多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑及其合成方法

專利名稱：多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑及其合成方法
技術領域：
本發明涉及多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑，具體的說是一種多亞甲基橋 聯二茂鐵基雙吡唑及其合成方法。
背景技術：
如圖示三所示以二茂鐵為骨架的多亞甲基橋聯雙吡唑(n= 1,1^=112 = CH3)是由Friedrichsen等人首次合成的(Pagel, K.; Werner, A.; Friedrichsen, W.
6Vga"簡".C77倒.1994, 109; S小rensen, H. S.; Larsen, J.; Rasmussen, B. S.; Laursen， B.; Hansen, S. G.; Skrydstrup, T.; Amatore， C.; Jutand， A. Oga，meto〃/a 2002， 2/, 5243.)。以二茂鐵為原料經由l,l'-二茂鐵二甲酸的
五步反應過程，即將二茂鐵先雙羧酸化成i,r-二茂鐵二甲酸，再經酯化、還 原得到i,r-二茂鐵二甲醇，然后與乙酰丙酮進行垸基化反應，最后與水合肼
縮合反應而得到亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑Fc-[4-CH2-3,5-Me2PZH]2。但其合
成方法效率不高，所報道的例子僅限于一個亞甲基橋聯的二茂鐵基雙吡唑， 而不能合成具有更長橋聯碳鏈的二茂鐵基雙吡唑。<formula>formula see original document page 5</formula>
R2 圖示三
吡唑在設計與合成新穎的具有出色抗癌活性的生物活性試劑中有其獨
到之處(Elguero, J. in: Katritzky， A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V. (Eds)， C0wpre/7e顧Ve //e^rac_yc//c C/zem^"http://, vol. 3， Pergamon Press, Oxford, 1996. Lee， K. Y.; Kim, J. M.; Kim, J. N. 7fe加W訓丄成2003, ", 6737)。卩比唑或吡
唑基化合物由于其廣普的生物活性，如止痛、抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌 特性， 一直是人們研究的熱點(Nakamura， T.; Sato, M.; Kakinuma, H.; Miyata, N.; Taniguchi， K.; Bando, K.; Koda, A.; Kameo, K. / Met/. C/zem. 2003， 46， 5416.)。 二茂鐵衍生物由于其特定的氧化還原特性，它們在分子電子學中是 非常重要的電子轉移體(Astmc,D. Jcc. C/zem. 1997,30,383.)，在生物分 子中也可能作為有用的檢測電子轉移過程的電化學探針(Beer， P. D.」". C&附.i 仏1998, 37, 71)。以二茂鐵為骨架的吡唑配體由于其有趣的電化學 性能和結構特點，近年來在超分子化學、合成多金屬中心的配合物方面也開始引起關注(Zora, M.; G6rmen， M. / 2007, 692, 5026.
Mochida， T.; Shimizu， F.; Shimizu, H.; Okazawa， K.; Sato, F.; Kuwahara, D. 乂 C/zew. 2007, 692, 1834.)。雙吡唑的合成因此也具有吸引力(Du Pont, GB 1061120, 1967. Charles, F. H. A.; Burton, D. W.; Rochester, N. Y" Eastman Kodak, US 3106467， 1963; Tan, C. X.; Shen, D. L.; Weng， J. Q.; Cao, Y.Y.CN 1648125A, 2005.)。
二茂鐵基雙吡唑可應用于生物活性分子電化學探針以及合成功能化多 金屬配位超分子化合物，因此，我們研究了二茂鐵基雙吡唑的新合成方法， 合成了新型吡唑環上帶有不同取代基的多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑。本 發明能夠合成出由傳統方法難以制備的多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑。

發明內容
本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、簡單方便的合成多亞甲基橋 聯二茂鐵基雙吡唑的新方法。
為了實現上述目的，本發明的技術方案如下
多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑，其特征在于其結構通式如下，
R2 且當n = 1時，Ri和R2不同時為Me。
l)所述多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑的合成方法，其特征在于合成 反應路線如圖示一所示的三步反應，以二茂鐵為基本原料，經羥甲基化得
到化合物2，化合物2與1,3-二酮經烷基化反應生成二茂鐵基雙(1,3-二酮) 3，化合物3與水合肼經縮合反應得到吡唑環上帶有不同取代基的亞甲基橋 聯二茂鐵基雙吡唑4a-c;<formula>formula see original document page 6</formula>
圖示一
射
7 起始原料為二茂鐵，化合物3為亞甲基橋聯二茂鐵基雙(1,3-二酮)；化 合物4為亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑；取代基&和R2為垸基或芳香基。反應溶劑為一種或一種以上有機極性或非極性惰性溶劑；反應時間為
0.3-24小時；反應溫度為23-78°C;反應結束后按常規的分離方法(如
采用柱層析、重結晶、升華等)進行產物分離獲得產品亞甲基橋聯二茂鐵
基雙吡唑，即Fc-[CH2-R!R2PzH]2 (Fc = l,l'-二茂鐵基；R!R2 = 3，5-二取代基； Pz二4-吡唑基)。
反應條件(i)為摩爾濃度1.6-2.88 M正丁基鋰、四甲基乙二胺TMEDA與 多聚甲醛，常溫反應；反應條件何為質量濃度38-47%氫氟酸水溶液和1，3-;酮，常溫反應；反應條件(iii)為質量濃度85-100"/。水合肼和乙醇，回流溫 度下反應；
所述反應產物在分離純化時，選用重結晶時，用于重結晶的溶劑可選用 丙酮/正己垸、乙酸乙酯/正己垸、甲醇/丙酮、或乙酸乙酯；柱層析時，用硅 膠填充柱，以乙醚和石油謎、乙酸乙酯和石油醚、或乙酸乙酯為淋洗液， 兩組份淋洗液的體積比從1/50-50/1調變。
(2)所述多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑的合成方法，合成反應路線如 圖示二所示的六步或七步反應，以l,3-二酮5為原料，與l，2-二溴乙垸經環 丙烷化得到化合物6，化合物6與水合肼縮合生成4-(多亞甲基溴)-3,5-二取 代吡唑7;或者以1,3-二酮5為原料，與1，3-溴氯丙垸經烷基化得到化合物 8，化合物8與水合肼縮合、溴化取代同樣得到化合物7;化合物7經四氫 吡喃N-保護得到其衍生物10，再與環戊二烯鈉發生取代反應、接著負離子 化并與FeCl2反應得到多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑前體12。化合物12最 后經脫四氫吡喃N-保護得到多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑13;
<formula>formula see original document page 7</formula>
圖示二
苴中，
z 5為起始原料1,3-二酮；6為1,3-二酮環丙烷；7為4-(多亞甲基溴)-3,5-二取代吡唑；8為2-(多亞甲基氯)-l，3-二酮；9為4-(多亞甲基羥基)-3，5-二取 代吡唑；10為四氫吡喃N-保護吡唑；11為4-(多亞甲基環戊二烯基)-3,5-二取代吡唑；12為多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑前體；13為多亞甲基橋聯二 茂鐵基雙吡唑；取代基Ri和R2為垸基或芳香基；
反應溶劑為一種或一種以上有機極性或非極性惰性溶劑；反應時間為 3-72小時；反應結束后按常規的分離方法(如采用重結晶、減壓蒸餾或
柱層析等)得產品多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑，即
Fc-[(CH2)n-R!R2PzH]2(Fc = l，l'-二茂鐵基；n = 2禾n 3; R,R2 = 3，5-二取代基； Pz二4-吡唑基)。
反應條件(i)為1，2-二溴乙烷，碳酸鉀，溶劑二甲基亞砜DMSO，常溫 反應；反應條件(ii)為質量濃度85-100。/。水合肼，摩爾濃度0.01-0.05 M溴化 銨水溶液，常溫反應；反應條件(iii)為二氫吡喃，對甲苯磺酸，溶劑乙腈， 回流溫度反應；反應條件(iv)為環戊二烯基鈉，溶劑四氫呋喃，常溫反應； 反應條件(v)為摩爾濃度1.6-2.88 M正丁基鋰，FeCl2，溶劑四氫呋喃，常溫 反應；反應條件(vi)為質量濃度10-37%濃鹽酸，對甲苯磺酸，溶劑甲醇，常 溫反應；反應條件(vii)為1,3-溴氯丙烷，碳酸鉀，碘化鉀，溶劑丙酮，回流 溫度反應；反應條件(viii)為質量濃度85-100%水合肼，質量濃度10-37%濃 鹽酸，溶劑乙醇，回流溫度反應；反應條件(ix)為三溴化磷PBr3，溶劑1,2-二氯乙垸，回流溫度反應。
所述產物分離純化選用重結晶時，用于重結晶的溶劑可選用丙酮/正己 垸、乙酸乙酯/正己烷、甲醇/丙酮或乙酸乙酯；柱層析時，可用硅膠填充柱， 以乙醚和石油謎、乙酸乙酯和石油醚、或乙酸乙酯為淋洗液，兩組份淋洗 液的體積比從1/50-50/1調變。
所述極性溶劑可為水、甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、丙酮、二氯甲垸、 四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或者二甲基亞砜等。
本發明具有以下優點
1. 原料二茂鐵和1,3-二酮便宜易得；
2. 反應步驟簡單、反應條件溫和、目標產物收率從中等到優良。
3. 較傳統合成方法能更容易地合成橋聯碳鏈長度n 2 2的二茂鐵基雙 吡唑。
總之，本發明操作簡便，原料便宜易得，目標產物收率高。與傳統合 成方法相比較，本發明方法能更容易地合成11=1的亞甲基橋聯二茂鐵基雙 吡唑，能有效地合成n 2 2和&與R2為不同取代基通式為
Fc-[(CH2)n-R4R2PzH]2的多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑。
具體實施例方式
通過下述實施例有助于進一步理解本發明，但本發明的內容并不限于此。
實施例h 1,1'-二茂鐵二甲醇2的合成
在250 mL支管燒瓶中，N2置換三次，將二茂鐵(5.0 g， 26.9 mmol)溶于 80 mL無水乙醚中，常溫下用正丁基鋰(2.5 M in hexane, 22.4 mL, 56.0 mmol)處理，常溫反應2 h后，逐滴加入TMEDA(3.2 g， 27.5 mmol)，常溫攪拌24 h。 將多聚甲醛(2.0g,66.6mmol)分批加入，常溫攪拌24 h，冷卻至0。C，用50 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應、200 mL二氯甲垸萃取，有機相用無水硫 酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮后柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液 為石油謎(60 90 。C)/乙酸乙酯(v/v, 1:1)，收集橙黃色組分2，目標產物收率 為41%。
實施例2: l,l'-雙(l-苯基-3-甲基-l,3-丁二酉同)二茂鐵3b的合成 在25mL支管燒瓶中，N2置換三次，加入二茂鐵基二醇化合物2(1.00 g, 4.06 mmol)和苯甲酰丙酮(1.32 g, 8.12 mmol)，然后加入2.0 mL 二氯甲垸使 其溶解，將1.0mL40。/。氫氟酸(28.5mmol)逐滴加入，常溫反應30 min，然 后用100 mL乙醚稀釋。有機相用5x50mL水洗后，無水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓濃縮，真空干燥得橙黃色油狀物3b，收率為79%。
實施例3: 1,1'-雙(3-甲基-4-甲基-5-苯基吡唑)二茂鐵4b的合成 在50mL支管燒瓶中，N2置換三次，將二茂鐵基雙(1，3-二酮)3b(1.50 g, 2.70 mmol)溶于40 mL無水乙醇中，加入85%水合肼(2.0 mL， 34.0 mmol)， 回流攪拌3h，冷至室溫，減壓濃縮后柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱， 洗脫液為石油謎(60-90。C)/乙酸乙酯(v/v, 1:1)，收集橙黃色組分4b，收率為 90%。
實施例4: 1,l-二乙酰基環丙烷6b的合成
在500 mL反應瓶中，分別加入苯甲酰丙酮(9.7 g, 59.8 mmol) 、 1,2-二 溴乙烷(45.0 g, 240 mmol)、無水碳酸鉀(33.0 g, 240 mmol)和60 mL 二甲基亞 砜，常溫攪拌12h后，加入200mL水淬滅反應，過濾，濾液用3x250 mL 無水乙醚萃取，有機相經無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，真空減壓蒸 餾得6b，收率為85%。
實施例5: 4-(2-溴乙基)-3-甲基-5-苯基吡唑7b的合成 在500 mL反應瓶中，加入二酮6b(10.3 g， 54.7 mmol)和400 mL溴化銨 水溶液(0.02M)，逐滴加入85。/。水合肼(4.0mL,70.1mmo1)，常溫攪拌24h， 溶液用2x100 mL三氯甲烷萃取，有機相經無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃 縮柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油謎(60-90。C)/乙酸乙酯 (v/v， 3:1)時收集組分7b，收率為63%。
實施例6: 4-(2-溴乙基)-3-甲基-5-苯基-l-(2-四氫吡喃)妣唑10b的合成 在25 mL支管燒瓶中，將4-(2-溴乙基)-3-甲基-5-苯基吡唑7b(3.00 g, 11.3 mmol), 二氫吡喃(2.10ml，24.5mmol)和對甲基苯磺酸(21 mg, 1.0mol%)，溶 于10.0mL乙腈中，回流反應3h。冷卻后減壓濃縮，用石油謎(60-90 。C)/ 丙酮重結晶(v/v,20:l)得8b，收率為75%。
實施例7:4-(2-環戊二烯基)-3-甲基-5-苯基-l-(2-四氫吡喃)卩比唑lib的合
成
在50mL支管燒瓶中，N2置換三次，將環戊二烯鈉(2.04g, 18.96 mmol)溶于20 mL四氫呋喃中，冷至0°C。將10b(3.00 g， 8.62 mmol)溶于10 mL 四氫呋喃中配成的溶液逐滴加入，升至常溫攪拌24h。加入70mL乙醚和 30mL水淬滅反應，分出有機相，有機相經無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃 縮，硅膠柱層析分離純化，洗脫液為石油謎(60-90。C)/乙酸乙酯(v/v, 10:1)， 收集組分llb，收率為85%。
實施例8:1,1'-雙[3-甲基-5-苯基-1-(2-四氫吡喃)-吡唑-4-乙基]二茂鐵12b 合成
在50 mL支管燒瓶中，N2置換三次，將lib (0.64 g, 1.92 mmol)溶于15 mL四氫呋喃中，冷至0 。C，加入正丁基鋰(0.80 ml， 2.0 mmol， 2.5 M in hexane) 反應2 h后，將FeCl2 (0.21 g, 0.96 mmol)加入，升至常溫攪拌16 h，油浴60°C 反應1.5h。減壓濃縮，油狀物用無水乙醚3x50mL抽提，過濾，減壓濃縮 柱層析分離純化，層析柱為硅晈柱，洗脫液為石油謎(60-90 。C)/乙酸乙酯(v/v, 1:1)，收集組分12b，收率為61%。
實施例9: U'-雙[3-甲基-5-苯基-吡唑-4-(2-乙基)]二茂鐵13b的合成
在50mL反應瓶中，將12b(1.35g, 1.87mmol)溶于20mL甲醇中，加入 5.0mL37o/o濃鹽酸和對甲苯磺酸(5mg, 1.0mol%)，常溫攪拌24 h，減壓濃 縮，油狀物溶于100 mL 二氯甲垸中，有機相用稀氫氧化鈉水溶液洗(3.75 M， 100 mL)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮柱層析分離純化，層析柱為硅 膠柱，洗脫液為乙酸乙酯時收集組分13b，收率為43%。
實施例10: l-氯-4-苯甲酰-5-己酮8和4-(3-羥基丙基)-3-甲基-5-苯基吡 唑9的合成
往100 mL反應瓶中加入苯甲酰丙酮5(10.0 g, 61.6 mmol)， 1,3-溴氯丙垸 (9.7 g， 61.6 mmol)，無水碳酸鉀(10.2 g， 73.9 mmol)，碘化鉀(5.2 g， 30.8 mmol) 和60mL丙酮，回流攪拌72h，過濾，減壓濃縮，所得粗產品8溶于50mL 甲醇中，加入85。/o水合肼(10.0ml， 170mmol)和3滴濃鹽酸(37%)，回流攪拌 8h。冷至室溫，減壓濃縮后，油狀物用石油謎(60-90。C)/乙酸乙酯(v/v, 1:20) 重結晶得到目標化合物9，收率為77%。
實施例11: 4-(3-溴丙基)-3-甲基-5-苯基吡唑7c的合成 在250 mL反應瓶中，將9(6.66 g， 30.8 mmol)溶于100 mLl，2-二氯乙垸 中，逐滴加入三溴化磷(14.5 mL, 154mmol)后，回流攪拌3 h，冷至室溫， 用100 二氯甲烷稀釋，然后用300 mL冷的飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應， 有機相經無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮柱層析分離純化。層析柱為硅 膠柱，洗脫液為石油謎(60-90。C)/乙酸乙酉旨(v/v, l:l)時收集組分7c，收率為 99%。
實施例12: 4-(3-溴丙基)-3-甲基-5-苯基-l-(2-四氫吡喃)卩比唑10c的合成 在50 mL支管燒瓶中，將4-(溴丙基)-3-苯基-5-甲基吡唑7c (8.52 g， 30.4 mmol)， 二氫吡喃(5.70 mL, 66.8 mmol)和對甲基苯磺酸(50 mg, 1.0 moP/。)溶 于30mL乙腈中，回流反應3h。冷至室溫，減壓濃縮，硅膠柱柱層析分離純化，洗脫液為石油謎(60-90。C)/乙酸乙酯(v/v,20:l)時收集組分10c，收率 為66%。
實施例13: 4-(3-環戊二烯基)-3-甲基-5-苯基-l-(2-四氫吡喃)吡唑llc的
合成
在100 mL支管燒瓶中，N2置換三次，將環戊二烯鈉(4.73 g, 43.98 mmol) 溶于50 mL四氫呋喃中，冷至0°C，另取10c (7.30 g, 20.94 mmol)溶于10 mL 四氫呋喃并中逐滴加入，升至常溫攪拌24h，用70 mL乙醚和30 mL水處 理，分層，有機相經無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱柱層析分 離純化，洗脫液為石油謎(60-90。C)/乙酸乙酉旨(v/v,5:l)時收集組分llc，收率 為67%。
實施例14: 1,1'-雙[3-甲基-5-苯基-4-(3-丙基)-1-(2-四氫吡喃)吡峰]二茂鐵 12c的合成
在50 mL支管燒瓶中，N2置換三次，將llc (4.68 g， 13.4 mmol)溶于50 mL 四氫呋喃中，冷至0°C，加入正丁基鋰(5.40 ml， 13.5 mmol, 2.5 M inhexane) 反應2 h。然后加入FeCl2 (851 mg, 6.71 mmol)，升至常溫攪拌16 h，油浴 60。C反應2h后，減壓濃縮，油狀物用丙酮3x50mL抽提，過濾，減壓濃 縮柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油謎(60-90。C)/乙酸乙酯 (v/v, l:l)時收集組分12c，收率為71%。
實施例15: U'-雙[3-甲基-5-苯基-4-(3-丙基)P比唑]二茂鐵13c的合成 在50mL反應瓶中，將12c (3.50 g, 4.74 mmol)溶于30 mL甲醇中，加 入5.0 mL 37%濃鹽酸和對甲苯磺酸(5 mg, 1.0 mol%)，常溫攪拌24 h，升至 油浴60°C反應3 h，冷至室溫，減壓濃縮，油狀物溶于100 mL 二氯甲垸中， 有機相用稀氫氧化鈉水溶液洗(3.75 M, 100 mL)，無水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓濃縮柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為乙酸乙酯時收集組 分13c，收率為74%。 典型化合物表征數據
1,l'-雙(3-甲基-4-甲基-5-苯基吡唑)二茂鐵(4b).橙色晶體.M.p.: 95-96 。C. !H NMR (CDC13, 400 MHz, 23 。C) S 10.81 (s and br, 2 H， 2xNH), 7.56 and 7.31 (m each, 4:6 H, 2xPh), 3.76 (d and br, 8 H， CH of ferrocenyl)， 3.58 (s, 4 H， 2xCH2)， 2.04 (s, 6 H， 2xCH3); 13C{'H} NMR (CDC13) S 146.0 and 142.6 (Cq, C-N of Pz), 132.9 (Cq， z'-C of Ph), 128.6, 128.1 and 127.7 (CH of Ph)， 114.6 (Cq:C4 of Pz) , 88.8 (Cq, /-C of ferrocenyl), 69.0 and 68.0 (CH of ferrocenyl), 23.2 (CH2)， 11.1 (CH3). Anal. Calcd for C32H30FeN4: C, 73.01; H， 5.74; N， 10.64. Found: C, 72.78; H, 5.70; N, 10.60.
U'-雙[3-甲基-5-苯基-卩比唑-4-(2-乙基)]二茂鐵(13b).橙色晶體.M.p.: 88 。C. NMR (CDC13, 400 MHz, 23 。C) 5 7.49, 7.36 and 7.31 (m each, 4:4:2 H, 2xPh)， 3.95 and 3.89 (s and br each, 4:4 H, CH of ferrocenyl), 2.69 and 2.39 (t each, 4:4 H， CH2Fc and CH2Pz), 2.08 (s, 6 H, 2xCH3); "C^H} NMR (CDC13) 5 146.0 and 143.1 (Cq, C畫N of Pz), 132.6 (Cq,,.畫C of Ph)， 128.8， 128.0, and 127.8 (CH of 2xPh), 115.5 (Cq, C4 of Pz)， 88.5 (Cq， z.-C of ferrocenyl), 68.9 and 68.1 (CH of ferrocenyl), 30.6 and 25.0 (CH2Fc and CH2Pz)， 10.9 (CH3). Anal. Calcd for C34H34FeN4.CH3OH: C, 71.67; H, 6.53; N, 9.55. Found: C， 71.63; H, 6.57; N， 9.51.
U'-雙[3-甲基-5-苯基-4-(3-丙基)吡唑]二茂鐵(13c).橙色晶體.M.p.: 162 °C. NMR (DMSO-4, 400 MHz, 23 °C) 5 12.49 and 12.39 (s and br each, 0.9:1.1 H， 2xNH of the tautomerized PzH)， 7.52-7.22 (m, 10 H， 2xPh), 3.83 and 3.79 (s and br each, 4:4 H, CH of ferrocenyl), 2.47 (br, 4 H, 2xCH2)， 2.15 (s, 6 HL 2xCH3)， 2,11 and 1.55 (br each, 4:4 H， 4xCH2); 13C{'H} NMR (DMSO-c/6) S 149.1 and 147.5, 137.3 and 135.8 (Cq， C畫N of the tautomerized pyrazolatos), 128.1 (Gq, /-C of Ph)， 129.3， 128.8, 127.4, and 127.3 (GH of 2xPh)， 115.5 and 114.7 (Cq, C4 of the tautomerized pyrazolatos), 88.9 (Cq， /-C of Cp), 68.8 and 67.9 (CH of ferrocenyl) , 32.0, 29.0, and 23.5 (CH2)， 12.5 and 9.8 (CH3 associated with the tautomerized pyrazolatos). Anal. Calcd for C36H38FeN4.CH3OH: C, 72.31; H, 6.89; N, 9.12; Found: C， 72.26; H, 6.83; N, 9.03.
權利要求
1.多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑，其特征在于其結構通式如下， id="icf0001" file="A2008100120040002C1.tif" wi="87" he="51" top= "34" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>且當n＝1時，R1和R2不同時為Me。
2. —種權利要求l所述多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑的合成方法，其特征在于合成反應路線如圖示一所示的三步反應，以二茂鐵(l)為起始原料，經羥甲基化得到化合物2，化合物2與1,3-二酮經垸基化反應生成二茂 鐵基雙(1，3-二酮)3，化合物3與水合肼經縮合反應得到吡唑環上帶有不 同取代基的亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑4a-c;12 3R2 R2圖示一其中起始原料為二茂鐵，化合物3為亞甲基橋聯二茂鐵基雙(1,3-二酮)； 化合物4為亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑；取代基Rt和R2為垸基或芳香基； 反應溶劑為一種或一種以上有機極性或非極性惰性溶劑；反應時間為 0.3-24小時；反應溫度為23-78 。C;反應結束后按常規的分離方法進行產 物分離獲得產品亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑，即Fc-[CH2-RiR2PzH]2 (Fc = U'-二茂鐵基；RiR^3,5-二取代基；卩2 = 4-吡唑基)。
3.按照權利要求2所述的合成方法，其特征在于反應條件(i)為摩 爾濃度1.6-2.88 M正丁基鋰、TMEDA與多聚甲醛，常溫反應；反應條件(ii) 為質量濃度38-47%氫氟酸水溶液和1,3-二酮，常溫反應；反應條件(iii)為質 量濃度85-100%水合肼和乙醇，回流溫度下反應。
4.按照權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述反應產物在分 離純化時，選用重結晶時，用于重結晶的溶劑可選用丙酮/正己烷、乙酸乙酯/正己垸、甲醇/丙酮、或乙酸乙酯；柱層析時，用硅膠填充柱，以乙醚和 石油謎、乙酸乙酯和石油醚、或乙酸乙酯為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從1/50-50/1調變。
5. —種權利要求l所述多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑的合成方法，其 特征在于合成反應路線如圖示二所示的六步或七步反應，以1，3-二酮5 為原料，與1，2-二溴乙烷經環丙烷化得到化合物6，化合物6與水合肼縮合 生成4-(多亞甲基溴)-3,5-二取代吡唑7;或者以1，3-二酮5為原料，與1，3-溴氯丙烷經垸基化得到化合物8，化合物8與水合肼縮合、溴化取代同樣得 到化合物7;化合物7經四氫吡喃N-保護得到其衍生物10，再與環戊二烯 基鈉發生取代反應、接著負離子化并與FeCl2反應得到四氫吡喃N-保護的 多亞甲基橋聯二茂鐵基雙批唑前體12。化合物12經脫四氫吡喃N-保護得 到吡唑環上具有不同取代基的多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑13a-c;n = 3, = Me, R2 = Ph (13c)圖示二其中5為起始原料1,3-二酮;6為1，3-二酮環丙垸;7為4-(多亞甲基溴)-3,5-二取代吡唑；8為2-(多亞甲基氯)-l,3-二酮；9為4-(多亞甲基羥基)-3,5-二取 代吡唑；10為四氫吡喃N-保護吡唑；11為4-(多亞甲基環戊二烯基)-3，5-二 取代吡唑；12為多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑前體；13為多亞甲基橋聯二 茂鐵基雙吡唑；取代基R4和R2為烷基或芳香基；反應溶劑為一種或多種有 機極性或非極性惰性溶劑；反應時間為3-72小時；反應結束后按常規的 分離方法進行產物分離獲得產品亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑，即 Fc-[(CH2)n-R,R2PzH]2(Fc = l,l'-二茂鐵基；n = 2禾B 3; R4R2 = 3,5-二取代基；Pz二4-吡唑基)。
6. 按照權利要求5所述的合成方法，其特征在于反應條件(i)為1,2-二溴乙垸，K2C03，溶劑二甲基亞砜DMSO，常溫反應；反應條件(ii)為質 量濃度85-100%水合肼，摩爾濃度0.01-0.05 M溴化銨水溶液，常溫反應； 反應條件(iii)為二氫吡喃，對甲苯磺酸，溶劑乙腈，回流溫度反應；反應條 件(iv)為環戊二烯基鈉，溶劑四氫呋喃，常溫反應；反應條件(v)為摩爾濃度 1.6-2.88 M正丁基鋰，FeCl2，溶劑四氫呋喃，常溫反應；反應條件(vi)為質 量濃度10-37%濃鹽酸，對甲苯磺酸，溶劑甲醇，常溫反應；反應條件(vii) 為1，3-溴氯丙烷，K2C03， KI，溶劑丙酮，回流溫度反應；反應條件(viii) 為質量濃度85-100%水合肼，質量濃度10-37%濃鹽酸，溶劑乙醇，回流溫 度反應；反應條件(ix)為PBr3，溶劑l，2-二氯乙烷，回流溫度反應。
7. 按照權利要求5所述的合成方法，其特征在于所述反應產物在分 離純化時，選用重結晶時，用于重結晶的溶劑可選用丙酮/正己烷、乙酸乙 酯/正己烷、甲醇/丙酮、或乙酸乙酯；柱層析可用硅膠填充柱，以乙醚和石 油謎、乙酸乙酯和石油醚、或乙酸乙酯等為淋洗液，兩組份淋洗液的體積 比從1/50-50/1調變。
全文摘要
本發明公開了一種多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑(通式為Fc-[(CH₂)_n-R₁R₂PzH]₂，Fc＝1，1′-二茂鐵基；n＝1-3；R₁R₂＝3，5-二取代基；Pz＝4-吡唑基)及其合成方法。以二茂鐵為起始原料，經羥甲基化、烷基化和縮合三步反應，得到n＝1，R₁和R₂為不同取代基的雙吡唑Fc-[CH₂-R₁R₂PzH]₂，而利用文獻報道方法合成n＝1，R₁＝R₂＝甲基的二茂鐵基-雙(4-亞甲基-3，5-二甲基吡唑)需要五步反應。利用本發明方法，以1，3-二酮為原料分別經過六步或七步反應合成n＝2和3，R₁和R₂為不同取代基的雙吡唑Fc-[(CH₂)_n-R₁R₂PzH]₂。本發明操作簡便，原料便宜易得，目標產物收率高。與傳統合成方法相比較，本發明方法能更容易地合成n＝1的亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑，能有效地合成n≥2和R₁與R₂為不同取代基通式為Fc-[(CH₂)_n-R₁R₂PzH]₂的多亞甲基橋聯二茂鐵基雙吡唑。
文檔編號C07F17/00GK101613376SQ20081001200
公開日2009年12月30日 申請日期2008年6月25日 優先權日2008年6月25日
發明者余正坤, 譚偉強 申請人:中國科學院大連化學物理研究所