14(s，1H)。
實例10 合成N-苯基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及異氰酸苯酯(0.143g，1.2mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且在RT下攪拌18h。將反應混合物與10％K2CO3一起攪拌1h且接著在再以二氯甲烷(200mL)稀釋后分溶。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，1％于MeOH中的1N NH3)純化以在以二乙醚研磨后提供呈白色固體狀的標題化合物(100mg，22％)。MS(APCI 10V)AP+454.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.29(s，3H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)6.89(t，J＝8.60Hz，1H)7.03(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.19-7.22(m，3H)7.38(d，J＝7.8Hz，1H)7.41(d，J＝8.77Hz，2H)8.20(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)8.50(s，1H)8.55(s，1H)。
實例11 合成N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽 以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1步驟5)及6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.286g，1.00mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由3-氨基-6-氰基吡啶制備)于DMSO(2.5mL)中的溶液且將其加熱至50℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮以形成殘余物。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)純化以于濃縮純級份后提供油狀物。將此油狀物溶解于20mL二乙醚中且以1mL于二乙醚中的1N HCl處理。經過濾收集所得固體以提供標題化合物(270mg，56％)。MS(APCI 10V)AP+480.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H+DMSO)3.49(t，J＝5.46Hz，2H)3.56(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.03(m，2H)7.12(d，J＝7.80Hz，1H)7.21(d，J＝8.80Hz，1H)7.4(dd，J＝8.5Hz，1Hz，1H)7.84(d，J＝8.75Hz，1H)8.10(dd，J＝8.57Hz，2.2Hz，1H)8.20(dd，J＝9.24Hz，3Hz，1H)8.55(s，1H)8.8(d，J＝2.3Hz，1H)9.29(s，1H)。
實例12 合成N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1步驟5)及5-甲氧基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.254g，1.2mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194所述的程序由2-氨基-5-甲氧基吡嗪制備)于DMSO(2.5mL)中的溶液且將其加熱至60℃。4h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮為白色固體。以二乙醚研磨提供呈白色固體狀的標題化合物(365mg，75％)。MS(APCI 10V)AP+486.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H)3.47(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)3.83(s，3H)6.37(s，1H)7.02-7.05(m，2H)7.11(d，J＝7.8Hz，1H)7.21(d，J＝8.57Hz，1H)7.39(dt，J＝7.6Hz，2Hz，1H)7.99(d，J＝1.6Hz，1H)8.21(dd，J＝9.2Hz，2.7Hz，1H)8.53(m，2H)9.18(s，1H)。
實例13 合成N-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苯酯 向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.50g，3.7mmol，參見Synthesis，2005，第15號，2503-2506)于THF(4mL)及CH3CN(6mL)中的溶液中相繼緩慢添加吡啶(0.36mL，4.4mmol)及氯甲酸苯酯(0.49mL，3.8mmol)。將反應物攪拌過夜。使混合物在水與EtOAc之間分配。再次以EtOAc萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。經層析純化(0-100％EtOAc/己烷)提供呈白色固體狀的所需產物(0.213g，23％)。MS M+1254.15。
步驟2 向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苯酯(0.150g，0.60mmol，來自步驟1)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.22g，0.60mmol)(來自實例1，步驟5)，隨后添加三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻且添加EtOAc(30mL)。將有機層以水、飽和NH4Cl及鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且濃縮。經管柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化得到發泡體。添加二乙醚且形成沉淀，將沉淀經過濾收集得到標題化合物(208mg)。MS(M+1)494.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.38-11.40(m，1H)8.54-8.56(m，1H)8.46-8.49(m，1H)8.20(dd，1H)8.15(d，1H)7.92-7.94(m，1H)7.34-7.42(m，2H)7.21(d，1H)7.11-7.15(m，1H)7.02-7.06(m，2H)6.37-6.40(m，1H)6.31-6.34(m，1H)3.55(t，2H)3.47(t，2H)3.28-3.30(m，1H)2.50-2.51(m，1H)2.34(t，2H)。
實例14 合成N-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基氨基甲酸苯酯 向1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-胺(1.85g，13.8mmol，Alfa Aesar)于THF(10mL)及CH3CN(8mL)中的溶液中相繼緩慢添加吡啶(1.34mL，16.6mmol)及氯甲酸苯酯(2.27mL，14.5mmol)。將反應物攪拌過夜。濃縮反應物得到油狀物，將油狀物于CH2Cl2與水之間分配。將有機層使用SPE相分離器干燥且濃縮得到固體。將其溶解于CH2Cl2中且過濾沉淀得到所需產物(2.0g，57％)，該產物在未經純化下使用。MS M+1256.06。
步驟2 向1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基氨基甲酸苯酯(0.15g，0.62mmol，來自步驟1)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.23g，0.62mmol)(來自實例1，步驟5)，隨后添加三乙胺(0.16mL，1.2mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜。使反應物冷卻且添加EtOAc(30mL)。將有機層以水、飽和NH4Cl及鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾且濃縮。經管柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化得到呈發泡體狀的所需化合物(144mg)。MS(M+1)495.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76-8.80(m，1H)8.54-8.56(m，1H)8.20(dd，1H)8.01-8.04(m，1H)7.76-7.82(m，1H)7.37-7.42(m，2H)7.21(d，1H)7.13(d，1H)7.02-7.05(m，2H)6.37-6.40(m，1H)3.56(t，2H)3.48(t，2H)3.28-3.30(m，1H)2.50-2.51(m，1H)2.33-2.38(m，2H)。
實例15 合成N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺 步驟1 吡啶甲酰基氨基甲酸苯酯 將吡啶甲酰胺(0.500g，16mmol)溶解于THF(25mL)中且冷卻至-10℃。向溶液中逐滴添加二異丙基酰胺鋰(5.1mL，于庚烷/THF/乙基苯中2.0M，10mmol)。將所得混合物在-10℃下攪拌15分鐘，接著以THF(5mL)中氯甲酸苯酯(1.69mL，12.3mmol)處理。20分鐘后，使反應物溫至室溫且攪拌3小時，于該時間以飽和氯化銨水溶液終止反應。將混合物以EtOAc萃取且將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(庚烷中20-50％EtOAc)純化以提供所需產物(0.504g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.18-7.26(m，3H)7.34-7.41(m，2H)7.54(ddd，J＝7.63，4.78，1.23Hz，1H)7.92(td，J＝7.74，1.70Hz，1H)8.28(dt，J＝7.82，1.09Hz，1H)8.62(ddd，J＝4.77，1.67，0.93Hz，1H)10.47(s，1H)。
步驟2 將吡啶甲酰基氨基甲酸苯酯(145mg，0.599mmol，來自步驟1)、2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(175mg，0.472mmol)(來自實例1，步驟5)及二異丙基乙基胺(0.16mL，0.92mmol)于乙腈(5mL)中組合且溫至50℃。3小時后，將混合物冷卻至室溫且濃縮以形成殘余物。將殘余物經硅膠層析(CH2Cl2中20-75％EtOAc)純化以提供標題化合物(0.152g)。MS APCI M+483.1，376.1，335.1；M-481.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.45-2.72(m，4H)3.64(m，4H)6.47(s，1H)6.96-7.06(m，2H)7.08-7.20(m，2H)7.40(td，J＝7.65，0.91Hz，1H)7.63(ddd，J＝7.63，4.76，1.23Hz，1H)8.02(td，J＝7.75，1.69Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.71，2.55，0.61Hz，1H)8.18(dt，J＝7.86，1.08Hz，1H)8.42(td，J＝1.72，0.80Hz，1H)8.67(ddd，J＝4.76，1.69，0.95Hz，1H)。
實例16 合成6-甲基-N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺 將2-甲基吡啶甲酰基氨基甲酸苯酯(150mg，0.585mmol，根據實例15步驟1中的程序由6-甲基-吡啶-2-甲酰胺制備)、2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(175mg，0.472mmol)(來自實例1，步驟5)及二異丙基乙基胺(0.16mL，0.92mmol)于乙腈(5mL)中組合且溫至50℃。3小時后，將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘余物經硅膠層析(CH2Cl2中10-75％EtOAc)純化以提供標題化合物(0.197g)。MS APCIM+497.2，376.12，335.12；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.61(s，3H)2.46-2.70(m，4H)3.64(m，4H)6.47(s，1H)6.96-7.06(m，2H)7.08-7.19(m，2H)7.40(td，J＝7.69，0.73Hz，1H)7.50(dd，J＝7.80，0.46Hz，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(ddd，J＝7.74，0.99，0.50Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.73，2.48，0.66Hz，1H)8.42(td，J＝1.75，0.87Hz，1H)。
實例17 合成4-[3-(芐氧基)亞芐基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺 步驟1 (3-芐氧基-芐基)-膦酸二乙酯 將1-芐氧基-3-溴甲基-苯(4.95g，17.9mmol)以亞磷酸三乙酯(3.2mL，18.7mmol)處理且加熱至150℃。3小時后，使反應物冷卻至室溫且濃縮得到標題化合物，該標題化合物在未經進一步純化下使用(5.9g)。
步驟2 4-(3-芐氧基-亞芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 根據實例1，步驟4中的程序，使用(3-芐氧基-芐基)-膦酸二乙酯(1.0g，3.0mmol，來自步驟1)及4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)得到標題化合物(534mg)。
步驟3 4-(3-芐氧基-亞芐基)-哌啶三氟乙酸鹽 將來自步驟2的4-(3-芐氧基-亞芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(534mg，1.4mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中且以三氟乙酸(1.05mL，14.1mmol)處理。2小時后，將溶液濃縮以提供標題化合物，該標題化合物在未經進一步純化下使用(550mg)。
步驟4 根據實例1步驟6的程序，使用4-(3-芐氧基-亞芐基)-哌啶三氟乙酸鹽(550mg，1.4mmol，來自步驟3)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(331mg，1.55mmol)以提供標題化合物(530mg)。MS(APCI 10V)AP+400.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.40-2.46(m，2H)2.46-2.52(m，2H)3.48-3.54(m，2H)3.60-3.66(m，2H)5.08(s，2H)6.40(s，1H)6.76-6.89(m，3H)7.22(t，J＝8.09Hz，1H)7.26-7.46(m，5H)7.86-7.95(m，J＝8.36，2.48，1.45，0.89Hz，1H)8.16(dd，J＝4.81，1.40Hz，1H)8.58(d，J＝2.53Hz，1H)。
實例18 合成N-2，1-苯并異惡唑-3-基-4-[3-(4-氟苯氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺 步驟1 [3-(4-氟-苯氧基)-芐基]-膦酸二乙酯 根據實例17步驟1中的程序，由3-(4-氟苯氧基)芐基溴(1.0g，3.6mmol)起始產生標題化合物(1.2g)。
步驟2 4-[3-(4-氟-苯氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 根據實例1，步驟4中的程序，使用[3-(4-氟-苯氧基)-芐基]-膦酸二乙酯(1.2g，3.5mmol)(步驟1)及4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(707mg，3.55mmol)產生標題化合物(1.05g)。
步驟3 4-[3-(4-氟-苯氧基)-亞芐基]-哌啶鹽酸鹽 將4-[3-(4-氟-苯氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，2.74mmol)(步驟2)溶解于CH2Cl2(20mL)中且以于二乙醚中的HCl(8.2mL，16.4mmol)處理。16小時后，濃縮溶液且將殘余物懸浮于二乙醚中。過濾所得固體以提供呈鹽酸鹽形式的標題化合物(774mg)。
步驟4 根據實例1步驟6的程序，使用4-[3-(4-氟-苯氧基)-亞芐基]-哌啶鹽酸鹽(200mg，0.625mmol)(步驟3)及苯并[c]異惡唑-3-基氨基甲酸苯酯(175mg，0.688mmol)以提供標題化合物(275mg)。MS(APCI 10V)AP+444.2，284.2，AP-442.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46-2.52(m，2H)2.57-2.63(m，2H)3.56-3.62(m，2H)3.66-3.72(m，2H)6.39(s，1H)6.78-6.87(m，2H)6.91-6.96(m，J＝7.93，1.25，0.68，0.57Hz，1H)6.97-7.07(m，4H)7.25-7.31(m，2H)7.47(dt，J＝8.41，0.77Hz，1H)7.50-7.55(m，1H)7.71(s，1H)8.09(d，J＝7.90Hz，1H)。
實例19 合成N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-4-[3-(4-氟苯氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺 根據實例1步驟6的程序，使用4-[3-(4-氟-苯氧基)-亞芐基]-哌啶鹽酸鹽(200mg，0.625mmol，來自18，步驟3)及3，4-二甲基異惡唑-5-基氨基甲酸苯酯(160mg，0.40mmol)以提供標題化合物(196mg)。MS(APCI 10V)AP+422.2，284.2，AP-420.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.42(td，J＝5.76，1.10Hz，2H)2.51(td，J＝5.88，1.13Hz，2H)3.47-3.52(m，2H)3.57-3.63(m，2H)6.40(s，1H)6.77-6.84(m，2H)6.94-6.98(m，J＝7.78，1.45，0.77，0.77Hz，1H)6.98-7.03(m，2H)7.05-7.13(m，2H)7.29(t，J＝7.85Hz，1H)。
實例20 合成4-[3-(4-氟苯氧基)亞芐基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺 根據實例1步驟6的程序，使用4-[3-(4-氟-苯氧基)-亞芐基]-哌啶鹽酸鹽(200mg，0.625mmol，來自實例18，步驟3)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(147mg，0.688mmol)以提供標題化合物(238mg)。MS(APCI 10V)AP+404.3，AP-402.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.43(td，J＝5.79，1.10Hz，2H)2.52(td，J＝5.89，1.01Hz，2H)3.51-3.55(m，2H)3.60-3.66(m，2H)6.40(s，1H)6.78-6.84(m，2H)6.95-6.98(m，J＝7.67，1.53，0.75，0.75Hz，1H)6.98-7.04(m，2H)7.05-7.15(m，2H)7.30(t，J＝7.77Hz，1H)7.34(ddd，J＝8.41，4.84，0.76Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.38，2.60，1.45Hz，1H)8.16(dd，J＝4.85，1.46Hz，1H)8.58(dd，J＝2.62，0.67Hz，1H)。
實例21 合成N-(5-苯基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-哌啶4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及5-苯基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.291g，1.00mmol)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(200mg，37％)。MS(APCI 10V)AP+532.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.50(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)6.69(d，J＝8.77Hz，1H)7.01-7.03(m，2H)7.10(d，J＝7.81Hz，1H)7.19(d，J＝8.59，Hz，1H)7.35-7.39(m，2H)7.43-7.47(m，2H)8.02(dd，J＝7.03Hz，1.95Hz，2H)8.17(dd，J＝8.78Hz，2.15Hz，1H)8.53(d，J＝2.5Hz，1H)8.85(s，1H)9.04(s，1H)9.63(s，1H)。
實例22 合成N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯 將2-氨基-5-甲基-吡嗪(2.00g，21.25mmol)溶解于THF(80mL)中，冷卻至0℃且以吡啶(1.77g，22.3mmol)處理，隨后逐滴添加于THF(30mL)中的氯甲酸苯酯(3.49g，22.3mmol)。攪拌3h后，添加100mL MeCN且于真空中將反應混合物縮減至100mL的體積。通過過濾收集呈白色晶體狀的標題化合物(2.5g，55％)且該標題化合物在未經進一步純化下使用。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.214g，1.00mmol，來自步驟1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，5％于MeOH中的1N NH3)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(200mg，37％)。MS(APCI 10V)AP+470.22；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(t，J＝5.46Hz，2H)2.37(s，3H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H)3.48(t，J＝5.46Hz，2H)3.55(t，J＝5.46Hz，2H)6.37(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.11(d，J＝7.81Hz，1H)7.21(d，J＝8.57，Hz，1H)7.39(t，J＝8.77Hz，1H)8.15(s，1H)8.19(dd，J＝8.58Hz，2.14Hz，1H)8.54(s，1H)8.89(s，1H)9.04(s，1H)9.36(s，1H)。
實例23 合成N-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 6-甲氧基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯 將2-氨基-6-甲氧基-吡嗪(1.00g，8mmol)溶解于1∶2THF∶MeCN的混合物(30mL)中，冷卻至0℃且以吡啶(0.664g，8.3mmol)處理，隨后逐滴添加于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.3g，8.3mmol)。攪拌18h后，通過過濾收集所得白色固體(1.3g，68％)且該白色固化在未經進一步純化下使用。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及6-甲氧基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.245g，1.00mmol，來自步驟1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。使殘余物于己烷與乙醚的1∶1混合物中結晶以提供呈白色晶體狀的標題化合物(310mg，69％)。MS(APCI 10V)AP+486.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.55(t，J＝5.46Hz，2H)3.86(s，3H)6.37(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.10(d，J＝7.62Hz，1H)7.20(d，J＝8.60，Hz，1H)7.38(t，J＝8.77Hz，1H)7.81(s，1H)8.20(dd，J＝8.59Hz，2.14Hz，1H)8.55(s，1H)8.58(s，1H)9.25(s，1H)。
實例24 合成N-(3-甲基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 3-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯 以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.3g，1.44mmol)逐滴處理2-氨基-3-甲基-吡嗪(1.50g，1.37mmol)于1∶2THF∶MeCN混合物(30mL)及吡啶(0.664g，1.44mmol)中的溶液。攪拌18h后，將反應混合物于真空中濃縮為固體且該固體在未經進一步純化下使用。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.510g，1.37mmol)(來自實例1，步驟5)及3-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.315g，1.37mmol，來自步驟1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，10％于MeOH中的1N NH3)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(100mg，15％)。MS(APCI 10V)AP+470.22；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.21(d，J＝8.20，Hz，1H)7.39(t，J＝8.01Hz，1H)8.20(dd，J＝5.28Hz，2.74Hz，2H)8.22(d，J＝2.54，Hz，1H)8.54(s，1H)9.12(s，1H)。
實例25 合成N-(噠嗪-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 噠嗪-4-基氨基甲酸苯酯 以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.3g，27.6mmol)逐滴處理4-氨基噠嗪(2.5g，26.3mmol)于1∶1THF∶MeCN混合物(20mL)及吡啶(2.18g，27.6mmol)中的溶液。攪拌18h后，將所得固體收集且干燥以提供標題化合物(2g，37％)。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及噠嗪-4-基氨基甲酸苯酯(0.215g，1.00mmol，來自步驟1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。使殘余物于己烷與乙醚的1∶1混合物中結晶以提供呈白色晶體狀的標題化合物(335mg，73％)。MS(APCI10V)AP+456.16；1H MR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H+DMSO)3.49(t，J＝5.46Hz，2H)3.56(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.03-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.81Hz，1H)7.21(d，J＝8.79Hz，1H)7.39(t，J＝8.77Hz，1H)7.74(dd，J＝5.86Hz，2.73Hz，1H)8.20(dd，J＝8.60Hz，2.15Hz，1H)8.54(s，1H)8.58(s，1H)8.85(d，J＝5.86Hz，1H)9.20(s，1H)9.25(d，J＝2.93Hz，1H)。
實例26 合成N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 6-甲氧基噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯 以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(1.65g，10.5mmol)逐滴處理3-氨基-6-甲氧基噠嗪(1.25g，10.0mmol)于1∶1THF∶MeCN混合物(20mL)及吡啶(0.83g，1.5mmol)中的溶液。攪拌3h后，將所得固體收集且干燥以提供標題化合物(2g，81％)。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.371g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及6-甲氧基噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.215g，1.00mmol，來自步驟1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.155g，1.2mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。使殘余物于己烷與乙醚的1∶1混合物中結晶以提供呈白色晶體狀的標題化合物(365mg，75％)。MS(APCI 10V)AP+486.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(t，J＝5.46Hz，2H)2.44(t，J＝5.46Hz，2H+DMSO)3.48(t，J＝5.46Hz，2H)3.55(t，J＝5.46Hz，2H)3.93(s，3H)6.37(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.11(d，J＝9.37Hz，2H)7.21(d，J＝8.79Hz，1H)7.39(t，J＝8.77Hz，1H)7.86(d，J＝9.57Hz，1H)8.19(dd，J＝8.59Hz，2.54Hz，1H)8.54(s，1H)9.60(s，1H)。
實例27 合成N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 6-氯吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯 以于THF(10mL)中的氯甲酸苯酯(2.54g，16.2mmol)逐滴處理2-氨基-6-氯吡嗪(2.0g，15.44mmol)于1∶1THF∶MeCN混合物(20mL)及吡啶(1.28g，16.2mmol)中的溶液。攪拌18h后，將所得固體收集且干燥以提供標題化合物(2g，53％)。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(0.370g，1.00mmol)(來自實例1，步驟5)及6-氯吡嗪-2-基氨基甲酸苯酯(0.262g，1.00mmol，來自步驟1)于DMSO(2.5mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，5％于MeOH中的1N NH3)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(175mg，36％)。MS(APCI 10V)AP+490.13；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.21(d，J＝8.20，Hz，1H)7.39(t，J＝8.01Hz，1H)8.20(dd，J＝5.28Hz，2.74Hz，2H)8.25(s，1H)9.0(s，1H)9.90(s，1H)。
實例28 合成4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 6-溴吡啶-3-基氨基甲酸苯酯 向冷卻至0℃的2-溴-5-氨基吡啶(3.0g，17.3mmol)于THF(44mL)中的溶液中添加吡啶(1.8mL，21.7mmol)，隨后添加氯甲酸苯酯(2.3mL，18.2mmol)。形成沉淀且將反應物在0℃下攪拌1h。將反應物在RT下攪拌過夜且以1N HCl終止反應。以EtOAc萃取混合物。將有機層以水、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且濃縮得到呈米色固體狀的標題化合物(4.81g，94％產率)。
步驟2 向6-溴吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(1.03g，3.5mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1.3g，3.51mmol)，隨后添加三乙胺(0.98mL，7.01mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜且接著使其冷卻至RT。使反應混合物于EtOAc與水之間分配。將有機層以鹽水洗滌，經MgSO4干燥且濃縮。經硅膠管柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化提供呈油狀的標題化合物，使該標題化合物于泵上起泡(1.76g，94％產率)。MS(APCI 10V)AP+2535.08；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46(t，2H)2.59(t，2H)3.50(t，2H)3.59(t，2H)6.40(s，1H)6.47(br.s.，1H)6.97-7.03(m，3H)7.08(d，1H)7.36-7.41(m，2H)7.87-7.92(m，2H)8.20(d，1H)8.43(d，1H)。
實例29 合成4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(2-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺(PF-04551858) 向2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.150g)及三乙胺(0.124mL，2.20當量)于二氯甲烷(2mL，0.2M)中的溶液中添加異氰酸4-氟苯酯(0.050mL，1.1當量)。將反應物在室溫下攪拌18h。添加水且以二氯甲烷萃取混合物(2次)。將合并的有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(0.172g，90％產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.47(2H，t，J＝6.0Hz)，2.61(2H，t，J＝5.6Hz)，3.52(2H，t，J＝6.0Hz)，3.61(2H，t，J＝5.8Hz)，6.41(1H，s)，6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.94-7.05(5H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.10(1H，td，J＝8.2，1.7Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)。
實例30 合成4-(3-(5-氰基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-5-氰基吡啶三氟乙酸鹽(0.280g，0.72mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.154g，0.72mmol)于DMSO(2.0mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(二氯甲烷中，5％于MeOH中的1N NH3)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(155mg，52％)。MS(APCI 10V)AP+412.16；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(t，J＝5.46Hz，2H)2.45(t，J＝5.46Hz，2H)3.46(t，J＝5.46Hz，2H)3.54(t，J＝5.46Hz，2H)6.39(s，1H)7.02-7.04(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.21(d，J＝8.20，Hz，1H)7.25-7.27(m，1H)7.39(t，J＝8.01Hz，1H)7.83(dd，J＝5.28Hz，2.74Hz，2H)8.10(d，J＝2.86Hz，1H)8.25(s，1H)8.30(s，1H)8.8(m，1H)8.75(s，1H)。
實例31 合成N-(吡啶-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-苯 將4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.73mmol)、苯基硼酸(418mg，3.43mmol)、乙酸銅(314mg，1.73mmol)、三乙胺(1.21mL，1.8mmol)及4

粉末狀篩(300mg)于二氯甲烷(15mL)中的漿料在環境溫度下攪拌18h。將反應混合物再以溶劑稀釋且過濾以移除固體物質，連續以1N NaOH及鹽水洗滌，且經Na2SO4干燥以提供棕色油狀物。將此物質經管柱層析(1∶4乙酸乙酯∶庚烷)純化以提供中間產物經Boc保護的物質(190mg，33％)。將此物質溶解于二氯甲烷(20mL)中且在環境溫度下與三氟乙酸(1mL)一起攪拌3d。將反應物濃縮為發泡體，將該發泡體溶解于甲苯中且再蒸發得到用于下一反應的標題化合物。
步驟2 將2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-苯(0.068g，0.26mmol，來自步驟1)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.100g，0.47mmol)于DMSO(2.0mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以1N NaOH及鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(于乙酸乙酯中10％甲醇)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(40mg，40％)。MS(APCI 10V)AP+386.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(t，J＝5.46Hz，2H)2.41(t，J＝5.46Hz，2H)3.43(t，J＝5.46Hz，2H)3.53(t，J＝5.46Hz，2H)6.35(s，1H)6.80(s，1H)6.83(dd，J＝8.19Hz，2.14Hz，1H)7.00(m，3H)7.12(t，J＝7.39Hz，1H)7.23(dd，J＝8.38Hz，4.68Hz，2H)7.31-7.39(m，4H)7.84(dd，J＝8.39Hz，3.9Hz，1H)8.10(d，J＝4.67Hz，1H)8.60(s，1H)8.70(s，1H)。
實例32 合成N-(噠嗪-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-哌啶-4-亞基-甲基-苯氧基)-苯(0.068g，0.26mmol，來自步驟1)及噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.100g，0.47mmol)于DMSO(2.0mL)中的溶液以二異丙基乙基胺(0.170g，1.6mmol)處理且加熱至60℃。3h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以1N NaOH及鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(于乙酸乙酯中10％甲醇)純化以在于二乙醚中研磨后提供呈白色晶體狀的標題化合物(45mg，50％)。MS(APCI 10V)AP+387.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(t，J＝5.46Hz，2H)2.41(t，J＝5.46Hz，2H)3.43(t，J＝5.46Hz，2H)3.53(t，J＝5.46Hz，2H)6.34(s，1H)6.79(d，J＝1.76Hz，1H)6.83(dd，J＝7.41Hz，2.54Hz，1H)7.00(m，3H)7.12(t，J＝2.14Hz，1H)7.31-7.39(m，4H)7.52(dd，J＝8.97Hz，4.68Hz，1H)7.96(d，J＝9.16Hz，1H)8.80(d，J＝4.72，1H)9.84(s，1H)。
實例33 合成4-{3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺 步驟1 3-(5-溴吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇 將3-羥甲基-苯酚(3.205g，25.82mmol)、5-溴-2-氟吡啶(5.00g，28.4mmol)及碳酸銫(9.26g，28.4mmol)懸浮于DMSO(40mL)中且加熱至100℃。攪拌16h后，將反應混合物于水(400mL)與乙酸乙酯(400mL)之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經二氧化硅快速層析(10-60％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈透明油狀的所需產物(5.71g，79％產率)。MS(APCI)M+1＝280.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.82(s，1H)4.70(s，2H)6.84(dd，J＝8.58，0.58Hz，1H)7.00-7.06(m，1H)7.13(t，J＝1.75Hz，1H)7.17-7.23(m，1H)7.38(t，J＝7.80Hz，1H)7.76(dd，J＝8.77，2.53Hz，1H)8.20(dd，J＝2.63，0.49Hz，1H)。
步驟2 5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)吡啶 將于二氯甲烷(30mL)中的3-(5-溴吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(3.00g，10.7mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(0.86mL，11.8mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌1h。添加甲苯(5mL)且通過蒸發濃縮混合物。再次自甲苯中蒸發殘余物且將其在高度真空下干燥以提供呈白色半固體狀的所需產物(3.09g，97％產率)。MS(APCI)M+1＝300.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.64(s，2H)6.93(dd，J＝8.68，0.68Hz，1H)7.07(ddd，J＝8.19，1.17，0.97Hz，1H)7.15-7.21(m，1H)7.24-7.30(m，1H)7.40(t，J＝7.90Hz，1H)7.94(dd，J＝8.77，2.53Hz，1H)8.19(dd，J＝2.53，0.58Hz，1H)。
步驟3 3-(5-溴吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 將來自步驟2的5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)吡啶(3.08g，10.3mmol)以亞磷酸三乙酯(2.65mL，15.5mmol)單獨處理且加熱至150℃。5h后，將反應混合物自加熱浴移除且以庚烷緩慢處理直至自溶液中沉淀出油狀物。添加乙酸乙酯直至混合物變均勻。再次緩慢添加庚烷(在較冷的溫度下)直至形成白色沉淀。添加更多庚烷且攪拌15min后，過濾沉淀以形成白色固體(3.35g，81％產率)。MS(APCI)M+1＝400.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.02Hz，6H)3.17(d，J＝21.64Hz，2H)3.98-4.08(m，4H)6.84(d，J＝8.77Hz，1H)7.00-7.05(m，1H)7.08(q，J＝2.21Hz，1H)7.15-7.20(m，1H)7.35(t，J＝7.90Hz，1H)7.77(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.21(d，J＝2.73Hz，1H)。
步驟4 4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的3-(5-溴吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(2.00g，5.00mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.025mL，0.13mmol)于THF(7mL)中組合。將混合物冷卻至0℃且添加氫化鈉(210mg，于礦物油中的60％分散液，5.25mmol)。使反應物溫至室溫，將其攪拌30min且接著冷卻回0℃。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，5.25mmol)于THF(4mL)中的溶液且將反應物溫至室溫。16h后，添加額外量的氫化鈉(匙尖)且將混合物再攪拌6h。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮為黃色油狀物。將此物質自熱異丙基醚/庚烷中結晶。傾析上清液且將固體以庚烷洗滌且于真空中干燥以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(1.37g，62％產率)。MS(APCI)M-100＝345.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)2.30-2.37(m，2H)2.44-2.50(m，2H)3.38-3.44(m，2H)3.48-3.54(m，2H)6.35(s，1H)6.85(dd，J＝8.77，0.58Hz，1H)6.94-7.00(m，2H)7.03-7.07(m，1H)7.35(t，J＝7.80Hz，1H)7.78(dd，J＝8.67，2.63Hz，1H)8.23(dd，J＝2.53，0.58Hz，1H)。
步驟5 5-溴-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽 將來自步驟4的4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.36g，3.05mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中且以三氟乙酸(6mL)處理。2h后，添加甲苯且將反應物于真空中濃縮。再次自甲苯中蒸發后，將殘余物于真空中干燥以提供呈橘黃色油狀的標題化合物(2.08g，以3當量三氟乙酸計的定量產率)。將此物質溶解于乙腈(0.33mmol/mL)中且用于下一步驟。
步驟6 將于乙腈(3mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(1mmol，來自步驟5)以吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(236mg，1.10mmol)及二異丙基乙胺(0.52mL，3.00mmol)處理且在室溫下攪拌。2h后，將反應物濃縮且將殘余物經硅膠快速層析(0-7％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)純化以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(0.340g，73％)。MS(APCI)M+1＝465.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.07(br.s，1H)2.44-2.50(m，2H)2.57-2.63(m，2H)3.50-3.56(m，2H)3.60-3.66(m，2H)6.40(s，1H)6.78(s，1H)6.86(dd，J＝8.77，0.58Hz，1H)6.96-7.02(m，2H)7.04-7.09(m，1H)7.23-7.27(m，1H)7.37(t，J＝7.90Hz，1H)7.78(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.02-8.07(m，1H)8.23(dd，J＝2.63，0.68Hz，1H)8.27(dd，J＝4.68，1.36Hz，1H)8.49(d，J＝2.34Hz，1H)。
實例34 合成4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將于乙腈(3mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(1mmol，來自步驟5)以噠嗪-3-基氨基甲酸乙酯(184mg，1.10mmol)及二異丙基乙胺(0.52mL，3.00mmol)處理且于微波中加熱至180℃歷時40min。將反應物混合物濃縮且將殘余物經硅膠快速層析(0-6％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)純化以提供淺黃色發泡體(168mg，36％產率)。MS(APCI)M+1＝466.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.48(t，J＝5.46Hz，2H)2.58-2.65(m，2H)3.60(t，J＝5.75Hz，2H)3.65-3.74(m，2H)6.42(s，1H)6.86(dd，J＝8.67，0.49Hz，1H)6.96-7.03(m，2H)7.07(d，J＝7.60Hz，1H)7.38(t，J＝7.80Hz，1H)7.44(dd，J＝9.16，4.48Hz，1H)7.79(dd，J＝8.77，2.53Hz，1H)8.24(dd，J＝2.53，0.39Hz，1H)8.26-8.37(m，1H)8.79(br.s，1H)。
實例35 合成4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺 以3，4-二甲基異惡唑-5-基氨基甲酸苯酯(100mg，0.467mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3，4-二甲基異惡唑-5-胺制備)及二異丙基乙基胺(0.305mL，1.75mmol)處理于乙腈(1.75mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(0.584g，來自步驟5)且將其在室溫下攪拌。2h后，濃縮反應物且經硅膠快速層析(0-6％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)純化殘余物以提供透明油狀物，將透明油狀物白異丙基醚/二氯甲烷中蒸發且自二乙醚/二氯甲烷中再次蒸發得到呈白色發泡體狀的標題化合物(0.200g，96％產率)。MS(APCI)M+1＝483.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.89(s，3H)2.20(s，3H)2.43-2.49(m，2H)2.56-2.62(m，2H)3.45-3.52(m，2H)3.56-3.62(m，2H)6.41(br.s，1H)6.61(br.s，1H)6.86(dd，J＝8.68，0.49Hz，1H)6.95-7.02(m，2H)7.04-7.09(m，1H)7.37(t，J＝7.90Hz，1H)7.79(dd，J＝8.58，2.53Hz，1H)8.22-8.24(m，1H)。
實例36 合成4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 (3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基)甲醇 將3-羥基芐基醇(1.50g，12.1mmol)及2-氯-5-溴嘧啶(2.57g，13.3mmol)懸浮于DMSO(20mL)中，以碳酸銫(4.35g，13.4mmol)處理且加熱至110℃。16h后，將反應混合物冷卻且于水(200mL)與庚烷∶乙酸乙酯(1∶1，200mL)之間分配。分離有機層且再次以庚烷∶乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經二氧化硅快速層析(20-70％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈淺黃色油狀的標題化合物(0.790g，23％產率)。MS(APCI)M+1＝281.0；1H MR(400MHz，CDCl3)δppm 4.74(s，2H)7.08-7.14(m，1H)7.20-7.23(m，1H)7.25-7.30(m，1H)7.43(t，J＝7.80Hz，1H)8.57(s，2H)。
步驟2 5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)嘧啶 將于二氯甲烷(9mL)中的(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基)甲醇(0.790g，2.81mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(0.215mL，2.95mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌1h。添加甲苯(5mL)且濃縮混合物得到呈半固體狀的標題化合物(0.815g，97％產率)。MS(APCI)M+1＝299.0。
步驟3 3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 將5-溴-2-(3-(氯甲基)苯氧基)嘧啶(810mg，2.70mmol)以亞磷酸三乙酯(1mL，2.2mmol)處理且加熱至150℃。16h后，將反應混合物自加熱移除且添加乙酸乙酯(約3mL)隨后添加庚烷。隨著反應混合物冷卻，形成油狀沉淀。通過添加乙酸乙酯使混合物均勻。逐滴添加庚烷直至白色固體沉淀。再添加庚烷且將固體過濾，以庚烷洗滌且于真空中干燥以提供呈白色固體狀的標題化合物(0.737g，68％產率)。MS(APCI)M+1＝401；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝6.92Hz，6H)3.18(d，J＝21.64Hz，2H)3.98-4.10(m，4H)7.06-7.11(m，1H)7.15(q，J＝2.01Hz，1H)7.20-7.26(m，1H)7.35-7.42(m，1H)8.56(s，2H)。
步驟4 4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(0.700g，1.74mmol)及1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.017mL，0.087mmol)懸浮于THF(2mL)中。將混合物冷卻至0℃且添加氫化鈉(84mg，于礦物油中的60％分散液，2.1mmol)。使反應物溫至室溫，將其攪拌30min且接著冷卻回0℃。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.452g，2.27mmol)于THF(1.5mL)中的溶液且將反應物溫至室溫。40h后，添加水且以乙酸乙酯萃取混合物兩次。將合并的有機層以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮為橘黃色油(約1g)。將此物質經二氧化硅快速層析(10-40％EtOAc∶庚烷)純化以提供標題化合物(0.285g，37％產率)。MS(APCI)M-100＝346；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)2.30-2.37(m，2H)2.43-2.52(m，2H)3.37-3.45(m，2H)3.48-3.55(m，2H)6.36(s，1H)6.99-7.07(m，2H)7.11(d，J＝7.80Hz，1H)7.39(t，J＝7.90Hz，1H)8.58(s，2H)。
步驟5 5-溴-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)嘧啶三氟乙酸鹽 將4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.285g，0.629mmol)懸浮于二氯甲烷(4mL)中且以三氟乙酸(2mL)處理。將反應混合物在周圍室溫下攪拌3h。添加甲苯且將反應物于真空中濃縮。再次自甲苯中蒸發后，將殘余物于真空中干燥以提供呈橘黃色油狀的標題化合物(0.385g，以2.3當量三氟乙酸計的定量產率)。將此物質溶解于乙腈(3mL)中且用于下一步驟。
步驟6 以吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(75mg，0.35mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基吡啶制備)及二異丙基乙基胺(0.192mL，1.10mmol)處理于乙腈(1.5mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)嘧啶三氟乙酸鹽(0.315g，來自步驟5)且將其在室溫下攪拌。72h后，將反應物濃縮且將殘余物經硅膠快速層析(0-10％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)純化以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(0.114g，78％產率)。MS(APCI)M+1＝466；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.48(t，J＝5.36Hz，2H)2.61(t，J＝5.36Hz，2H)3.55-3.63(m，2H)3.66-3.73(m，2H)6.41(s，1H)7.01-7.09(m，2H)7.12(d，J＝7.80Hz，1H)7.40(t，J＝7.80Hz，1H)7.43-7.48(m，1H)7.89(br.s.，1H)8.21(d，J＝4.29Hz，1H)8.48(d，J＝8.97Hz，1H)8.58(s，2H)8.88(br.s，1H)。
實例37 合成4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將于乙腈(1.5mL)中的5-溴-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)嘧啶三氟乙酸鹽(0.315mmol，來自步驟5)以噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(75mg，0.35mmol)及二異丙基乙胺(0.192mL，1.10mmol)處理且在環境溫度下攪拌72h。將反應混合物濃縮且將殘余物經硅膠快速層析(0-10％乙醇(含有11％NH4OH水溶液)∶二氯甲烷)純化以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(0.099g，67％產率)。MS(APCI)M＝466.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.50(t，J＝5.56Hz，2H)2.63(t，J＝5.65Hz，2H)3.59-3.67(m，2H)3.73(t，J＝4.39Hz，2H)6.44(s，1H)7.02-7.09(m，2H)7.12(d，J＝7.60Hz，1H)7.41(t，J＝7.90Hz，1H)7.49(dd，J＝9.06，4.58Hz，1H)8.41-8.50(m，1H)8.59(s，2H)8.78(br.s，1H)。
實例38 合成4-(3-(5-環丙基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-環丙基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在N2氣氛下向4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例33，步驟4)(1.64g，3.68mmol)于甲苯(12mL)及水(0.6mL)中的溶液中添加環丙基硼酸(410mg，4.77mmol)、磷酸鉀(2.24g，12.9mmol)、三環己膦(103mg，0.367mmol)及乙酸鈀(41.2mg，0.184mmol)。將混合物在80℃下加熱過夜。將反應物冷卻至RT且添加水。將混合物以乙酸乙酯萃取且將有機層以鹽水洗滌，經MgSO4干燥且濃縮。經硅膠管柱層析(0-50％EtOAc/己烷)純化得到呈油狀的標題化合物，使該標題化合物于真空泵上固化(1.3g，87％產率)。
步驟2 5-環丙基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽 向4-(3-(5-環丙基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.861mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL，25.8mmol)。將反應物在RT下攪拌過夜。濃縮反應物得到油狀物。添加CH2Cl2且再次濃縮混合物得到呈油狀的標題化合物(253mg，70％產率)。
步驟3 向5-環丙基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(125mg，0.408mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(87.4mg，0.408mmol)，隨后添加三乙胺(0.12mL，0.82mmol)。將反應物加熱至60℃過夜且接著使其冷卻至RT。使反應混合物于EtOAc與水之間分配。將有機層干燥且濃縮。經硅膠管柱層析純化(0-5％MeOH/CH2Cl2)提供呈白色發泡體狀的標題化合物(101mg，58％產率)。MS(APCI 10V)AP+2427.07；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.61-0.66(m，2H)0.93-0.99(m，2H)1.55(s，1H)1.81-1.89(m，1H)2.45(t，2H)2.58(t，2H)3.50(t，2H)3.60(t，2H)6.38(s，1H)6.44(s，1H)6.80(d，1H)6.94(br.s.，1H)6.96-7.01(m，2H)7.20-7.23(m，1H)7.29-7.35(m，2H)7.99-8.01(m，1H)8.26(d，1H)8.42(d，1H)。
實例39 合成4-(3-(5-環丙基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 噠嗪-3-胺 向6-氯噠嗪-3-胺(19.2g，148mmol)于EtOH(500mL)中的溶液中添加1940碳上10％Pd催化劑(未經還原，55％水)。添加三乙胺(50mL)且將混合物于500psi/摩爾下氫化歷時1.9h。將反應物過濾且以NH4Cl水溶液洗滌乙醇。濃縮有機層得到呈白色固體狀的標題化合物(11g，78％產率)。MS(APCI 10V)AP+196.2。
步驟2 噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯 向噠嗪-3-胺(5g，50mmol)于THF(50mL)及CH3CN(70mL)中的懸浮液中相繼緩慢添加吡啶(5.10mL，63.1mmol)及氯甲酸苯酯(6.95mL，55.2mmol)。將反應物攪拌過夜。將反應物過濾以移除沉淀。將濾液濃縮且接著溶解于以水洗滌的CH2Cl2。將有機層使用SPE相分離器干燥且濃縮。將殘余物經硅膠管柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化。首先洗脫出不合乎需要的副產物，隨后濃縮標題化合物得到白色固體(7.5g，70％產率)。MS(APCI 10V)AP+1216.12；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.20-7.24(m，2H)7.25-7.28(m，1H)7.39-7.44(m，2H)7.64-7.69(m，1H)8.05(dd，1H)8.94(dd，1H)11.34(s，1H)。
步驟3 向5-環丙基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(0.972g，3.17mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.751g，3.49mmol)，隨后添加三異丙基乙基胺(2.76mL，15.9mmol)。將反應物在室溫下攪拌3d。濃縮反應混合物且經硅膠管柱層析(0-15％EtOH/CH2Cl2)純化殘余物以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(1.19g)。以數滴甲醇進行從熱二異丙基醚中的再結晶，提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.857g，63％產率)。MS(APCI 10V)AP+2428.09；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.61-0.67(m，2H)0.93-0.99(m，2H)1.82-1.90(m，1H)2.45(t，2H)2.59(t，2H)3.54(t，2H)3.64(t，2H)6.39(s，1H)6.79-6.82(m，1H)6.92-6.96(m，1H)6.96-7.01(m，2H)7.30-7.35(m，2H)7.38-7.42(m，1H)7.73(br.s.，1H)8.01(d，1H)8.29(d，1H)8.82(d，1H)。
實例40 合成4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 (3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇 將3-羥甲基-苯酚(3.69g，29.7mmol)、2-氟-6-甲基-吡啶(3.00g，27mmol)及碳酸銫(9.68g，29.7mmol)懸浮于二甲亞砜(25mL)中且加熱至110℃。攪拌16h后，將反應物于水(250mL)與乙酸乙酯(250mL)之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(10-50％，EtOAc∶庚烷)純化殘余物以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(3.72g，64％產率)。
步驟2 2-(3-(氯甲基)苯氧基)-6-甲基吡啶 將于二氯甲烷(50mL)中來自步驟1的(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(3.7g，17mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(1.50mL，20.6mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌3h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)且將混合物在RT下攪拌5min。將有機層分離，經硫酸鈉干燥，過濾且通過蒸發濃縮以提供呈油狀的標題化合物(4.0g，99％產率)。
步驟3 3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 將來自步驟2的2-(3-(氯甲基)苯氧基)-6-甲基吡啶(4.0g，17mmol)以亞磷酸三乙酯(3.67mL，21.4mmol)單獨處理且加熱至150℃。16h后，將反應混合物冷卻至室溫且在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(30-60％，EtOAc∶CH2Cl2)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(4.7g，82％產率)。
步驟4 4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(4.7g，14mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.05mL，0.28mmol)于THF(150mL)中組合。添加氫化鈉(617mg，于礦物油中的60％分散液，15.4mmol)。將反應物攪拌30min且接著添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.07g，15.4mmol)于THF(15mL)中的溶液。16h后，添加水且分離各層。以EtOAc(2×200mL)萃取含水層且將經合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10-30％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(4.4g，83％產率)。
步驟5 2-甲基-6-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽 將來自步驟4的4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，11mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中且以于二惡烷中的HCl(20mL，4.0M，80mmol)處理。16h后，將反應物在真空中濃縮以提供呈白色固體狀的標題化合物(4.0g)。
步驟6 將2-甲基-6-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽(500mg，1.42mmol，來自步驟5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(333mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物形成殘余物且將殘余物于EtOAc與水之間分配。將有機層分離，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(0-5％(8∶1EtOH∶濃NH4OH)∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈發泡體狀白色固體狀的標題化合物(399mg)。MS(APCI 10V)AP+401.5，281.21H NMR(400MHz，CD3OD)dppm 2.42(s，3H)2.45(td，J＝5.74，1.04Hz，2H)2.56(td，J＝5.80，1.15Hz，2H)3.51-3.58(m，2H)3.61-3.67(m，2H)6.44(s，1H)6.64(d，J＝8.24Hz，1H)6.91-6.97(m，2H)6.99(d，J＝7.19Hz，1H)7.07(d，J＝7.65Hz，1H)7.29-7.40(m，2H)7.63-7.74(m，1H)7.90(ddd，J＝8.38，2.53，1.39Hz，1H)8.16(dd，J＝4.79，1.40Hz，1H)8.58(d，J＝2.31Hz，1H)。
實例41 合成4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將2-甲基-6-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽(500mg，1.42mmol，來自實例40步驟5)、噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(335mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物形成殘余物且將殘余物于EtOAc與水之間分配。將有機層分離，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(0-5％(8∶1EtOH∶濃NH4OH)∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈發泡體狀白色固體狀的標題化合物(336mg)。MS(APCI 10V)AP+402.0，281.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.42(s，3H)2.46(td，J＝5.84，0.80Hz，2H)2.58(td，J＝5.78，1.13Hz，2H)3.52-3.63(m，2H)3.63-3.72(m，2H)6.45(s，1H)6.65(dt，J＝8.21，0.69Hz，1H)6.90-6.97(m，2H)6.99(dt，J＝7.16，0.48Hz，1H)7.04-7.11(m，J＝8.10，1.21，0.84，0.63Hz，1H)7.36(dd，J＝8.86，7.71Hz，1H)7.59(dd，J＝9.11，4.65Hz，1H)7.68(dd，J＝8.08，7.52Hz，1H)8.12(d，J＝8.87Hz，1H)8.79(d，J＝3.90Hz，1H)。
實例42 合成4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 (3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇 將3-羥甲基-苯酚(3.69g，29.7mmol)、2-氟-3-甲基-吡啶(3.00g，27mmol)及碳酸銫(9.68g，29.7mmol)懸浮于二甲亞砜(25mL)中且加熱至110℃。攪拌16h后，將反應物于水(250mL)與乙酸乙酯(250mL)之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10-50％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(3.33g，57％產率)。
步驟2 2-(3-(氯甲基)苯氧基)-3-甲基吡啶 將于二氯甲烷(50mL)中來自步驟1的(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(3.3g，15mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(1.34mL，18.4mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌3h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)且將混合物在RT下攪拌5min。將有機層分離，經硫酸鈉干燥，過濾且通過蒸發濃縮以提供呈油狀的標題化合物(3.6g，99％產率)。
步驟3 3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 將來自步驟2的2-(3-(氯甲基)苯氧基)-3-甲基吡啶(3.6g，15mmol)以亞磷酸三乙酯(3.3mL，19.3mmol)單獨處理且加熱至150℃。16h后，將反應混合物冷卻至室溫且在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(30-60％，EtOAc∶CH2Cl2)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(4.3g，83％產率)。
步驟4 4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(4.3g，13mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.05mL，0.28mmol)于THF(150mL)中組合。添加氫化鈉(564mg，于礦物油中的60％分散液，14.1mmol)。將反應物攪拌30min且接著添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.81g，14.1mmol)于THF(15mL)中的溶液。16h后，添加水且分離各層。以EtOAc(2×200mL)萃取含水層且將經合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10-30％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(3.9g，80％產率)。
步驟5 3-甲基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽 將來自步驟4的4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.9g，10mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中且以于二惡烷中的HCl(20mL，4.0M，80mmol)處理。16h后，將反應物在真空中濃縮以提供呈白色固體狀的標題化合物(3.6g)。
步驟6 將3-甲基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽(500mg，1.42mmol，來自步驟5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(333mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物形成殘余物且將殘余物于EtOAc與水之間分配。將有機層分離，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(0-5％(8∶1EtOH∶濃NH4OH)∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈發泡體狀白色固體狀的標題化合物(445mg)。MS(APCI 10V)AP+401.4，281.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.33(s，3H)2.44(td，J＝5.81，1.29Hz，2H)2.57(td，J＝5.92，1.22Hz，2H)3.50-3.57(m，2H)3.61-3.68(m，2H)6.44(s，1H)6.83-6.94(m，2H)7.00-7.09(m，2H)7.28-7.41(m，2H)7.64-7.74(m，J＝7.28，2.03，1.07，1.07Hz，1H)7.87-7.96(m，2H)8.16(dd，J＝4.80，1.44Hz，1H)8.58(dd，J＝2.60，0.72Hz，1H)。
實例43 合成4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將3-甲基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽(500mg，1.42mmol，來自實例42步驟5)、噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(335mg，1.56mmol)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物形成殘余物且將殘余物于EtOAc與水之間分配。將有機層分離，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(0-5％(8∶1EtOH∶濃NH4OH)∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(380mg)。MS(APCI 10V)AP+402.0，281.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.33(s，3H)2.46(td，J＝5.86，0.80Hz，2H)2.59(td，J＝5.71，0.82Hz，2H)3.52-3.62(m，2H)3.64-3.71(m，2H)6.44(s，1H)6.84-6.94(m，2H)7.03(d，J＝7.24Hz，1H)7.05(d，J＝7.33Hz，1H)7.34(dd，J＝8.78，7.66Hz，1H)7.59(dd，J＝9.15，4.67Hz，1H)7.66-7.73(m，1H)7.87-7.96(m，J＝4.96，1.22，0.55，0.55Hz，1H)8.12(d，J＝8.97Hz，1H)8.78(d，J＝4.26Hz，1H)。
實例44 合成4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 (3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇 將3-羥甲基-苯酚(5.04g，40.6mmol)、2-氟-5-甲基-吡啶(4.1g，37mmol)及碳酸銫(15.0g，46.1mmol)懸浮于二甲亞砜(50mL)中且加熱至110℃。攪拌16h后，將反應物于水(500mL)與乙酸乙酯(500mL)之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10-20％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(4.2g，53％產率)。
步驟2 2-(3-(氯甲基)苯氧基)-5-甲基吡啶 將于二氯甲烷(25mL)中來自步驟1的(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(1.9g，8.8mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(0.773mL，10.6mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌3h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)且將混合物在RT下攪拌5min。將有機層分離，經硫酸鈉干燥，過濾且通過蒸發濃縮以提供呈油狀的標題化合物(2.1g，99％產率)。
步驟3 3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 將2-(3-(氯甲基)苯氧基)-5-甲基吡啶(2.0g，8.8mmol)以亞磷酸三乙酯(1.89mL，11mmol)單獨處理且加熱至150℃。16h后，將反應混合物冷卻至室溫且在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥、過濾且濃縮得到殘余物。將殘余物經硅膠層析(10-75％，EtOAc∶CH2Cl2)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(1.75g，59％產率)。
步驟4 4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的5-(3-甲基吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(1.75g，5.22mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.02mL，0.10mmol)于THF(5mL)中組合。添加氫化鈉(230mg，于礦物油中的60％分散液，5.74mmol)。將反應物攪拌30min且接著添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，5.74mmol)于THF(5mL)中的溶液。16h后，添加水且分離各層。以EtOAc(2×200mL)萃取含水層且將經合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(0-30％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(1.24g，62％產率)。
步驟5 5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽 將來自步驟4的4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.24g，3.26mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中且以于二惡烷中的HCl(3.26mL，4.0M，13mmol)處理。16h后，將反應物在真空中濃縮以提供呈白色固體狀的標題化合物(1.48g)。
步驟6 將5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽(150mg，0.473mmol，來自步驟5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(101mg，0.473mmol)及二異丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物且經硅膠層析(50-100％EtOAc∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈發泡體狀白色固體狀的標題化合物(86mg)。MS APCI M+401.2，281.2M-399.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.29(s，3H)2.45(td，J＝5.89，1.17Hz，2H)2.56(td，J＝5.78，1.23Hz，2H)3.51-3.57(m，2H)3.61-3.67(m，2H)6.43(s，1H)6.83-6.87(m，1H)6.90-6.95(m，J＝5.12，2.53，1.32，1.32Hz，2H)7.04-7.10(m，1H)7.30-7.39(m，2H)7.66(ddd，J＝8.41，2.49，0.66Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.38，2.60，1.44Hz，1H)7.97(td，J＝1.63，0.78Hz，1H)8.16(dd，J＝4.82，1.43Hz，1H)8.58(dd，J＝2.55，0.65Hz，1H)。
實例45 合成4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽(507mg，1.6mmol，來自實例44步驟5)、噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(430mg，2.0mmol)及三乙胺(0.892mL，6.4mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物且將殘余物于EtOAc與水之間分配。將有機層分離，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(0-10％，MeOH∶CH2Cl2)純化以提供呈發泡體狀白色固體狀的標題化合物(526mg)。MS APCI M+402.1，281.2M-400.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.29(s，3H)2.46(td，J＝5.71，0.93Hz，2H)2.58(td，J＝5.74，1.06Hz，2H)3.52-3.61(m，2H)3.65-3.71(m，2H)6.44(s，1H)6.85(dd，J＝8.41，0.33Hz，1H)6.89-6.96(m，J＝4.21，4.21，2.47，1.01Hz，2H)7.04-7.11(m，J＝7.63，1.41，1.04，0.83Hz，1H)7.31-7.42(m，1H)7.59(dd，J＝9.09，4.70Hz，1H)7.66(ddd，J＝8.39，2.49，0.66Hz，1H)7.97(td，J＝1.63，0.77Hz，1H)8.12(d，J＝9.32Hz，1H)8.79(d，J＝4.37Hz，1H)。
實例46 合成4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺 將5-甲基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶鹽酸鹽(150mg，0.473mmol，來自實例44，步驟5)、3，4-二甲基異惡唑-5-基氨基甲酸苯酯(110mg，0.473mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由5-氨基-3，4-二甲基異惡唑制備)及二異丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物且經硅膠層析(0-30％EtOAc∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈發泡體狀白色固體狀的標題化合物(86mg)。MS APCI M+419.3，378.2，281.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.29(s，3H)2.43(td，J＝5.86，1.16Hz，2H)2.55(td，J＝5.73，1.20Hz，2H)3.48-3.54(m，2H)3.57-3.65(m，2H)6.44(s，1H)6.82-6.87(m，1H)6.89-6.96(m，2H)7.02-7.11(m，J＝7.60，1.50，1.06，0.74Hz，1H)7.35(dd，J＝8.77，7.65Hz，1H)7.61-7.69(m，J＝8.38，2.46，1.15，0.45Hz，1H)7.96(td，J＝1.60，0.72Hz，1H)。
實例47 合成4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在惰性氣氛下，將4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，7.85mmol，來自實例33，步驟4)溶解于甲苯(20mL)及二惡烷(20mL)中。添加雙戊酰二硼(2.9g，11.7mmol)及磷酸鉀(3.3g，15.7mmol)且使反應混合物脫氣30min。添加PdCl2(dppf)2且使反應混合物在110℃下回流24h。將反應混合物濃縮且添加15mL蒸餾水。將混合物以乙酸乙酯(20mL×3次)萃取且將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且濃縮至干燥。經硅膠管柱層析(2∶5乙酸乙酯∶己烷)純化殘余物得到標題化合物(3.45g，91％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.96(s，1H)，6.84(s，1H)，6.33(s，1H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.46(m，2H)，2.31(m，2H)，1.47(s，9H)，1.33(s，12H)；m/z(493.3，M+H+)。
步驟2 4-(3-(5-羥基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃下，向4-(3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.45g，7mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加AcOOH(4.6mL，60.67mmol)。使溫度溫至RT且攪拌反應物3h。在0℃下以Na2SO3溶液終止反應，且將溶液的pH值調節至7-7.5。接著以乙酸乙酯萃取混合物且將有機層經Na2SO4干燥且濃縮至干燥。經硅膠管柱層析(1∶3丙酮∶己烷)純化殘余物得到標題化合物(2.02g，75％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，7.72(s，1H)，7.28(m，2H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz)，6.83(s，1H)，6.35(s，1H)，3.41(m，2H)，3.31(m，2H)，2.38(m，2H)，2.27(m，2H)，1.41(s，9H)；m/z(383.1，M+H+)。
步驟3 4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃下，向4-(3-(5-羥基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.56mmol)于丙酮(5mL)中的攪拌溶液中添加乙基碘(0.304g，1.96mmol)、K2CO3(0.431g，3.12mmol)及18-冠-6醚(0.824g，3.12mmol)。將反應混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物以水(10mL)稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以清水及鹽水溶液洗滌，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮至干燥。經硅膠管柱層析(1∶19丙酮∶己烷)純化殘余物得到標題化合物(610mg，95％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.02(q，2H，J＝6.8)，3.49(s，2H)，3.38(s，2H)，2.45(s，2H)，2.30(s，2H)，1.47(s 9H)1.40(t，J＝6.92Hz，3H)；m/z(411.51，M+H+)。
步驟4 5-乙氧基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶 在N2氣氛下向冷卻至0℃的4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.46mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(1.1mL，14.6mmol)。在RT下攪拌所得混合物1h。濃縮溶液且接著以飽和NaHCO3溶液終止反應。將混合物以CH2Cl2萃取且將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(0.45g，99％)；m/z(311.5，M+H+)。
步驟5 向5-乙氧基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.22g，0.708mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.151g，0.708mmol)，隨后添加三乙胺(0.265mL，2.12mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(38％丙酮，62％己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.17g，55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)，8.0(s，1H)，7.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(m，3H)，6.97(d，J＝4.05Hz，3H)，692(d，J＝4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8，1H)，6.38(s，1H)，4.03(t，J＝6.95，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.49(t，J＝5.6Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz 2H)，2.43(t，J＝5.1Hz，2H)，1.40(t，J＝8.25Hz，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ157.32，155.27，154.5，151.85，143.96，141.15，128.78，137.64，136.16，133.59，129.42，127.40，126.82，124.83，124.57，123.58，120.54，118.31，112.54，64.62，53.43，45.71，44.71，41.01，35.73，29.14，14.82.；m/z(431.2，M+H+)；HPLC98.8％。
實例48 合成4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 向5-乙氧基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.22g，0.708mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.152g，0.708mmol)，隨后添加三乙胺(0.265mL，2.12mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(38％丙酮，62％己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.225g，73％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.23(m，1H)，6.99-6.93(m，3H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.57(s，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.47(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ157.32，156.79，155.24，151.82，147.4，138.74，137.55，133.57，129.40，127.97，126.82，124.89，124.56，120.55，118.91，112.52，64.61，45.66，44.66，35.78，29.14，14.82.；m/z(432.1，M+H+)；HPLC98.76％。
實例49 合成4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向冷卻至0℃的4-(3-(5-羥基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，2.09mmol)于DMF(5mL)中的攪拌溶液中添加三氟乙基碘(548.9mg，2.614mmol)及Cs2CO3(1.3gm，4.18mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物以水(10mL)稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以水及鹽水溶液洗滌，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮至干燥。經硅膠管柱層析(1∶19丙酮∶己烷)純化殘余物得到標題化合物(360mg，37％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.0(d，J＝7.75Hz，1H)，6.89(m，3H)，6.33(s，1H)，4.33(q，J＝8Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.45(m，2H)，2.31(m，2H)，1.47(s，9H)；m/z(465.1，M+H+)。
步驟2 2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 在N2氣氛下向冷卻至0℃的4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.77mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(0.46mL，5.97mmol)。在RT下攪拌所得混合物2h。濃縮溶液且接著以飽和NaHCO3溶液終止反應。將混合物以CH2Cl2萃取且將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(0.282g，99％)。m/z(365.1，M+H+)。
步驟3 向2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.14g，0.38mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.082g，0.38mmol)，隨后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(30％丙酮，70％己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.13g，70％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.33(q，J＝7.8Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.55(m，2H)，2.60(m，2H)，2.47(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ158.96，154.56，154.45，150.43，143.12，140.48，138.89，137.80，136.56，134.41，129.49，127.96，125.08，124.74，123.80，121.02，118.77，112.57，67.33，67.05，45.75，44.70，35.74，29.16；m/z(485.1，M+H+)；HPLC93.6％。
實例50 合成4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 向2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.2g，0.54mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.118g，0.54mmol)，隨后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(30％丙酮，70％己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.141g，55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.6(s，1H)，7.92(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.33(m，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(m，3H)，6.41(s，1H)，4.35(q，J＝8Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，2H)，2.62(m，2H)，2.48(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ158.95，156.57，154.55，150.42，138.82，137.61，134.35，129.50，128.19，127.97，125.07，124.87，124.15，121.03，118.80，112.57，67.60，67.31，67.03，66.74，45.65，44.63，35.75，29.14；m/z(486.1，M+H+)；HPLC93.7％。
實例51 合成4-(3-(5-異丙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-異丙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向冷卻至0℃的4-(3-(5-羥基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.56mmol)于丙酮(5mL)中的攪拌溶液中添加異丙基碘(0.33g，1.96mmol)及K2CO3(0.43g，3.12mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至干燥且添加水(10mL)且以乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層以水及鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮至干燥。經硅膠管柱層析(1∶19丙酮∶己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.5g，75％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝3.3Hz，1H)，7.28(m，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.45(m，1H)，3.49(m，2H)，3.38(m，2H)，2.45(m，2H)，2.31(m，2H)，1.47(s，9H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)；m/z(425.2，M+H+)。
步驟2 5-異丙氧基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶 在N2氣氛下向冷卻至0℃的4-(3-(5-異丙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.17mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(0.46mL，5.97mmol)。在RT下攪拌所得混合物2h。濃縮溶液且接著以飽和NaHCO3溶液終止反應。將混合物以CH2Cl2萃取且將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(0.38g，99％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.94(m，2H)，7.35(m，2H)，7.0(m，2H)，6.90(s，1H)，6.47(s，1H)，4.53(m，1H)，3.50(m，2H)，3.32(m，2H)，2.76(m，2H)，2.65(m，2H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)。
步驟3 向5-異丙氧基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.18g，0.55mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.118g，0.55mmol)，隨后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(30％丙酮，70％己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.22g，89.2％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.25(d，J＝3.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.23(m，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.39(s，1H)，4.45(m，1H)，3.60(m，2H)，3.50(m，2H)，2.58(m，2H)，2.44(m，2H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ157.34，155.19，154.58，150.73，143.84，141.11，138.80，137.68，136.27，135.56，129.41，128.34，127.50，124.80，124.61，123.60，120.61，118.36，112.49，71.68，45.69，44.71，35.73，29.15，21.96；m/z(445.2，M+H+)；HPLC96.0％。
實例52 合成4-(3-(5-異丙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 向5-異丙氧基-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.18g，0.55mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.118g，0.55mmol)，隨后添加三乙胺(0.235mL，1.692mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(30％丙酮，70％己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.13g，52.6％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.93(m，3H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.45(q，J＝6Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.57(m，2H)，2.6(m，2H)，2.46(m，2H)，1.33(d，J＝6Hz，6H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ157.33，156.57，155.18，150.69，138.70，137.37，135.54，129.41，128.33，128.03，125.0，124.58，120.63，118.43，112.45，71.65，45.64，44.62，35.75，29.13，21.96；m/z(446.2，M+H+)；HPLC98.5％。
實例53 合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 (3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇 將3-羥甲基-苯酚(1.0g，8.1mmol)、4-氟苯并三氟化物(1.32g，8.1mmol)及碳酸銫(3.28g，10.1mmol)懸浮于二甲亞砜(15mL)中且加熱至110℃。攪拌16h后，將反應物于水(150mL)與乙酸乙酯(150mL)之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10-40％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(1.32g)。
步驟2 1-(氯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯 將于二氯甲烷(10mL)中來自步驟1的(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇(1.3g，4.85mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(0.39mL，5.33mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌16h。通過蒸發濃縮反應物且經硅膠層析(0-20％，EtOAc∶庚烷)純化殘余物以提供呈稠油狀的標題化合物(1.34g)。
步驟3 3-(4-(三氟甲基)苯氧基)芐基膦酸二乙酯 將1-(氯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯(1.3g，4.5mmol)以亞磷酸三乙酯(1.2mL，6.8mmol)單獨處理且加熱至150℃。16h后，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮得到殘余物。將殘余物經硅膠層析(0-30％，EtOAc∶CH2Cl2)純化以提供呈透明油狀的標題化合物(1.76g)。
步驟4 4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的3-(4-(三氟甲基)苯氧基)芐基膦酸二乙酯(1.7g，4.4mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.02mL，0.10mmol)于THF(10mL)中組合。添加氫化鈉(195mg，于礦物油中的60％分散液，4.9mmol)。將反應物攪拌30min且接著添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(875mg，4.9mmol)于THF(5mL)中的溶液。16h后，添加水且分離各層。以EtOAc(2×200mL)萃取含水層且將經合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(1.75g，92％產率)。
步驟5 4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)哌啶鹽酸鹽 將來自步驟4的4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.75g，4.0mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中且以于二惡烷中的HCl(7.0mL，4.0M，28mmol)處理。16h后，將反應物在真空中濃縮以提供呈白色固體狀的標題化合物(1.49g)。
步驟6 4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)哌啶鹽酸鹽(200mg，0.541mmol，來自步驟5)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(116mg，0.541mmol)及二異丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物且經硅膠層析(50-100％EtOAc∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈白色固體狀的標題化合物(214mg)。MS APCI M+454.1，375.1，334.1M-452.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.45(t，J＝5.88Hz，2H)2.52-2.59(m，2H)3.51-3.58(m，2H)3.60-3.67(m，2H)6.44(s，1H)6.90-6.98(m，2H)7.06-7.13(m，J＝8.42Hz，3H)7.34(dd，J＝8.36，4.84Hz，1H)7.36-7.42(m，1H)7.63(d，J＝8.49Hz，2H)7.91(ddd，J＝8.40，2.59，1.45Hz，1H)8.16(dd，J＝4.61，1.10Hz，1H)8.58(d，J＝2.17Hz，1H)。
實例54 合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)哌啶鹽酸鹽(200mg，0.541mmol，來自實例53，步驟5)、噠嗪-3-基氨基甲酸乙酯(99mg，0.595mmol)及三乙胺(0.15mL，1.08mmol)于乙腈(4.5mL)中組合且于180℃的微波下加熱40min。將反應混合物冷卻至RT且濃縮。將殘余物經硅膠層析(CH2Cl2中50-100％EtOAc)純化以提供標題化合物(156mg)。MS APCIM+455.2，375.2，334.2M-454.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.46(td，J＝5.81，0.84Hz，2H)2.56(td，J＝5.81，0.84Hz，2H)3.55-3.61(m，2H)3.65-3.70(m，2H)6.44(s，1H)6.91-6.99(m，2H)7.06-7.14(m，J＝8.32Hz，3H)7.35-7.43(m，1H)7.59(dd，J＝9.13，4.68Hz，1H)7.61-7.66(m，J＝9.08Hz，2H)8.12(d，J＝9.30Hz，1H)8.78(d，J＝4.68Hz，1H)。
實例55 合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺 4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)哌啶鹽酸鹽(200mg，0.541mmol，來自實例53，步驟5)、3，4-二甲基異惡唑-5-基氨基甲酸苯酯(126mg，0.541mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由5-氨基-3，4-二甲基異惡唑制備)及二異丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物且經硅膠層析(0-30％EtOAc∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈白色固體狀的標題化合物(218mg)。MS APCI M+472.3，431.2，375.3，334.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.83(s，3H)2.18(s，3H)2.44(td，J＝5.77，1.07Hz，2H)2.54(td，J＝5.81，1.16Hz，2H)3.49-3.54(m，2H)3.59-3.63(m，2H)6.44(s，1H)6.90-6.98(m，2H)7.05-7.14(m，3H)7.35-7.44(m，1H)7.59-7.67(m，2H)。
實例56 合成4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)哌啶鹽酸鹽(200mg，0.541mmol，來自實例53，步驟5)及6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(123mg，0.541mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基-6-甲基吡啶制備)及二異丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)于乙腈(5mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物且經硅膠層析(50-100％EtOAc∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈白色固體狀的標題化合物(220mg)。MS APCI M+468.2，375.2，334.1M-466.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.41-2.45(m，2H)2.46(s，3H)2.54(td，J＝5.90，1.26Hz，2H)3.50-3.55(m，2H)3.58-3.65(m，2H)6.43(s，1H)6.91-6.96(m，2H)7.06-7.12(m，3H)7.20(d，J＝8.52Hz，1H)7.35-7.42(m，1H)7.59-7.68(m，2H)7.77(dd，J＝8.45，2.62Hz，1H)8.43(d，J＝2.78Hz，1H)。
實例57 合成4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(二溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃下，向三苯膦(155.6g，0.59mol)于無水二氯甲烷(870mL)中的攪拌溶液中逐份添加四溴化碳(100.86g，0.304mol)。將混合物在RT下攪拌30min且接著冷卻至-78℃。逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30g，0.15mol)于CH2Cl2(90mL)中的溶液且將反應物在-78℃下攪拌30min且接著在RT下攪拌過夜。過濾混合物且將濾液蒸發至干燥。添加二乙醚且再次過濾混合物。蒸發濾液至干燥得到標題化合物(64g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.44(m，4H)，2.46(m，4H)，1.47(s，9H)。
步驟2 4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-(二溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(64g，0.18mol)溶解于甲醇(438mL)及THF(220mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加氯化銨(77.14g，1.44mol)且攪拌反應物30min。添加鋅塵(47.13g，0.72mol)且在RT下攪拌反應混合物2.5h。過濾混合物且將濾液蒸發至干燥。使用230-400篩網硅膠經硅膠層析(己烷中2％乙酸乙酯)純化殘余物得到標題化合物(33g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.99(s，1H)，3.40(m，4H)，2.38(m，2H)，2.23(m，2H)，1.47(s，9H)。
步驟3 4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38g，0.1376mol)于無水THF(380mL)中的溶液中添加3-羥基苯基硼酸(22.77g，0.165mol)、磷酸鉀(88.2g，0.415mol)及水(7.6mL)。將混合物以氬脫氣。添加1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物(11.23g，0.01376mol)且再次使混合物脫氣。將反應物加熱至50℃歷時1.5h且接著使其冷卻至RT。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物(3次)。將全部有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥且蒸發至干燥。使用100-200篩網硅膠經硅膠層析(于己烷中的8％乙酸乙酯)純化殘余物得到標題化合物(26.3g，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.30(s，1H)，5.37(bs，1H)，3.49(m，2H)，3.40(m，2H)，2.46(m，2H)，2.31(m，2H)，1.48(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ156.09，155.09，138.87，138.15，129.31，124.58，120.98，115.74，113.54，80.10，45.45，44.57，36.08，29.23，28.50。
步驟4 4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.156g，1.00當量)、碳酸銫(0.450g，2.00當量)及六氟磷酸四(乙腈)銅(I)(0.019g，0.074當量)于甲苯(3mL，0.2M)中的混合物加熱至回流歷時12h。再添加催化劑(0.02g)及5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.200g)且再使混合物回流6h。使反應物冷卻至室溫且經由硅藻土以乙酸乙酯洗滌過濾。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物(2次)。將合并的有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(0.141g，47％產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(9H，s)，2.32(2H，t，J＝5.6Hz)，2.44(2H，t，J＝5.6Hz)，3.41(2H，t，J＝5.8Hz)，3.50(2H，t，J＝5.8Hz)，6.32(1H，s)，6.87-6.96(2H，m)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32-7.39(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)。
步驟5 5-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽 以氯化氫氣體處理4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140g)于二氯甲烷(5mL，0.06M)中的溶液歷時2min。將反應物攪拌2h且接著濃縮得到呈白色發泡體狀的標題化合物(0.100g，84％產率)，該標題化合物在未經純化下使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(2H，t，J＝5.8Hz)，2.59(2H，t，J＝5.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，3.10(2H，t，J＝6.0Hz)，6.44(1H，s)，7.01-7.09(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.88(1H，d，J＝8.6Hz)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，8.98(2H，br.s.)。
步驟6 將5-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.100g)、噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.070g，1.2當量)及三乙胺(0.083mL，2.2當量)于二甲亞砜(2mL，0.13M)中的溶液加熱至65℃歷時2h。將反應物冷卻至室溫。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物(3次)。將合并的有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘余物得到呈白色發泡體狀的標題化合物(0.089g，72％產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.56(2H，t，J＝5.6Hz)，3.60(2H，t，J＝5.8Hz)，3.69(2H，t，J＝5.8Hz)，6.37(1H，s)，6.92(2H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30-7.46(3H，m)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝8.2Hz)，8.45(1H，d，J＝2.5Hz)，8.76(1H，d，J＝1.9Hz)。
實例58 合成4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 3-(羥甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯酚 將3，5-二羥基芐基醇(5.0g，40mmol)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(7.13g，39.2mmol)及碳酸鉀(6.16g，44.6mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(100mL)中且加熱至100℃。攪拌16h后，將反應物冷卻至室溫且于水(500mL)與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10-75％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(2.32g，20％產率)。
步驟2 (3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇 將在丙酮(10mL)中來自步驟1的3-(羥甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯酚(460mg，1.61mmol)以1-碘乙烷(0.143mL，1.77mmol)、碳酸鉀(279mg，2.02mmol)及18-冠-6醚(85mg，0.323mmol)處理。將混合物加熱至回流歷時16h，冷卻至室溫且在真空中濃縮。經硅膠層析(0-30％EtOAc∶庚烷)純化殘余物以提供標題化合物(357mg，70％產率)。
步驟3 2-(3-(氯甲基)-5-乙氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 將于二氯甲烷(3mL)中的來自步驟2的(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(350mg，1.12mmol)冷卻至0℃且滴加亞硫酰氯(0.122mL，1.68mmol)處理。使反應混合物回溫至環境溫度且將其攪拌3h。于真空中蒸發混合物以提供呈油狀的所需產物。
步驟4 3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 將來自步驟3的2-(3-(氯甲基)-5-乙氧基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶，在無溶劑下，以亞磷酸三乙酯(0.30mL，1.75mmol)處理且加熱至150℃。16h后，將反應混合物冷卻且經硅膠層析(0-50％EtOAc∶CH2Cl2)純化以提供呈稠油狀的標題化合物(400mg，82％產率)。
步驟5 4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟4的[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-膦酸二乙酯(395mg，0.911mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.003mL，0.0182mmol)于THF(3mL)中組合。添加氫化鈉(40mg，于礦物油中的60％分散液，1.0mmol)且攪拌混合物30min。添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.0mmol)于THF(2mL)中的溶液且在室溫下攪拌反應物。16h后，添加水且分離各層。以EtOAc萃取含水層且將經合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮以提供呈稠油狀的標題化合物(436mg)。
步驟6 2-(3-乙氧基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽 將來自步驟5的4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(436mg，0.91mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中且以于二惡烷中的HCl(1.5mL，4.0M，3mmol)處理。16h后，將反應物在真空中濃縮以提供呈油狀的標題化合物(378mg)。
步驟7 將2-(3-乙氧基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(378mg，0.91mmol，來自步驟6)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(215mg，1.0mmol)及二異丙基乙基胺(0.32mL，1.82mmol)于乙腈(5mL)中組合且在室溫下攪拌。16h后，濃縮反應物形成殘余物且經硅膠層析(0-5％(8∶1EtOH∶濃NH4OH)∶CH2Cl2)純化殘余物以提供呈發泡體狀白色固體狀的標題化合物(307mg)。MS(APCI 10V)AP+499.2，379.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.38(t，J＝6.98Hz，3H)2.44(td，J＝5.75，0.97Hz，2H)2.58(td，J＝5.80，1.00Hz，2H)3.51-3.59(m，2H)3.60-3.67(m，2H)4.03(q，J＝7.00Hz，2H)6.41(s，1H)6.57-6.62(m，2H)6.68(t，J＝1.58Hz，1H)7.11(dt，J＝8.74，0.67Hz，1H)7.34(ddd，J＝8.37，4.81，0.76Hz，1H)7.91(ddd，J＝8.37，2.60，1.46Hz，1H)8.08(ddd，J＝8.73，2.59，0.57Hz，1H)8.16(dd，J＝4.81，1.45Hz，1H)8.44(td，J＝1.73，0.88Hz，1H)8.58(dd，J＝2.58，0.71Hz，1H)。
實例59 合成4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 2-(5-溴-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在RT下向5-溴-2-氯苯酚(1.5g，7.23mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸鉀(2.5g，18.07mmol)，隨后添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.3g，7.23mmol)且將混合物在110℃下回流12h。將反應混合物以水終止且以乙酸乙酯萃取三次。將全部有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(2.6g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.95(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.12(m，2H)。
步驟2 4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸 在將反應維持在-70℃下的同時，在N2氣氛下向2-(5-溴-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(2.6g，7.3mmol)及硼酸三異丙酯(2.0mL，8.76mmol)于甲苯(15mL)及THF(7mL)中的溶液中添加n-BuLi(6.8mL，10.95mmol)。將反應物在-40℃下攪拌1h。使溫度逐漸增加至-20℃且接著增加至0℃。將反應以2N HCl終止且使其溫至RT。將反應混合物濃縮且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(2.8g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.29(m，3H)，7.94(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.05Hz，2H)；m/z(316.4，M-H-)。
步驟3 4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(2.8g，8.82mmol)及4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.02g，7.32mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加K3PO4(4.7g，26.63mmol)。在真空下移除燒瓶中的空氣且以N2沖洗三次。添加水(0.56mL)且再次以N2沖洗系統。添加PdCl2(dppf)(720.3mg，0.882mmol)且再次以N2沖洗系統兩至三次。使反應混合物在50℃下回流1h。將反應混合物濃縮，以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經管柱層析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)純化殘余物得到純標題化合物(280mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.97(d，J＝8.65Hz，1H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.35Hz，1H)，7.32(d，J＝8.35Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.44(m，4H)，2.39(m，2H)，2.24(m，2H)，1.47(s，9H)。
步驟4 2-(2-氯-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 向冷卻至0℃的4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.597mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(0.46mL，5.97mmol)。在RT下攪拌所得混合物2h。將反應物濃縮且接著于飽和NaHCO3溶液與CH2Cl2之間分配。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(250mg)。
步驟5 向2-(2-氯-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(250mg，0.677mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(137.9mg，0.643mmol)，隨后添加三乙胺(0.24mL，1.69mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經管柱層析(30％丙酮-70％己烷)純化殘余物得到純標題化合物(180mg，54％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18(d，J＝3.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.37(s，1H)，3.64(m，2H)，3.56(m，2H)，2.62(m，2H)，2.49(m，2H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ164.98，154.54，147.45，145.35，145.32，143.84，141.01，138.68，136.94，136.22，136.10，130.79，128.50，127.62，127.07，126.69，123.61，123.45，122.05，121.78，111.19，45.68，44.61，40.91，35.69，29.14，28.47；m/z(489.3，491.1M+H+)；HPLC96.8％。
實例60 合成4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 5-溴-2-甲基苯酚 將5-氨基-2-甲基苯酚(5g，0.04mol)溶解于HBr(20mL)中且逐滴添加H2O(20mL)以將溫度維持在0℃以下。攪拌所得混合物5min且逐滴添加NaNO2(2.76g，0.04mol)于H2O(7.5mL)中的溶液。將混合物在0℃以下攪拌30min。接著逐滴添加冷卻至0℃的溴化亞銅(5.73g，0.04mol)于HBr(7.5mL)中的溶液。使所得混合物溫至RT且接著回流2h。將反應物冷卻且經由硅藻土過濾。將濾液以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經管柱層析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)純化殘余物得到純標題化合物(1.57g，20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.97(s，3H)，4.89(s，1H)，2.19(s，3H)。
步驟2 2-(5-溴-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在RT下，向5-溴-2-甲基苯酚(1.0g，0.005mol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.38g，0.01mol)。添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(908mg，0.005mol)且使反應物在110℃下回流12h。將反應混合物以水終止且以EtOAc萃取三次。將有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(1.5g，88％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.92(d，J＝.15Hz，1H)，7.32(t，J＝6.451H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.05Hz，1H)，7.03(d，J＝8.65Hz，1H)，2.12(s，3H)。
步驟3 4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸 在N2氣氛下將2-(5-溴-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1g，0.003mol)及硼酸三異丙酯(0.8mL，0.003mol)溶解于甲苯(20mL)及THF(5mL)中且冷卻至-78℃。在將反應維持于-70℃下的同時添加n-BuLi(2.69mL，0.003mol)且接著在-40℃下攪拌反應物1h。使溫度逐漸增加至-20℃至0℃且接著以2N HCl終止反應。將反應混合物溫至RT，濃縮且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(1.13g)。m/z(296.4，298.3，M-H-)。
步驟4 4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(1.13g，0.0038mol)及4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(871mg，0.006mol)于THF(10.5mL)中的溶液中添加K3PO4(2.43g，0.011mol)。將燒瓶置于真空下且以N2沖洗三次。添加水(0.19mL)且再次以N2沖洗系統。添加PdCl2(dppf)(310mg，0.0004mol)且再次以N2沖洗系統兩至三次。使反應混合物在50℃下回流1h。將反應混合物濃縮，以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經管柱層析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)純化殘余物得到純標題化合物(0.50g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.90(dd，J＝2.25Hz，J＝8.75Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.89(s，1H)，6.31(s，1H)，3.49(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.5Hz，2H)，2.47(t，J＝5Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.13(s，3H)，1.46(s，9H)。
步驟5 2-(2-甲基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在N2氣氛下向冷卻至0℃的4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，0.0011mol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中緩慢添加TFA(0.85mL，0.011mol)。在RT下攪拌所得混合物2h。在減壓下濃縮反應物得到標題化合物(440mg)。
步驟6 向2-(2-甲基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(440mg，0.001mol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(278mg，0.001mol)，隨后添加三乙胺(0.4mL，0.003mol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經管柱層析(30％丙酮-70％己烷)純化殘余物得到純標題化合物(0.310g，50％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45-8.42(m，2H)，8.26(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.91(s，1H)，6.63(s，1H)，6.37(s，1H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.53(t，J＝11.5Hz，2H)，2.63-2.58(m，2H)，2.46(t，J＝5.5Hz，2H)，2.14(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.61，154.45，151.24，145.65，144.06，141.14，137.34，136.77，136.49，136.05，131.34，128.95，127.36，126.42，124.45，123.59，122.18，110.76，45.71，44.60，35.69，29.14，16.09；m/z(469.5，M+H+)；HPLC98.8％。
實例61 合成4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 2-(3-溴-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在RT下，向3-溴-5-甲基苯酚(2.0g，0.0106mol)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(2.93g，0.02mol)。添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.94g，0.0106mol)且使反應物在110℃下回流12h。將反應混合物以水終止且以EtOAc萃取三次。將全部有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(3g，84.5％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝14.95Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.03(d，J＝10Hz，1H)，6.90(s，1H)，2.36(s，3H)。
步驟2 3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸 將2-(3-溴-5-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(2g，0.006mol)及硼酸三異丙酯(1.66mL，0.0072mol)溶解于甲苯(40mL)及THF(20mL)中且冷卻至-78℃。在將反應維持在-70℃下的同時，添加n-BuLi(5.38mL，0.006mol)。將反應物在-40℃下攪拌1h。使溫度逐漸增加至-20℃至0℃且以2N HCl終止反應。將反應混合物溫至RT，濃縮且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(2.16g)。
步驟3 4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(2.16g，0.007mol)及4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.67g，0.006mol)于THF(20mL)中的溶液中添加K3PO4(4.48g，0.02mol)。將燒瓶置于真空下且以N2沖洗三次。添加水(0.36mL)且再次以N2沖洗系統。添加PdCl2(dppf)(571mg，0.0007mol)且再次以N2沖洗系統兩至三次。使反應混合物在50℃下回流1h。將反應混合物濃縮，以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經管柱層析(2.5％EtOAc-97.5％己烷)純化殘余物得到純標題化合物(0.50g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.90(dd，J＝2.07Hz，J＝0.025Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.81(d，J＝18.5Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.50(t，J＝5.25Hz，2H)，3.40(t，J＝5.3Hz，2H)，2.47(t，J＝5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，2H)，1.47(s，9H)。
步驟4 2-(3-甲基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在N2氣氛下向冷卻至0℃的4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，0.0011mol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中緩慢添加TFA(0.85mL，0.011mol)。在RT下攪拌所得混合物2h。在減壓下濃縮溶液得到標題化合物(445mg)。
步驟5 向2-(3-甲基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(445mg，1.276mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(273mg，1.276mmol)，隨后添加三乙胺(0.53mL，3.83mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經管柱層析(30％丙酮-70％己烷)純化殘余物得到純標題化合物(0.350g，58％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(m，2H)，8.27(s，1H)，8.01(m，1H)，7.90(m，1H)，7.02(m，1H)，6.92(s，1H)，6.84(d，J＝20Hz，2H)，6.47(s，1H)，6.38(s，1H)，3.16(s，2H)，3.52(s，2H)，2.61(s，2H)，2.47(s，2H)，2.37(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.87，154.81，153.01，145.50，143.77，141.29，139.84，138.79，137.99，136.71，127.58，126.93，124.77，123.58，122.62，121.62，120.13，118.82，111.38，45.72，44.70，35.78，29.20，21.45；m/z(469.5，M+H+)；HPLC98.5％。
實例62 合成4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 (3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇 在N2氣氛下向3-溴-5-(羥甲基)苯酚(3.0g，14.77mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸鉀(4.08g，29.55mmol)且攪拌混合物20min。在RT下添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(2.68g，14.77mmol)且接著使反應物在110℃下回流過夜。將反應混合物冷卻且添加水。以乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(5.5g)，該標題化合物在未經純化下用于下一步驟。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.24(s，1H)，7.19(s，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，4.71(s，2H)；m/z(348，349.9，M+H+)。
步驟2 2-(3-溴-5-(氯甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 向冷卻至0℃的(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲醇(5.5g，15.8mmol)于無水THF(30mL)中的溶液中逐滴添加亞硫酰氯(3.22mL，44.3mmol)。使反應物溫至RT且攪拌2h。接著將反應混合物冷卻且添加水。以乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層以飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(4.7g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.29(s，1H)，7.15(s，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54(s，2H)。
步驟3 3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 將2-(3-溴-5-(氯甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(4.7g，12.82mmol)溶解于亞磷酸三乙酯(18.7mL，107.7mmol)中且在160℃下回流4h。接著將其經硅膠管柱層析(30-40％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(3.8g，63％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.91(d，J＝10.75Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.24(s，1H)，7.07(s，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，4.04(q，J＝7.5Hz，4H)，3.14(s，1H)，3.10(s，1H)，1.25(t，J＝7Hz，6H)；m/z(468.1，470.1，M+H+)。
步驟4 4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在惰性氣氛下向冷卻至0℃的氫化鈉(0.292g，12.17mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中逐滴添加3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(3.8g，8.11mmol)于THF(10mL)中的溶液。將反應物在0℃下攪拌30min且接著添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.62g，8.11mmol)于THF(10mL)中的溶液。將反應物在RT下攪拌5h。將反應混合物冷卻至0℃且以飽和NH4Cl水溶液終止反應。以乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(4.22g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.28(s，1H)，3.49(m，2H)，3.40(m，2H)，2.44(m，2H)，2.32(m，2H)，1.47(s，9H)；m/z(513.2，515.2，M+H+)。
步驟5 2-(3-溴-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在0℃下向4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.33mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.79mL，23.37mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min且在RT下攪拌1h。將反應混合物以NaHCO3飽和水溶液終止且以CH2Cl2萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(1.15g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.93(d，J＝6.75Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，J＝8.45Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.39(s，1H)，3.23(m，2H)，3.12(m，2H)，2.75(m，2H)，2.64(m，2H)；m/z(413.2，415.2，M+H+)。
步驟6 將2-(3-溴-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.58g，1.4mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.3g，1.4mmol)溶解于DMSO(3mL)中。添加三乙胺(0.59mL，4.21mmol)且攪拌反應物過夜。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(己烷中35％丙酮)純化殘余物得到標題化合物(0.5g，67％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，2H)，8.25(d，J＝4.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝10.45Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.20(s，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.83(s，1H)，6.34(s，1H)，3.60(m，2H)，3.52(m，2H)，2.56(m，2H)，2.44(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.16，154.72，153.51，145.38，143.81，141.22，140.33，139.66，136.99，136.36，128.85，127.64，123.63，123.26，122.83，122.48，120.73，111.68，45.59，44.60，35.71，29.29，29.17；m/z(533.2，535.2，M+H+)；HPLC99.0％。
實例63 合成4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-溴-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.57g，1.379mmol)及噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.296g，1.38mmol)溶解于DMSO(4mL)中。添加三乙胺(0.57mL，4.13mmol)且攪拌反應物過夜。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(于己烷中37％丙酮)純化殘余物得到標題化合物(0.486g，66％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.75Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.35(s，1H)，3.69(m，2H)，3.60(m，2H)，2.58(m，2H)，2.17(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.16，156.80，153.50，145.43，140.30，139.57，136.97，128.86，128.09，124.66，123.35，122.86，122.49，122.24，121.98，120.73，111.67，45.55，44.52，35.74，29.29，29.18；m/z(534.1，536.1，M+H+)；HPLC99.0％。
實例64 合成4-(3-環丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 3-環丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯 向3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(0.93g，1.99mmol)及環丙基硼酸(0.204g，2.38mmol)于THF(5.6mL)中的溶液中添加磷酸鉀(1.27g，5.99mmol)。通過以氬凈化使混合物脫氣。向反應混合物中添加PdCl2(dppf)2(162.2mg，0.198mmol)及水(0.11mL)且再次使混合物脫氣。將反應物在50℃下加熱1h。將反應混合物濃縮且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(己烷中20％乙酸乙酯)純化殘余物得到標題化合物(0.8g，94％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，1H)，)，4.02(m，4H)，3.14(s，1H)，3.10(s，1H)，1.87(m，1H)，1.24(m，6H)，0.96(d，J＝8.5Hz，2H)，0.69(d，J＝5Hz，2H)；m/z(430.0，M+H+)。
步驟2 4-(3-環丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在惰性氣氛下向冷卻至0℃的氫化鈉(0.11g，4.65mmol)于無水THF(1.5mL)中的懸浮液中添加3-環丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)芐基膦酸二乙酯(0.8g，1.86mmol)于THF(6mL)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌30min。添加N-Boc哌啶酮(0.37g，1.86mmol)于THF(3mL)中的溶液且在RT下攪拌混合物5h。將反應物冷卻至0℃且以飽和氯化銨水溶液終止反應。以乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(于己烷中10％乙酸乙酯)純化殘余物得到標題化合物(0.408g，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74(s，1H)，6.68(s，1H)，6.30(s，1H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.45(m，2H)，2.31(m，2H)，1.88(m，1H)，1.46(s，9H)，0.96(d，J＝8.5Hz，2H)，0.69(d，J＝4.5Hz，2H)；m/z(475.1，M+H+)。
步驟3 2-(3-環丙基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在0℃下向4-(3-環丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.408g，0.859mmol)于無水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，13.05mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min且在RT下攪拌1h。將反應混合物以NaHCO3飽和水溶液終止且以CH2Cl2萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到用于下一步驟中的標題化合物(0.270g，84％)。
步驟4 向2-(3-環丙基-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.15g，0.401mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(85.8mg，0.4mmol)于DMSO(1.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.55mL，4.0mmol)且攪拌混合物過夜。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(于己烷中38％丙酮)純化殘余物得到標題化合物(0.13g，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(t，J＝4.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.77(s，1H)，6.70(s，1H)，6.38(s，1H)，3.70(m，2H)，3.60(m，2H)，2.60(m，2H)，2.47(d，2H)，1.87(m，1H)，0.98(d，J＝8Hz，2H)，0.70(d，J＝4.5Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.83，156.60，153.17，146.31，145.54，138.65，137.71，136.70，128.20，124.83，123.63，118.77，116.75，111.30，45.64，44.62，35.73，29.21，15.44，9.51；m/z(496.2，M+H+)；HPLC98.6％。
實例65 合成4-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 1-溴-3-氟-5-甲氧基苯 向冷卻至0-5℃的1-溴-3，5-二氟苯(10g，0.052mol)于無水DMF(300mL)中的溶液中添加甲氧化鈉(5.60g，0.1036mol)且在RT下攪拌反應混合物24h。以乙酸乙酯萃取反應混合物三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(7.5g，71％)。
步驟2 3-溴-5-氟苯酚 在將溫度維持在-30℃下的同時，向于惰性氣氛下且冷卻至-30℃的1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(3.0g，0.015mol)于無水CH2Cl2(80mL)中的溶液中逐滴添加21mL于CH2Cl2中的1M BBr3(4.27mL，0.045mol)。在0-5℃下攪拌反應物3h且接著以飽和NaHCO3水溶液終止反應混合物。添加水且以CH2Cl2萃取混合物三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(2.54g，91％)。
步驟3 2-(3-溴-5-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在N2氣氛下向3-溴-5-氟苯酚(2.54g，0.013mol)于DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸鉀(3.59g，0.026mol)且在RT下攪拌反應物20min。添加2-氯-5-三氟甲基吡啶(2.4g，0.013mol)且使反應混合物在110℃下回流過夜。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(于己烷中10％乙酸乙酯)純化殘余物得到標題化合物(4.28g，96％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.96(dd，J＝2Hz，J＝8.5Hz，1H)，7.16-7.15(m，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89-6.85(m，1H)；m/z(337.9，M+H+)。
步驟4 3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸 在惰性氣氛下將2-(3-溴-5-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(2g，0.005mol)及硼酸三異丙酯(1.6mL，0.007mol)溶解于無水THF(40mL)及甲苯(10mL)中且冷卻至-78℃。接著在-78℃下，逐滴添加n-BuLi(4.48mL，0.005mol)。使反應物溫至-20℃且添加2N HCl(2mL)且接著使混合物溫至RT。將反應混合物濃縮且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(2.71g，70％)；m/z(300.4，M-H-)。
步驟5 4-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，0.0039mol)于THF(13mL)中的溶液中添加3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基硼酸(1.4g，4.7mmol)、磷酸鉀(2.5g，0.012mol)及H2O(0.23mL)且使用氬使混合物脫氣。添加PdCl2(dppf)2(0.32g，0.4mmol)且再次使混合物脫氣。將反應物加熱至50℃歷時1.5h且接著使其冷卻至RT。添加水且以乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(于己烷中2-4％乙酸乙酯)純化殘余物得到標題化合物(0.585g，19％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.65Hz，1H)，6.81-6.75(m，3H)，6.30(s，1H)，3.51(t，J＝5.55Hz，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.47(t，J＝5.55Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.47(s，9H)。
步驟6 2-(3-氟-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 向冷卻至0℃的4-(3-氟基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(585mg，0.001mol)于無水CH2Cl2(7mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.99mL，0.012mol)。將反應混合物在0℃下攪拌30min且接著在RT下攪拌1h。將反應混合物以NaHCO3飽和水溶液終止且以CH2Cl2萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥得到標題化合物(469mg，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.82(m，1H)，8.43(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.83(q，J＝13.5Hz，2H)，6.43(s，1H)，3.29(s，1H)，3.17(s，1H)，2.85(m，1H)，2.72(s，1H)。
步驟7 將2-(3-氟-5-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(469mg，1.33mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(273mg，1.33mmol)溶解于DMSO(4mL)中，且添加三乙胺(0.53mL，3.83mmol)。將反應物攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(于己烷中35％丙酮)純化殘余物得到標題化合物(500mg，80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(d，J＝4.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(m，3H)，6.71(s，1H)，6.37(s，1H)，3.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.56(t，J＝5.5Hz，2H)，2.63(m，2H)，2.49(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.15，163.96，161.99，154.67，153.88，153.79，145.40，143.56，141.00，140.15，140.07，139.38，136.97，136.44，127.78，124.64，123.69，122.49，122.23，121.97，117.60，112.87，112.70，111.71，107.56，107.37，45.59，44.54，35.70，29.18.；m/z(473.4M+H+)；HPLC96.6％。
實例66 合成4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-溴-4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例1，步驟4)(850mg，1.96mmol)于無水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加碳酸鉀(136mg，0.98mmol)。在0℃下向此混合物中添加溴(0.113mL，1.12mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液。在RT下1.5h后，將反應物過濾、濃縮且接著以EtOAc稀釋。將有機層以水、0.5M HCl及鹽水洗滌，經MgSO4干燥且濃縮得到油狀物。將殘余物經硅膠管柱層析(0-5％，MeOH/CH2Cl2)純化以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(895mg，77％產率)。
步驟2 4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-溴-4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(890mg，1.50mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加2N NaOH(3mL)。將反應物在40℃下攪拌14h。濃縮反應物且將殘余物溶解于乙酸乙酯中。添加水且使用濃HCl將pH值調節至2。濃縮有機層且經硅膠管柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物以提供呈白色固體狀的標題化合物(425mg，55％產率)。
步驟3 2-(3-(溴(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸鹽 向4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，0.82mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。淺黃色溶液變為深黃色溶液。將反應物在室溫下攪拌5h。濃縮反應物得到呈固體狀的標題化合物(235mg，54％產率)。
步驟4 4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 以三乙胺(0.28mL，201mg，1.99mmol)處理2-(3-(溴(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸鹽(624mg，0.995mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(213mg，0.995mmol)于DMSO(5mL)中的溶液且將混合物加熱至60℃。4h后，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層以鹽水洗滌且經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠管柱層析(0-5％，MeOH/CH2Cl2)純化以提供呈白色發泡體狀的標題化合物(329mg，62％產率)。MS(APCI 10V)AP+535.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(2H)2.65(2H)3.46(2H)3.63(2H)6.99(d，J＝8.38Hz，1H)7.05(2H)7.12(dd，1H)7.35(1H)7.62(1H)7.87(dd，J＝8.87，2.05Hz，1H)8.13(1H)8.41(1H)8.65(1H)8.93(1H)9.20(1H)。
實例67 合成N-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞乙基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在N2下向4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例71，步驟2)(420mg，0.818mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加甲基硼酸(54mg，0.900mmol)、二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(60mg，0.0818mmol)、碳酸鉀(226mg，1.64mmol)及氧化銀(379mg，1.64mmol)。將反應物加熱至85℃過夜。將反應物冷卻且過濾。將濾液以水洗滌且經MgSO4干燥。經硅膠管柱層析純化(0-5％MeOH/CH2Cl2)得到標題化合物(291mg，79％產率)。
步驟2 2-(3-(1-(哌啶-4-亞基)乙基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸鹽 向4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(265mg，0.591mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。將反應物在RT下攪拌過夜且濃縮得到油狀物。將其再溶解于CH2Cl2中且濃縮得到呈油狀的標題化合物(275mg，97％產率)。
步驟3 N-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞乙基)哌啶-1-甲酰胺 向吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(120mg，0.562mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(3-(1-(哌啶4-亞基)乙基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸鹽(260mg，0.516mmol)，隨后添加三乙胺(0.16mL，1.12mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜。添加水且以EtOAc萃取混合物。將經合并的有機層以鹽水洗滌，經MgSO4干燥且濃縮。經硅膠管柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物得到呈透明油狀的標題化合物(161mg，61％產率)，該標題化合物在高度真空下形成發泡體。MS(APCI 10V)AP+469.18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99(s，3H)2.31(t，2H)2.50(t，2H)3.40(t，2H)3.61(t，2H)6.63(br.s.，1H)6.89(t，1H)6.97-7.04(m，3H)7.17-7.22(m，1H)7.37(t，1H)7.89(dd，1H)7.96(dd，1H)8.23(dd，1H)8.41(dd，2H)。
實例68 合成4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例71，步驟2)(91mg，0.18mmol)于無水甲苯(3mL)及乙醇(3mL)中的溶液中添加苯基硼酸(43.7mg，0.358mmol)及2M Na2CO3(0.53mL，1.08mmol)。使此溶液脫氣20min且添加Pd(PPh3)4(19mg，10mol％)。將反應物在90℃下加熱過夜。將反應物冷卻且以EtOAc萃取(3次)。將有機層經MgSO4干燥且濃縮。經硅膠管柱層析純化(0-5％MeOH/CH2Cl2)得到呈發泡體狀的標題化合物(60mg，66％產率)。
步驟2 2-(3-(苯基(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸鹽 向4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯于CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。將反應物攪拌過夜。將反應物濃縮，再溶解于CH2Cl2中且再次濃縮得到呈油狀的標題化合物(33.7mg，70％產率)。
步驟3 向吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(27.1mg，0.127mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加2-(3-(苯基(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶三氟乙酸鹽(52mg，0.13mmol)，隨后添加三乙胺(0.018mL，0.127mmol)。將反應物在60℃下攪拌3h且接著冷卻至RT。將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層以水及飽和NH4Cl水溶液洗滌，干燥且濃縮。經硅膠管柱層析(0-5％MeOH/CH2Cl)純化得到油狀物。添加二乙醚，隨后添加CH2Cl2且產生呈固體狀的標題化合物(9.2mg，13％產率)。MS(APCI 10V)AP+531.23；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.43(t，2H)2.50(t，2H)3.51-3.58(m，4H)6.75(s，1H)6.90-6.92(m，1H)6.94-7.04(m，2H)7.12(dd，2H)7.17-7.23(m，3H)7.26-7.37(m，3H)7.86(dd，1H)7.97(dd，1H)8.23(br.s.，1H)8.42(s，2H)。
實例69 合成4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 2-(3-溴苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 向3-溴苯酚(5g，27.54mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(4.52g，26.16mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3且將混合物在110℃下回流過夜。添加蒸餾水(30mL)及二乙醚(30mL)且攪拌混合物30min。將醚層經Na2SO4干燥且濃縮得到純標題化合物(8.0g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.0(d，1H，J＝10Hz)，7.1(d，1H，J＝1.5Hz)，7.2-7.3(m，2H)，7.4(d，1H，J＝8Hz)，7.9(m，1H)，8.4(s，1H)。
步驟2 3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲醛 于-78℃下，在惰性氣氛下向2-(3-溴苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(8.0g，25.15mmol)于THF中的溶液中逐滴添加DMF(3.8mL，50.3mmol)，隨后添加n-BuLi(31.4mL，50.3mmol)。攪拌反應混合物1h。將反應混合物以飽和NH4Cl溶液終止且使溫度溫至室溫。將混合物以乙酸乙酯萃取，經Na2SO4干燥且濃縮至干燥。經管柱層析(EtOAc∶己烷，40∶60)純化得到純標題化合物(1.6g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.1(d，1H，J＝8.5Hz)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(d，1H，J＝7.5Hz)，7.9(1H)，8.4(s，1H)，10.0(s，1H)。
步驟3 羥基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯 在0℃下，向3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲醛(1.6g，5.98mmol)及LiClO4(5mL，于二乙醚中5M溶液)的乙醚溶液中添加亞磷酸三乙酯(1.24g，7.48mmol)及TMSCl(0.813g，7.48mmol)。使反應混合物達到RT且攪拌10min。將反應物通過添加蒸餾水(10mL)終止，以CH2Cl2萃取，干燥且濃縮至干燥。經管柱層析(1∶1EtOAc∶己烷)純化殘余物以提供純標題化合物(1.3g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.2(m，6H)，2.9(m，1H)，4.0(m，4H)，5.0(d，1H，J＝11Hz)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1(d，1H，J＝7.5Hz)，7.3(s，1H)，7.4(m，1H)，7.8(m，1H)，8.4(s，1H)。
步驟4 氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯 在-78℃下，向羥基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯(1.3g，3.2mmol)于無水CH2Cl2中的溶液中極緩慢地逐滴添加DAST(0.3mL，3.82mmol)。使反應混合物達到RT且攪拌2h。反應完成后，在0℃下以水終止過量DAST。將混合物以CH2Cl2萃取，干燥且濃縮至干燥，且經管柱層析純化殘余物得到純標題化合物(940mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.2(m，6H)，4.1(m，4H)，5.7(dd，1H，J＝45Hz，5Hz)，7.0(d，1H，J＝10Hz)，7.1(d，1H，J＝5Hz)，7.2-7.4(m，4H)，7.9(m，1H)，8.4(s，1H)。
步驟5 4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在N2氣氛下將NaH(166mg，6.92mmol)以正戊烷洗滌且吹N2氣干燥。添加THF(5mL)且將混合物冷卻至0℃。以THF中的溶液逐滴添加氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲基膦酸二乙酯(940mg，2.3mmol)且攪拌混合物30min。以THF中的溶液形式逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯且攪拌反應物1h。在0℃下以水終止過量NaH且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機層干燥且濃縮至干燥。經管柱層析純化殘余物得到純標題化合物(600mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.4(s，9H)，2.0(m，2H)，2.4(m，2H)，3.4(m，2H)，3.5(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.2(m，4H)，7.4(t，1H，J＝8Hz)，7.9(d，1H，J＝8.5Hz)，8.4(s，1H)。
步驟6 2-(3-(氟(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶 在維持冰冷條件下，向4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.32mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.98mL，13.26mmol)。攪拌混合物1h。蒸發TFA且將反應混合物于飽和NaHCO3溶液與CH2Cl2之間分配。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(340mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.4(m，4H)，7.9(d，1H，J＝2Hz)，8.4(s，1H)。
步驟7 在N2下向2-(3-(氟(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(110mg，0.312mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(66.8mg，0.312mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加3滴三乙胺且攪拌反應混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。以水洗滌有機層若干次以移除過量DMSO。將標題化合物自CH2Cl2及己烷中結晶得到純標題化合物(110mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.5(brs，2H)，2.6(brs，2H)，3.7(brs，2H)，3.8(brs，2H)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(t，1H，J＝8.5)，7.7(d，1H，J＝5.5Hz)，7.9(d，1H，J＝8Hz)，8.0(s，1H)，8.4(s，1H)，9.2(d，1H，J＝8.5Hz)，9.6(brs，1H)，9.8(brs，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)11.4，14.3，22.6，25.5，27.7，31.5，40.8，44.1，44.4，53.4，111.6，114.0，115.5，119.8，121.3，121.4，121.7，122.5，123.8，125.3，128.2，129.6，133.5，133.8，136.8，140.5，142.8，145.3，151.8，153.0，154.7，156.7，165.4；m/z(473.3M+H+)；HPLC94.2％。
實例70 合成4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 在N2氣氛下向2-(3-(氟(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(110mg，0.312mmol)及6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(71.2mg，0.312mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加5滴三乙胺且攪拌反應混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。以水洗滌有機層若干次以移除過量DMSO。將標題化合物自己烷及二乙醚中結晶得到純標題化合物(90mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.5(brs，2H)，2.6(brs，2H)，2.8(s，3H)，3.7(brs，2H)，3.8(brs，2H)，7.0(d，1H，J＝7.5Hz)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.9(d，1H，J＝7.5Hz)，8.4(s，1H)，9.0(d，1H，J＝8.5Hz)，9.4(s，1H)，9.8(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)22.6，25.6，27.8，44.2，44.4，53.4，111.6，114.1，114.3，121.4，122.0，123.8，125.3，129.7，130.0，133.8，134.7，136.9，138.7，145.4，151.8，153.0，154.6，165.4；m/z(487.4M+H+)；HPLC98.9％；MP158-160℃。
實例71 合成4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 在N2氣氛下向2-(3-(氟(哌啶-4-亞基)甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(110mg，0.312mmol)及6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(76.2mg，0.312mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加5滴三乙胺且攪拌反應混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。以水洗滌有機層若干次以移除過量DMSO。將標題化合物自己烷及二乙醚中結晶得到純標題化合物(70mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.5(brs，2H)，2.6(brs，2H)，3.5(brs，2H)，3.6(brs，2H)，4.0(s，3H)，6.7(d，1H，J＝9Hz)，7.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(t，1H，J＝8.5Hz)，7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)25.5，27.7，29.7，44.0，44.3，53.8，60.4，110.3，111.6，114.2，114.3，121.3，121.4，121.7，122.0，122.5，124.7，125.3，129.6，129.9，133.6，133.8，134.1，136.8，138.5，145.3，145.4，149.9，151.8，153.0，155.2，160.3，165.4；m/z(503.3M+H+)；HPLC97.6％。
實例72 合成4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺 步驟1[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇 將3-羥甲基-苯酚(3.69g，29.7mmol)、2-氟-3-甲基-吡啶(3.00g，27mmol)及碳酸銫(9.68g，29.7mmol)懸浮于二甲亞砜(25mL)中且加熱至110℃。攪拌16h后，將反應物于水(250mL)與乙酸乙酯(250mL)之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥、過濾且濃縮得到殘余物。將殘余物經硅膠層析(10-75％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的所需產物(4.75g，81％)。
步驟22-(3-氯甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶 將于二氯甲烷(50mL)中來自步驟1的[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲醇(4.75g，22.1mmol)冷卻至0℃且以亞硫酰氯(1.93mL，26.5mmol)逐滴處理。使反應混合物溫至環境溫度且將其攪拌3h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)且將混合物在RT下攪拌5min。將有機層分離，經硫酸鈉干燥，過濾且通過蒸發濃縮以提供呈油狀的所需產物(5.16g，99％產率)。
步驟3[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-膦酸二乙酯 將來自步驟2的2-(3-氯甲基-苯氧基)-4-甲基-吡啶(5.16g，22mmol)以亞磷酸三乙酯(4.68mL，27.3mmol)單獨處理且加熱至150℃。16h后，將反應混合物冷卻至室溫且在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機層且再次以乙酸乙酯萃取含水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥、過濾且濃縮得到殘余物。將殘余物經硅膠層析(30-60％，EtOAc∶DCM)純化以提供呈稠油狀的所需產物(2.9g，40％)。
步驟44-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 將來自步驟3的[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-芐基]-膦酸二乙酯(2.9g，8.6mmol)與1，4，7，10，13-五氧雜環十五烷(15-冠-5醚，0.03mL，0.17mmol)于THF(10mL)中組合。添加氫化鈉(381mg，于礦物油中60％分散液，9.51mmol)。將反應物攪拌30分鐘且接著添加4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.90g，9.51mmol)于THF(10mL)中的溶液。16小時后，添加水且分離各層。以EtOAc(2×200mL)萃取含水層且將經合并的有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(10-30％，EtOAc∶庚烷)純化以提供呈稠油狀的所需產物(1.15g，35％)。
步驟54-甲基-2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-吡啶鹽酸鹽 將來自步驟4的4-[3-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-亞芐基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，2.9mmol)溶解于DCM(10mL)中且以于二惡烷中的HCl(4.34mL，4.0M，17.3mmol)處理。16小時后，將反應物在真空中濃縮以提供呈白色固體狀的標題化合物(1.6g)。
步驟64-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺 將4-甲基-2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-吡啶鹽酸鹽(530mg，1.5mmol，來自步驟5)、吡啶-3-基-氨基甲酸苯酯(402mg，1.88mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基吡啶制備)及三乙胺(0.836mL，6.0mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16小時后，濃縮反應物形成殘余物且將殘余物于EtOAc與水之間分配。將有機層分離，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。經硅膠層析(0-5％(8∶1EtOH∶濃NH4OH)∶DCM)純化殘余物以提供呈發泡體狀白色固體狀的所需產物(429mg)。MS(APCI10V)AP+401.4，281.21H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.35(s，3H)2.45(td，J＝5.82，0.99Hz，2H)2.57(td，J＝5.81，1.11Hz，2H)3.51-3.57(m，2H)3.61-3.67(m，2H)6.44(s，1H)6.73-6.80(m，1H)6.90-6.95(m，2H)6.97(dt，J＝5.18，0.61Hz，1H)7.08(d，J＝8.02Hz，1H)7.30-7.42(m，2H)7.91(ddd，J＝8.38，2.58，1.45Hz，1H)7.98(d，J＝5.24Hz，1H)8.16(dd，J＝4.81，1.40Hz，1H)8.58(d，J＝2.51Hz，1H)。
實例73 合成4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 將4-甲基-2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-吡啶鹽酸鹽(530mg，1.5mmol，來自步驟72步驟5)、噠嗪-3-基-氨基甲酸苯酯(404mg，1.88mmol，根據Synthesis，1997，1189-1194中所述的程序由3-氨基噠嗪制備)及三乙胺(0.79mL，5.66mmol)于乙腈(10mL)中組合且在室溫下攪拌。16小時后，濃縮反應物形成殘余物且將殘余物于EtOAc與水之間分配。將有機層分離，經無水硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。將殘余物經硅膠層析(60-100％，EtOAc/DCM)純化以提供呈白色發泡體狀的所需產物(289mg)。MS(APCI 10V)AP+402.0，281.11H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.34(s，3H)2.45(td，J＝5.72，1.18Hz，2H)2.57(td，J＝5.68，1.17Hz，2H)3.53-3.61(m，2H)3.62-3.74(m，2H)6.44(s，1H)6.76(dt，J＝1.40，0.76Hz，1H)6.87-6.95(m，2H)6.96(ddd，J＝5.28，1.40，0.63Hz，1H)7.07(d，J＝7.55Hz，1H)7.36(dd，J＝8.78，7.71Hz，1H)7.58(dd，J＝9.05，4.67Hz，1H)7.97(d，J＝5.51Hz，1H)8.11(d，J＝8.77Hz，1H)8.78(d，J＝4.73Hz，1H)。
實例74-84 步驟1 4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-羰基氯 將100mL圓底燒瓶裝配以攪拌捧及滴液漏斗。向反應燒瓶中添加二氯甲烷(30mL)且將容器安置于冰/水浴中冷卻。向燒瓶中添加于甲苯(6mL)中的19％v/v碳酰氯。將2-(3-哌啶-4-亞基甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶鹽酸鹽(3.34g，9mmol，來自實例1a，步驟5)溶解于二異丙基乙胺于二氯甲烷中的15％v/v溶液中且使用滴液漏斗緩慢添加至經冷卻的反應燒瓶中。添加后，在0℃下攪拌溶液1h。反應完成后，在真空中移除溶劑及過量碳酰氯。制備殘余物于二氯乙烷中的0.2M儲備溶液用于下一步驟(45mL)。
步驟2 將4-二甲氨基吡啶于二氯甲烷中10％二異丙基胺中的0.02M溶液(0.5mL，0.1當量4-二甲氨基吡啶)添加至適當芳基胺(0.1mmol)中，隨后添加乙腈(0.5mL)。將小瓶蓋上且用力震蕩以實現溶解。在溶解后，添加4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-羰基氯于二氯甲烷中的溶液(0.2M，0.5mL，0.1mmol，1當量；來自步驟1)。將小瓶蓋上且加熱至70℃歷時16h。將反應物在真空中濃縮。將殘余物于DMSO中復原且經制備型反相HPLC(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)純化以提供實例74-84。
實例85 合成4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向冷卻至0℃的叔丁醇鈉(0.18g，1.87mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中添加4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.34mmol)。使混合物脫氣20min。添加乙酸鈀(0.02g，0.089mmol)及(2-聯苯基)二叔丁基膦(0.06g，0.2mmol)且使混合物脫氣10min。添加吡咯烷(0.114g，1.6mmol)且將混合物在85℃下加熱15h。將反應物冷卻且接著于乙酸乙酯與水之間分配。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.21g，35.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.28(s，1H)，6.99(m，1H)，6.91(d，J＝7.25Hz，1H)，6.83(m，3H)，6.31(s，1H)，3.48(m，2H)，3.38(m，2H)，3.28(m，4H)，2.44(m，2H)，2.29(m，2H)，2.04(m，4H)，1.47(s，9H)；m/z(436.2，MH+)。
步驟2 2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶 在N2氣氛下向冷卻至0℃的4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.335g，0.769mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(0.88mL，11.49mmol)。在RT下攪拌所得混合物1h。濃縮溶液且接著以飽和NaHCO3溶液終止反應。將混合物以CH2Cl2萃取。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(0.224g，86.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.23(m，1H)，6.95(m，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(m，3H)，6.25(s，1H)，3.27(m，4H)，2.98(m，2H)，2.86(m，2H)，2.49(m，2H)，2.34(m，2H)，2.02(m，4H)；m/z(336.2，MH+)。
步驟3 向2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.118g，0.352mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.076g，0.352mmol)，隨后添加三乙胺(0.048mL，0.352mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到粗化合物。經硅膠管柱層析(28％丙酮/己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.125g，78％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝4.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.95(m，1H)，6.92(m，2H)，6.84(m，2H)，6.38(s，1H)，3.69(m，2H)，3.58(m，2H)，3.27(m，4H)，2.59(m，2H)，2.45(m，2H)，2.03(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ156.56，153.78，147.15，141.50，138.54，137.14，130.50，129.31，128.31，125.21，123.64，122.70，119.41，117.31，113.03，47.85，45.70，44.70，35.76，29.12，25.39；m/z(457.1，MH+)；HPLC97.3％。
實例86 合成4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 向2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.119g，0.354mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.076g，0.354mmol)，隨后添加三乙胺(0.049mL，0.354mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到粗化合物。經硅膠管柱層析(32％丙酮/己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.11g，68.8％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.28(m，1H)，6.83(m，6H)，6.37(s，1H)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，3.27(m，4H)，2.58(m，2H)，2.44(m，2H)，2.02(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ156.57，154.53，153.74，143.38，141.54，140.80，138.66，137.47，136.49，130.41，129.30，127.70，124.96，123.66，122.73，119.38，117.18，113.11，47.83，45.70，44.75，41.01，35.74，29.71，29.15，25.39；m/z(456.2，MH+)；HPLC97.0％。
實例87 合成4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在惰性氣氛下向冷卻至0℃的叔丁醇鈉(0.18g，1.87mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中添加4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.34mmol)。使混合物脫氣20min。添加乙酸鈀(0.02g，0.089mmol)及(2-聯苯基)二叔丁基膦(0.06g，0.2mmol)且使混合物脫氣10min。添加吖丁啶(0.092g，1.6mmol)且將反應物在85℃下加熱15h。將反應物冷卻且接著于乙酸乙酯與水之間分配。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.135g，23.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81(m，3H)，6.80(d，J＝8.65Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.88(t，J＝7.15Hz，4H)，3.48(m，2H)，3.38(m，2H)，2.40(m，4H)，2.30(m，2H)，1.47(s，9H)。
步驟2 5-(吖丁啶-1-基)-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶 在N2氣氛下向冷卻至0℃的4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.135g，0.32mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(0.24mL，3.2mmol)。在RT下攪拌所得混合物1h。濃縮溶液且接著以飽和NaHCO3溶液終止反應。將混合物以CH2Cl2萃取。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(0.98g，96％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，7.28(s，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(m，4H)，6.28(s，1H)，3.87(t，J＝7Hz，4H)，3.02(m，2H)，2.90(m，2H)，2.53(m，2H)，2.39(m，4H)。
步驟3 向5-(吖丁啶-1-基)-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.045g，0.139mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.03g，0.139mmol)，隨后添加三乙胺(0.048mL，0.352mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(28％丙酮/己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.04g，64.5％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.52(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.80(m，1H)，6.39(s，1H)，3.88(t，J＝7Hz，4H)，3.72(m，2H)，3.61(m，2H)，2.60(d，J＝6Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.38(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ156.44，156.01，155.45，145.21，138.58，137.18，130.97，129.35，125.16，123.98，123.06，119.87，117.73，112.55，53.11，45.73，44.73，35.76，29.70，29.12，17.53；m/z(443.2，MH+)；HPLC95.0％。
實例88 合成4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 向5-(吖丁啶-1-基)-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.098g，0.304mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.065g，0.304mmol)，隨后添加三乙胺(0.049mL，0.354mmol)。在RT下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。經硅膠管柱層析(32％丙酮/己烷)純化殘余物得到標題化合物(0.099g，73.8％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.28(m，2H)，7.09(s，1H)，6.93(d，J＝7.55Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.80(m，1H)，6.37(s，1H)，3.87(t，J＝7.05Hz，4H)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，2.57(m，2H)，2.39(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ156.02，155.42，154.56，145.26，143.28，140.75，138.71，137.58，136.56，130.88，129.34，127.80，124.88，124.01，123.70，123.09，119.85，117.62，112.61，53.85，53.09，45.71，44.75，35.75，31.74，29.71，29.29，29.16，17.52；m/z(442.2，MH+)；HPLC97.8％。
實例89 合成4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-(5-(三甲基硅烷基)戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在RT下，向4-(3-(5-羥基吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，2.09mmol，來自實例47步驟2)于DMF(5mL)中的溶液中添加5-三甲基硅烷基-4-戊炔-1-碘(0.696g，2.6mmol)、K2CO3(0.57g，4.18mmol)及18-冠-6醚(0.87g，4.18mmol)。將反應混合物在RT下攪拌過夜。將混合物以水(10mL)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水溶液洗滌，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮至干燥。經硅膠管柱層析(丙酮∶己烷，1∶4)純化殘余物得到標題化合物(0.7g，64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.06(t，J＝6Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.39(s，2H)，2.43(t，J＝6.9Hz，4H)，2.31(s，2H)，1.97(t，J＝6.4Hz，2H)，1.47(s，9H)，0.14(s，9H)。
步驟2 4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在維持冰冷條件下，向4-(3-(5-(5-(三甲基硅烷基)戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.34mmol)于無水THF(4mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(3.8mL，13.4mmol)。將混合物攪拌30min。將反應物濃縮且接著于飽和NaHCO3溶液與CH2Cl2之間分配。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(0.6g，98％產率)。
步驟3 5-(戊-4-炔氧基)-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶 向冷卻至0℃的4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.68g，1.33mmol)于無水CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1mL，13.3mmol)。將混合物攪拌30min。將反應物濃縮且接著于飽和NaHCO3溶液與CH2Cl2之間分配。將有機層經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮得到標題化合物(0.53g，99％)。m/z(421.2，MH+)。
步驟4 將5-(戊-4-炔氧基)-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.26g，0.746mmol)及吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(0.159g，0.746mmol)溶解于DMSO(3mL)中，且逐滴添加三乙胺(0.3mL)。將反應物在RT下攪拌12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層以水洗滌，經硫酸鈉干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(丙酮∶己烷，2∶5)純化殘余物得到標題化合物(0.23g，65％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.29(m，3H)，6.98(d，J＝7.5Hz 2H)，6.93(d，J＝11Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.07(t，J＝6Hz，2H)，3.64(m，2H)，3.53(m，2H)，2.59(m，2H)，2.46(m，2H)，2.40(d，J＝7Hz，2H)，1.98(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ157.51，155.22，154.49，151.84，143.19，140.58，138.81，137.68，136.57，133.71，129.44，127.90，126.87，124.84，124.63，123.78，120.59，118.35，112.56，83.15，69.15，67.28，45.74，44.74，35.76，29.17，28.09，15.08；m/z(469.2，MH+)；HPLC97.8％。
實例90 合成4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將5-(戊-4-炔氧基)-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶(0.26g，0.746mmol)及噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.16g，0.746mmol)溶解于DMSO(3mL)中，且逐滴添加三乙胺(0.3mL)。將反應物在RT下攪拌12h。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層以水洗滌，經硫酸鈉干燥且蒸發至干燥。經硅膠管柱層析(丙酮∶己烷，2∶5)純化殘余物得到標題化合物(0.225g，64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.40(s，1H)，7.89(s，1H)，7.46(t，J＝4.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.87(d，J＝8.75Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.08(t，J＝5.75Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.59(m，2H)，2.60(d，J＝5.2Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.40(t，J＝6.6Hz，2H)，1.99(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ157.48，156.60，155.19，151.80，138.72，137.46，133.67，129.42，128.15，126.84，124.96，124.59，120.58，118.38，112.52，83.14，69.12，67.25，45.66，44.64，35.76，29.13，28.08，15.06；m/z(470.2MH+)；HPLC97.8％。
實例91 合成4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亞甲基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，實例57，步驟3)、2-溴吡啶(0.253mL，1.50當量)、碳酸銫(1.13g，2.01當量)及六氟磷酸四(乙腈)銅(I)(0.048g，0.075當量)于甲苯(9mL，0.2M)中的混合物加熱至回流歷時12小時。再添加六氟磷酸四(乙腈)銅(I)(0.02g)及2-溴吡啶(0.1mL)且將反應物再加熱6小時。冷卻至室溫后，將反應物經由硅藻土過濾，以二氯甲烷洗滌硅藻土。將濾液濃縮且使用由0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷組成的梯度洗脫劑，以60g硅膠經60分鐘純化得到呈白色固體狀的標題化合物。0.483g，76％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(9H，s)，2.29(2H，br.S.)，2.45(2H，t，J＝5.5Hz)，3.37(2H，t，J＝5.4Hz)，3.47(2H，t，J＝5.7Hz)，6.32(1H，s)，6.76-7.13(5H，m)，7.32(1H，t，J＝7.7Hz)，7.67(1H，t，J＝6.5Hz)，8.18(1H，br.s.)。
步驟2 2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽 以三氟乙酸(2.5mL)處理4-(3-(吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.483g)于二氯甲烷(2.5mL，0.53M)中的溶液。使反應物攪拌3小時，接著濃縮得到油狀物。油狀物在未經純化下使用。0.652g，定量產率。
步驟3 4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亞甲基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(0.300g)、噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.183g，1.40當量；實例39，步驟2)及三乙胺(0.423mL，5.00當量)于二甲亞砜(2.0mL，0.30M)中的溶液加熱至65℃歷時2h。將反應物冷卻至室溫。添加水且接著以乙酸乙酯萃取溶液(3次)。將有機萃取物合并且以水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用20-50％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑將殘余物以12g硅膠管柱經60分鐘純化。合并產物級份且濃縮得到呈黃色發泡體狀的標題化合物。0.071g，30％產率。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.45(2H，t，J＝5.5Hz)，2.59(2H，t，J＝5.5Hz)，3.60(2H，t，J＝5.8Hz)，3.70(2H，t，J＝5.8Hz)，6.39(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93-7.05(4H，m)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.4，4.7Hz)，7.63-7.72(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝1.9，0.8Hz)，8.45(1H，d，J＝9.0Hz)，8.74(1H，d，J＝3.9Hz)。
實例92 合成4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺 向2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(127.97mg，0.480mmol；實例91，步驟2)于DMSO(2mL)中的溶液中添加吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(102.88mg，0.480mmol)及三乙胺(1.33mL，9.6mmol)。在室溫下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物經硫酸鈉干燥且濃縮。經硅膠管柱層析(30％丙酮/己烷)純化粗化合物得到標題化合物(180mg，97％產率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.59(s，1H)，8.24-8.14(m，3H)，7.70(t，J＝7Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.04-6.98(m，5H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.65(t，J＝5.5Hz，2H)，3.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.61(t，J＝5Hz，2H)，2.47(t，J＝5.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δppm 163.64，154.54，154.13，147.75，140.67，139.52，138.86，137.78，129.47，127.82，125.20，124.74，121.46，119.21，118.62，111.71，45.72，44.72，35.76，29.16；m/z(387.1MH+)；HPLC97.66％。
實例93 4-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 步驟1 4-(3-(5-氟吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g；實例57，步驟3)、2-溴-5-氟吡啶(0.456g，1.50當量)、碳酸銫(1.13g，2.01當量)及六氟磷酸四(乙腈)銅(I)(0.058g，0.090當量)于甲苯(9mL，0.2M)中的混合物于BiotagePersonal微波中加熱至100℃歷時10分鐘。將反應混合物經由硅藻土過濾且將硅藻土以二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮且使用由0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷組成的梯度洗脫劑，以60g硅膠經60分鐘純化得到呈白色固體狀的標題化合物。0.274g，41％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(9H，s)，2.31(2H，t，J＝5.8Hz)，2.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.39(2H，t，J＝5.9Hz)，3.49(2H，t，J＝5.9)，6.33(1H，s)，6.85-6.98(3H，m)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40-7.47(1H，m)，8.03(1H，d，J＝3.1Hz)。
步驟2 5-氟-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽 以三氟乙酸(2.5mL)處理4-(3-(5-氟吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.274g)于二氯甲烷(2.5mL，0.28M)中的溶液。使反應物攪拌3小時，接著濃縮為油狀物。油狀物在未經純化下使用。0.466g，定量產率。
步驟3 4-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 將5-氟-2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)吡啶三氟乙酸鹽(0.466g)、噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(0.274g，1.40當量)及三乙胺(0.634mL，5.00當量)于二甲亞砜(2.0mL，0.30M)中的溶液加熱至65℃歷時2h。將反應物冷卻至室溫。添加水且接著以乙酸乙酯萃取溶液(3次)。將有機萃取物合并且以水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用20-50％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑以12g硅膠管柱經60分鐘純化殘余物得到呈黃色發泡體狀的標題化合物。0.155g，42％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.59(2H，t，J＝5.5Hz)，3.61(2H，t，J＝5.8Hz)，3.71(2H，t，J＝5.8Hz)，6.39(1H，s)，6.84-6.99(3H，m)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39-7.54(2H，m)，8.02(1H，d，J＝3.1Hz)，8.47(1H，d，J＝8.6Hz)，8.74(1H，d，J＝3.5Hz)。
實例94 N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.100g；實例1a，步驟5)、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯酯(0.081g，1.2當量)及三乙胺(0.045mL，1.2當量)于二甲亞砜(1mL，0.3M)中的溶液加熱至65℃歷時2h。將反應物冷卻至室溫。添加水且接著以乙酸乙酯萃取溶液(2次)。將有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑以12g硅膠管柱經30分鐘純化殘余物得到呈白色發泡體狀的標題化合物。0.056g，42％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，2.46(2H，t，J＝5.7Hz)，2.61(2H，t，J＝5.7Hz)，2.95(2H，q，J＝7.8Hz)，3.67(2H，t，J＝5.8Hz)，3.77(2H，t，J＝5.8Hz)，6.40(1H，s)，6.96-7.05(3H，m)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.43(1H，s)。
實例95 N-(5-環丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.100g；實例1a，步驟5)、5-環丙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯酯(0.085g，1.2當量)及三乙胺(0.045mL，1.2當量)于二甲亞砜(1mL，0.3M)中的溶液加熱至65℃歷時2h。將反應物冷卻至室溫。添加水且接著以乙酸乙酯萃取溶液(2次)。將有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑以12g硅膠管柱經30分鐘純化殘余物得到呈白色發泡體狀的標題化合物。0.057g，42％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.07(2H，m)，1.09-1.18(2H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.46(2H，t，J＝5.5Hz)，2.60(2H，t，J＝5.5Hz)，3.66(2H，t，J＝5.8Hz)，3.76(2H，t，J＝5.9Hz)，6.40(1H，s)，6.95-7.04(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)。
實例96 N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺 將2-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.100g；實例1a，步驟5)、5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸苯酯(0.089g，1.2當量)及三乙胺(0.045mL，1.2當量)于二甲亞砜(1mL，0.3M)中的溶液加熱至65℃歷時2h。將反應物冷卻至室溫。添加水且接著以乙酸乙酯萃取溶液(2次)。將有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑以12g硅膠管柱經20分鐘純化殘余物得到呈淺黃色發泡體狀的標題化合物。0.065g，47％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.44-2.54(5H，m)，2.61(2H，t，J＝5.7Hz)，2.66(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.8Hz)，3.73(2H，t，J＝5.9Hz)，6.42(1H，s)，6.92-7.04(3H，m)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，8.43(1H，s)。
實例97 4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺 步驟14-(3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3mmol；實例57，步驟3)、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基硼酸(1.15g，6mmol)、乙酸銅(0.627g，3mmol)、4

分子篩及三乙胺(2.40mL，15mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物經由硅藻土床過濾，且將濾液在減壓下濃縮且通過管柱層析(3.5％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(0.42g，30％產率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.20(m，2H)，6.86(d，J＝7.45Hz，1H)，6.68(m，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，3.94(s，1H)，3.49(s，2H)，3.38(s，2H)，2.42(s，2H)，2.36(s，3H)，2.31(d，J＝5.45Hz，2H)，1.47(s，9H)。
步驟23-(3-(哌啶-4-亞基甲基)芐基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶三氟乙酸鹽 在0℃下，以三氟乙酸(0.693mL，9.74mmol)處理4-(3-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.186g，0.487mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物1h。在減壓下濃縮溶液得到粗標題化合物(0.15g)。
步驟3以噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(97.47mg，0.453mmol)，隨后以三乙胺(1.26mL，9.06mmol)處理3-(3-(哌啶-4-亞基甲基)芐基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶三氟乙酸鹽(0.14g，0.453mmol)于DMSO(2mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮且經管柱層析(30％丙酮/己烷)純化得到純標題化合物(0.15g，76.9％產率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，8.48(s，1H)，7.51(s，1H)，7.22(m，2H)，6.87(d，J＝7Hz，1H)，6.67(m，2H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.95(m，3H)，3.71(s，2H)，3.61(s，2H)，2.57(s，2H)，2.47(d，J＝4.5Hz，2H)，2.37(m，3H)。m/z(432.2MH+)；HPLC98.01％。
實例98 4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亞芐基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺 以吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(97.06mg，0.453mmol)，隨后以三乙胺(1.26mL，9.06mmol)處理3-(3-(哌啶-4-亞基甲基)芐基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶三氟乙酸鹽(0.14g，0.453mmol；實例97，步驟2)于DMSO(2mL)中的溶液。在室溫下攪拌所得混合物12h。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物經Na2SO4干燥，在減壓下濃縮且經管柱層析(30％丙酮/己烷)純化得到標題化合物(0.18g，92.4％產率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(d，J＝7.85Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.24(m，1H)，6.84(m，2H)，6.67(m，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.96(m，3H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，3.54(t，J＝5.3Hz，2H)，2.57(m，2H)，2.46(m，2H)，2.35(s，3H)。m/z(431.3MH+)；HPLC98.90％。
實例99 N-吡啶-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亞芐基}哌啶-1-甲酰胺 步驟14-(3-(4-甲氧基苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 向4-甲氧基苯基硼酸(1.57g，10.36mmol)及4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.6mmol)于二氯甲烷(75mL)中的混合物中添加乙酸銅(1.63g，8.6mmol)、三乙胺(5.219g，51.6mmol)及分子篩。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物經由硅藻土墊過濾。將濾液蒸發且經管柱層析純化得到標題化合物(1.1g，32％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.26(t，1H)，6.99(d，2H)，6.89(t，3H)，6.79(t，2H)，6.29(s，1H)，3.80(s，3H)，3.48(s，2H)，3.38(s，2H)，2.42(s，2H)，2.29(s，2H)，1.47(s，9H)。
步驟24-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)苯酚 將4-(3-(4-甲氧基苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.657mmol)溶解于10ml無水二氯甲烷中且于冰鹽混合物中冷卻。將溶解于2ml無水二氯甲烷中的三溴化硼(165mg，0.657mmol)緩慢添加至反應混合物中。攪拌反應混合物2小時。通過添加飽和碳酸氫鈉溶液直至pH值為8-9來終止反應混合物。將有機部分以1∶1乙酸乙酯/四氫呋喃萃取兩次。將有機層經硫酸鈉干燥且蒸發得到粗標題化合物(190mg，定量)。1H-NMR(500MHz，DMSO)δppm 9.35(s，1H)，7.28(t，1H J＝8Hz)，6.90(t，J＝8.8Hz，3H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，5.76(s，1H)2.28(s，2H)，2.72(s，2H)，2.34(s，2H)，2.24(s，2H)。
步驟34-(3-(4-羥基苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 以Boc-酸酐(162mg，0.742mmol)處理4-(3-(哌啶-4-亞基甲基)苯氧基)苯酚(190mg，0.675mmol)及三乙胺(270mg，2.7mmol)于10ml無水二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物以水洗滌且以二乙醚(2×40mL)萃取。將有機級份經硫酸鈉干燥，蒸發且經管柱層析(10-20％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(150mg，58％)。
步驟44-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 以碳酸鉀(218mg，1.572mmol)、18-冠醚(210mg，0.786mmol)及2-碘-1，1，1三氟乙烷(105mg，0.491mmol)處理4-(3-(4-羥基苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.393mmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在低于50℃的溫度下攪拌混合物過夜。以水洗滌反應混合物且以乙醚(2×50mL)萃取有機部分。將有機級份經硫酸鈉干燥且蒸發。經管柱層析(10-20％乙酸乙酯/己烷)純化粗物質得到標題化合物(50mg，27％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.26(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，6.94(m，3H)，6.80(m，2H)，6.29(s，1H)，4.36(m，2H)，3.49(s，2H)，3.38(s，2H)，2.42(s，2H)，2.30(s，2H)，1.47(s，9H)。
步驟54-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亞芐基)哌啶 將4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.107mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液冷卻至0℃且以三氟乙酸(123mg，1.07mmol)逐滴處理。接著使反應混合物溫至室溫且在該溫度下攪拌過夜。濃縮反應物且將殘余物溶解于水(5mL)中。以1M氫氧化鈉溶液將含水層堿化至pH值高達約8。將含水層以二氯甲烷(3×20mL)萃取，且將有機層以水(2×10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥且濃縮得到粗標題化合物(40mg，定量)。
步驟6在室溫下攪拌4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亞芐基)哌啶(40mg，0.110mmol)、吡啶-3-基氨基甲酸苯酯(24mg，0.110mmol)及三乙胺(55mg，0.55mmol)于DMSO(2.5mL)中的混合物過夜。將反應物以水終止，以EtOAc萃取，經硫酸鈉干燥，濃縮且經管柱層析(50％丙酮/己烷)純化以產生標題化合物(35mg，60％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.76(s，1H)，9.63(s，1H)，9.25(d，J＝9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.72(s，1H)，7.00(m，2H)，6.95(m，3H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.35(m，2H)，3.80(s，2H)，3.69(s，2H)，2.58(s，2H)，2.46(s，2H)，m/z(484.1MH+)；HPLC99.36％。
實例100 N-噠嗪-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亞芐基}哌啶-1-甲酰胺 在室溫下攪拌4-(3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基)亞芐基)哌啶(40mg，0.110mmol實例99，步驟5)、噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(24mg，0.110mmol)及三乙胺(55mg，0.55mmol)于DMSO(2.5mL)中的混合物過夜。將反應物以水終止，以EtOAc萃取，經硫酸鈉干燥，濃縮且經管柱層析(50％丙酮/己烷)純化以產生標題化合物。(45mg，80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02(m，2H)，6.95(m，2H)，6.83(m，2H)，6.78(s，1H)，6.37(s，1H)，4.37(m，2H)，3.72(s，2H)，3.63(s，2H)，2.63(s，2H)，2.58(s，2H)，m/z(485.1MH+)；HPLC98.33％。
實例101-113 步驟14-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與雜芳基氯化物的反應 將1.00g 4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例57，步驟3)溶解于16.0mL無水1，4-二惡烷中得到0.216M溶液。將0.400mL此溶液(0.086mmol，1當量)添加至1打蘭(dram)小瓶中的適當雜芳基氯化物(0.100mmol，1.16當量)及碳酸銫(56mg，0.172mmol，2當量)中。將小瓶蓋上且在90℃下攪拌6h。將反應混合物冷卻至室溫，以0.4mL二氯甲烷稀釋且經由0.2微米PTFE針筒過濾器過濾入另一1打蘭小瓶中，以0.4mL二氯甲烷沖洗得到粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液。
步驟2使哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物去保護 將粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液以于二惡烷中的4N HCl(0.6mL)處理且在室溫下攪拌1.5h。在30至40℃下將混合物在氮流下濃縮得到粗哌啶鹽酸鹽衍生物。
步驟3噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯與哌啶鹽酸鹽衍生物的反應 將噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(861mg)及二異丙基乙基胺(2.4mL)懸浮于17.6mL無水乙腈中得到噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯的0.2M懸浮液。將0.5mL此懸浮液(0.100mmol噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯，1.16當量；0.344mmol二異丙基乙基胺，4當量)添加至粗HCl鹽中且將小瓶在室溫下攪拌過夜。將反應物在氮流下濃縮。將殘余物溶解于1mL DMSO中且以反相HPLC(乙腈/水/0.1％甲酸)純化得到實例101-113。
實例114-125 步驟14-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與雜芳基氯化物的反應 將0.45g 4-(3-羥基亞芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例57，步驟3)溶解于8.0mL無水1，4-二惡烷中得到0.194M溶液。將0.400mL此溶液(0.0777mmol，1當量)添加至1打蘭小瓶中的適當雜芳基氯化物(0.100mmol，1.3當量)及碳酸銫(51mg，0.155mmol，2當量)中。將小瓶蓋上且在90℃下攪拌。以HPLC監控反應。完成后(2至24小時)，將反應混合物冷卻至室溫，以0.4mL二氯甲烷稀釋且經由0.2微米PTFE針筒過濾器過濾入另一1打蘭小瓶中，以0.4mL二氯甲烷沖洗得到粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液。
步驟2使哌啶叔丁基氨基甲酸酯衍生物去保護 將粗哌啶氨基甲酸叔丁酯衍生物溶液以在二惡烷中的4N HCl(0.6mL)處理且在室溫下攪拌1.5h。在35℃下，將混合物在氮流下濃縮得到粗哌啶鹽酸鹽衍生物。
步驟3噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯與哌啶鹽酸鹽衍生物的反應 將二異丙基乙基胺(1.2mL)溶解于8.8mL無水乙腈中得到0.689M溶液。將0.5mL此溶液(0.344mmol二異丙基乙基胺，4.4當量)添加至粗HCl鹽及噠嗪-3-基氨基甲酸苯酯(20.0mg，0.093mmol，1.2當量)中，且將小瓶在室溫下攪拌3h。將反應物在氮流下濃縮。將殘余物溶解于1mLDMSO中且經反相HPLC(乙腈/水/0.1％甲酸)純化得到實例114-125。
實例126-143 制備4-二甲氨基吡啶(DMAP，244mg)于10％二異丙基胺(10mL)于二氯乙烷(90mL)中的0.02M溶液。將等分試樣(1.0mL，0.1當量DMAP)添加至各含有胺單體(0.200mmol)的8mL小瓶中。向各小瓶中添加乙腈(1.0mL)。將小瓶蓋上且用力攪拌以實現溶解。溶解后，向各小瓶中添加4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)哌啶-1-羰基氯于二氯甲烷中的0.2M溶液(1.0mL，1當量，0.2mmol；來自實例74步驟1)的等分試樣。將小瓶蓋上且加熱至70℃過夜。將反應物在減壓下濃縮。將殘余物于DMSO中復水且經反相HPLC(乙腈/水/0.1％甲酸)純化以提供實例126-143。
使用以下檢定試驗來測定以上實例中所述的化合物的生物活性。
FAAH檢定 FAAH檢定于384孔透明聚苯乙烯盤中以每孔50μl的總體積進行。所有百分比以體積計。向各孔中放置含有1-4nM FAAH、50mM NaPi(pH7.4)、3mM α-酮戊二酸、0.15mM NADH、7.5U/ml谷氨酸脫氫酶、2mMADP、1mM EDTA及0.1％Triton X-100的反應混合物(40μl)(所列出的各組分的濃度為檢定試驗中的最終濃度)。向此混合物中添加5μl于50％DMSO中制備的各種濃度的實例1至20的化合物(或5μl50％DMSO用于對照)。隨后立即添加5μl溶解于75％EtOH/25％DMSO中的油酰胺(500μM)且將反應混合物混合1.5min。檢定試驗中DMSO及EtOH的最終濃度各自為7.5％。將反應物在30℃下培育，且通過使用SpectraMax Plus384Microplate光譜光度計(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)以30秒的時間間隔獲取讀數，經90min的時間收集340nm下的吸收率。用于檢定試驗中的人類FAAH如專利申請WO 2006/067613中所述制備。基于以SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法，隨后以庫馬斯藍染色(Coomassie Blue staining)進行的分析，酶純度大于98％。
動力學數據分析 由初始累進曲線的斜率獲得初始速度數據(V)。將其作為底物濃度的函數繪圖且使用Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)軟件將其擬合至Michaelis-Menten方程(1)以獲得Km及Vmax值。
(1) 為獲得不可逆抑制劑的效力，通過非線性最小平方回歸將與一級抑制動力學(兩步驟不可逆抑制機制)一致的累進曲線擬合至方程(2)來測定各抑制劑濃度下的kobs值，其中[P]t為時間t下的吸收率，V0為與未經抑制的反應的穩態速率相關的常數且kobs為酶失活的一級速率常數。
(2) 接著通過將kobs對[I]曲線擬合至方程(3)獲得抑制劑解離常數(Ki)及無限抑制劑濃度下的酶失活一級速率常數(kinact)。
(3) 下表2列出實例1-143的FAAH酶抑制值。
表2.實例1-143的kinact/Ki數據

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權利要求
1.式(I)化合物
其中
各R1獨立地為氫、-OH、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-NH2、-NHC(O)C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-NHC(O)C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、CN、-C(O)NR′R″或-C(O)C1-C6烷基；其中各R1-C1-C6烷基可選地被-O-C1-C6烷基或1至3個-OH取代基取代；
R′及R″獨立地選自H或C1-C6烷基；
R2為芳基、雜芳基、-C(O)-芳基或-C(O)-雜芳基；
各R3獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-S-C3-C6環烷基及-O-C3-C6環烷基；所述R3-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-S-C3-C6環烷基及-O-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代；
R4為氫、-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基或鹵素；所述R4-C1-C6烷基、苯基及-(CH2)0-3-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代基取代；
X為N、C或CH；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
Ar為芳基、-CH2-芳基或雜芳基，其中所述芳基、-CH2-芳基及雜芳基各自獨立地可選地被1至4個選自下列基團的取代基取代氫、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、CN、芳基、雜環基或雜芳基；Ar上的所述-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S-C1-C6烷基、芳基、-CH2-芳基、雜環基及雜芳基取代基各自獨立地可選地被1至4個-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH或鹵素取代基取代；
或其醫藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1的化合物，其中Ar為苯基、嘧啶基、吡啶基、苯并噻唑；且R2為異惡唑、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基；m為0、1或2；n為0至2；且X為C或CH；或其醫藥學上可接受的鹽。
3.如權利要求1的化合物，其具有式III
其中
各R1獨立地為氫、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)；
R2為異惡唑環或含有1或2個氮環雜原子的6元芳族雜環；
各R3獨立地為氫、鹵素、-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基或-O-C1-C6烷基；
R4為氫、-C1-C6烷基、苯基或鹵素；
各R5獨立地為氫、鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、CN、芳基及雜芳基；所述-C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地可選地被1至4個-C1-C6烷基、-OH或鹵素取代基取代；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；
p為0、1、2、3或4，且
Z1及Z2獨立地選自N、C或CH；
或其醫藥學上可接受的鹽。
4.如權利要求3的化合物，其中Z1為N；Z2為CH；p為1；R5為CF3；且R1為氫。
5.如權利要求1的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其為
N-吡啶-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-吡嗪-2-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-2，1-苯并異惡唑-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-苯基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-N-{[4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-甲酰胺；
4-[3-(芐氧基)亞芐基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-2，1-苯并異惡唑-3-基-4-[3-(4-氟苯氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-4-[3-(4-氟苯氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[3-(4-氟苯氧基)亞芐基]-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-苯基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基-吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-甲基吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(噠嗪-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-氯吡嗪-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(6-溴吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(2-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-氰基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(噠嗪-3-基)-4-(3-{[苯基-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-環丙基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-環丙基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(3-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-甲基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-乙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-異丙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-異丙氧基吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)亞芐基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-乙氧基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-溴-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-環丙基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(溴(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞乙基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(苯基(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(氟(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)亞甲基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-異惡唑-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-吡啶-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-羥基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-(羥甲基)吡啶-2-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-氯噠嗪-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(吖丁啶-1-基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(5-(戊-4-炔氧基)吡啶-2-基氧基)亞芐基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亞甲基)-N-(噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-((6-苯氧基吡啶-2-基)亞甲基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-環丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]亞芐基}-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-吡啶-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亞芐基}哌啶-1-甲酰胺；
N-噠嗪-3-基-4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]亞芐基}哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(8-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-噠嗪-3-基-4-[3-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺；
N-噠嗪-3-基-4-[3-(嘧啶-2-基氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氧基}亞芐基)-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-噠嗪-3-基-4-[3-(喹唑啉-2-基氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-環丙基嘧啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基]氧基}亞芐基)-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(5-丙基嘧啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-異丙基-5-甲基嘧啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-噠嗪-3-基-4-(3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(2，7-二甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[6-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}亞芐基)-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4-甲基酞嗪-1-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-噠嗪-3-基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)亞芐基]哌啶-1-甲酰胺；
4-[3-(吡嗪-2-基氧基)亞芐基]-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基氧基)亞芐基]-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)氧基]亞芐基}-N-噠嗪-3-基哌啶-1-甲酰胺；
N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-[5-溴-3-(羥甲基)吡啶-2-基]-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(3，5-二甲基異惡唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基異惡唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-1H-吡唑-4-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(6-羥基吡啶-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；或
N-(5-羥基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺；
或其醫藥學上可接受的鹽。
6.藥物組合物，其包含如權利要求1的化合物及醫藥學上可接受的賦形劑。
7.治療疼痛、尿失禁、膀胱過動癥、嘔吐、認知病癥、焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙、飲食障礙、運動障礙、青光眼、牛皮癬、多發性硬化癥、腦血管病癥、腦損傷、胃腸病癥、高血壓、類風濕性關節炎、骨關節炎或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受檢者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
8.化合物N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺或其醫藥學上可接受的鹽。
9.藥物組合物，其包含N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺或其醫藥學上可接受的鹽及醫藥學上可接受的賦形劑。
10.治療疼痛、尿失禁、膀胱過動癥、嘔吐、認知病癥、焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙、飲食障礙、運動障礙、青光眼、牛皮癬、多發性硬化癥、腦血管病癥、腦損傷、胃腸病癥、高血壓、類風濕性關節炎、骨關節炎或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受檢者施用治療有效量的N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亞芐基)哌啶-1-甲酰胺或其醫藥學上可接受的鹽。
11.如權利要求1的化合物，其具有式IV
其中
各R1獨立地為氫、-C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)；
R2為吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶；
各R3獨立地為氫、鹵素、-C1-C6烷基、-(CH2)0-3-C3-C6環烷基或-O-C1-C6烷基；
R4為氫、-C1-C6烷基、苯基或鹵素；
R5為氫、鹵素、鹵烷基、-C1-C6烷基或-(CH2)0-3-C3-C6環烷基；且該-C1-C6烷基可選地被1至4個-OH取代基取代且-(CH2)0-3-C3-C6環烷基可選地被1至4個鹵素或-OH取代基取代；
m為0、1或2；
n為0、1、2、3或4；
Z1選自N或CH；
或其醫藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求11的化合物，其中R5選自氫、鹵素、-C1-C6烷基、-CF3或-C3-C6環烷基；或其醫藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽；制備此類化合物的方法；用于制備此類化合物的中間產物；含有此類化合物的組合物；及此類化合物在治療與脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性相關的疾病或病狀中的用途。
文檔編號C07D471/04GK101595102SQ200780038959
公開日2009年12月2日 申請日期2007年10月5日 優先權日2006年10月18日
發明者勞瑞恩·凱瑟琳·費, 道格拉斯·斯考特·強納森, 斯考特·愛德華·拉瑟維斯, 馬克·安東尼·莫瑞斯, 麗娟·珍·王, 馬文·杰·莫耶斯, 蘇贊尼·羅斯·克斯坦, 考利·邁克爾·斯蒂夫 申請人:輝瑞產品公司