專利名稱：：新化合物及孟魯司特鈉的制備方法
技術領域：
：本發明涉及新化合物以及孟魯司特鈉(monte1ukastsodium)的制備方法。技術背景孟魯司特鈉的化學名為1-[[[(17)-1-[3-[(13-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]曱基]環丙烷乙酸鈉，其結構式如下孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，其抑制白三烯的生物合成。孟魯司特鈉是一種呈白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但難溶于乙腈。歐洲專利第480，717號揭露了孟魯司特鈉及其制備方法，該方法首先將其酯類衍生物水解至粗制鈉鹽，再將此粗制物酸化成孟魯司特酸(montelukastacid),最后利用柱層析法將此粗制酸純化成油狀的孟魯司特酸。此油狀孟魯司特酸在乙醇中，通過等摩爾量的氫氧化鈉溶液處理而轉變為孟魯司特鈉。除去乙醇后，孟魯司特鈉溶解在水里，隨后^^皮冷凍干燥處理。最終得到的孟魯司特鈉為如圖2所示的非晶形水合態。如發明人在歐洲專利第737,186號中所指出的，這種孟魯司特鈉的合成方法不適用于大規模生產，且產率很低。而且，最后得到的非晶形固體鈉鹽，通常不適用于藥物制劑。因此，他們揭露了一個有效的合成孟魯司特鈉的方法，即用2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-曱磺酰丙氧基)苯基)-2-丙醇與1-(曱硫醇基)環丙烷乙酸的鋰鹽偶合，所產生的孟魯司特酸被轉化成為對應的二環己基胺鹽，并從曱苯和乙腈的混合物再結晶，以制備結晶狀的孟魯司特鈉。這種方法大大提高了產率，便于規^莫化生產，而且產物鈉鹽是晶形的。根據歐洲專利第737,186號所述的制備方法，孟魯司特鈉的化學純度和光學純度很大程度上取決于會啉二醇與曱磺酰氯之間曱磺酰化的反應條件。例如，反應溫度的增加導致了曱磺酰化對仲醇選擇性的減少，故反應溫度決定了偶合產物(孟魯司特鋰)的化學純度。在較高溫時發生的叔醇的曱磺酰化，尤其在酸性條件下，將會產生雜質，如苯乙烯衍生物。這種苯乙烯雜質難以通過^f吏用DCHA鹽生成(DCHAsaltformation)的純化過程除去；而且反應混合物中存在的過量堿、丁基鋰導致形成環化副產物，最終將減少產品的產率。WO2005/105751揭露了另一種制備孟魯司特鈉的方法，它是將曱磺酸(與歐洲專利第737，186號中的相同)在堿性狀態下與1-(甲硫醇基)環丙烷基酯偶合而制備。在本專利中，危險且昂貴的堿性丁基鋰試劑，被替換為其他較溫和的有機或無枳i堿。然而，有關形成苯乙烯雜質的難題仍無法解決。
發明內容本發明提供一種新的制備不含苯乙烯和內酯雜質的孟魯司特鈉的方法，其總產率可與歐洲專利第737，186號所揭露方法的產率相4乾美。此外，本發明還提供一種方法，其不需分離不穩定的曱磺酸且能在較高反應溫度下更容易地操作后續的偶合反應。惡唑啉官能團的脫保護(deprotection)提供了粗制的孟魯司特鈉。在逐漸酸化后，形成了粗制的孟魯司特酸，并通過形成和結晶其對應的環己胺鹽而純化。該結晶鹽會釋;改氫離子并溶解于四氫呋喃或曱醇里，然后用等摩爾的曱醇鈉處理，以轉變為孟魯司特鈉。蒸餾除去大部分溶劑后，粗制的孟魯司特鈉以水稀釋，然后噴霧干燥產生如圖3所示的非晶形孟魯司特鈉。因此，本發明提供一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機溶劑中反應，其中所述孟魯司特酸通過酸化孟魯司特環己胺而得到。在本發明的方法中，所述醇鈉包括但不限于曱醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉和丁醇鈉。在優選的實施方式中，所述醇鈉為曱醇鈉。在本發明的方法中，所述孟魯司特環己胺包括4旦不限于結晶鹽的形態，其產生孟魯司特酸。在本發明的方法中，所述有機溶劑包括但不限于四氬呋喃和曱醇。為便于干燥孟魯司特鈉，本發明方法進一步包括(i)除去有機溶劑；(ii)加水形成水溶液；以及(iii)干燥水溶液，以生產非晶形孟魯司特鈉。在本發明的方法中，通過將環己胺和孟魯司特酸反應而產生孟魯司特環己胺。而所述孟魯司特酸是通過下式IV化合物的惡唑啉官能團脫保護并酸化而產生的。在優選的實施方式中，所述脫保護是用堿(例如氫氧化鈉)在有機溶劑(例如乙二醇)中進行的。在本發明的方法中，式IV的化合物是由式III的化合物與曱基卣化鎂在含有氯化鈰的四氫呋喃中反應而制備的。在優選的實施方式中，式III的化合物是通過與2.5一4.O當量的曱基卣化鎂在含有超過l.0當量的氯化鈰的四氫呋喃中反應而制備的。在本發明的方法中，式III的化合物是由式B的化合物與式II的化合物ii偶合而產生的。在優選的實施方式中，所述偶合作用在-5—25°C的溫度范圍內進行。本發明還提供U-[(4，4-二曱基-4,5-二氫-1，3-惡唑-2-基)曱基]環丙基)甲硫醇。本發明進一步提供式III的化合物本發明進一步提供式V的化合物:式V的化合物的粉末X射線衍射圖如圖4所示。圖l是本發明的合成路線圖；圖2顯示了通過冷凍干燥法生產的非晶形孟魯司特鈉的X射線粉末衍射圖；圖3顯示了通過噴霧干燥法生產的非晶形孟魯司特鈉的X射線粉末衍射圖；圖4顯示了結晶狀孟魯司特環己胺的X射線粉末衍射圖。具體實施方式以下實施實例將進一步說明本發明。它們僅用于說明本發明，并闡明本發明特定實施例的各種優點，但不表示本發明僅局限于此種方式。實施例1曱磺酸II與惡唑啉III的制備在氮氣氛風下，向附有機械攪拌器，熱電偶高溫劑與供料槽的化學反應器中加入曱苯中的濕塊狀化合物I(11份)。共沸蒸餾后(6份)，其混合物取樣作含水量測試(KF<0.1%)。冷卻至室溫后，向產出的混合物中添加DMF(1.7份)以及三乙胺(2當量)。加完后，將化學反應器冷卻至-5一5。C。向產出的混合物中逐滴加入曱磺酰氯(l.5當量)(用供料槽中的曱苯(2份)稀釋)，且在添加期間，控制容器溫度在-5.0—5.(TC。添加完成后，在-5.0_5.(TC持續攪拌混合物，直到甲磺酰化結束。此時，在氮氣氛圍下，向另一個SS反應器中加入曱苯(2份)、DMF(O.5份)，氫化鈉(60%,3.0當量)和惡唑啉B(1.2當量)，期間容器溫度保持在20.0。C以下。在GL反應器里的曱磺酸，經由輸送管添加到含有惡唑啉B的鈉鹽的SS反應器中。在添加后的兩個小時，在混合物中取樣用于HPLC分析(化合物III>95.0°/。)。用冰冷的水(5份)冷卻反應混合物，于是有機層會被分開并用鹽水洗滌有機層。將有機層濃縮至干燥，以提供80_96%產率的油狀化合物111(見表l)。力麗R(600MHz,CDC13)57.12_7.97(15H,Ar)，3.84(t，/=7.3Hz,SCH,1H)，3,76(s.CH20,2H)，3.73(s，OCH3，3H),3.00和2.85(m,SCHCH2,2H)，2.42及2.39(ABq，，2/=13.0Hz，2H)，2.34及2.29(ABq,SCH2，2/=14.9Hz，2H),2.06—2.18(m，2H),1.13(s，CH3，6H)，0.28—0.48(m,4H)."C腿(150MHz,CDC13):5167.8,164.2.0，156.8,148.6，143.6，143.3,136.4，136.0,135.4，135.0，132.0,131.0，130.8,129.4,128.9,128.8，128.7,128.61,128.58,128.1，127.0,126.9,126.0，125.6，119.5，(Ar)，78.7，66.7,51.9,50.0，39.2，38.6,34.1,32.8，28.4(CH3)，17.5(Cy-C)，12.5,12.2(Cy-CH2).FABMS0z/z,強度)M+(639,63.01°/。)，M+一C10H17NOS(B)(440，8.69%),B+—H(198,100.00%).其他用來制^f匕合物III的條件列在表1中。表l.化合物III的制備條件:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例2式IV的制備方法在氮氣氛圍下，向附有機械攪拌器，熱電偶與供料槽的SS反應器中加入四氫呋喃(124分)和無水氯化鈰(2.5當量，KF<1.0%)。在室溫下攪拌懸浮液，并通過鐵氟龍泵添加曱基氯化鎂(3.0—3.5當量)。添加完成后，繼續攪拌混合物60分鐘，并冷卻至10一25。C。四氫呋喃中的化合物III經由供料槽添加到混合物中。在添加后，混合物進一步反應2—4小時并且以HPLC來檢測(化合物IV〉95.0%)。反應器被冷卻至5.0—15.0。C，且小心地加入水。所沉淀的固體被離心并且用四氫呋喃洗滌，濾液一皮濃縮至干燥，以提供產率為80一95%的油狀化合物IV(見表2)。力NMR(600MHz，CDC13):57.05—8.00(15H,Ar)，3.93(t，/=7.3Hz，SC《1H)，3.78(s，0CH2,2H),3.15及2.94(m，SC說CH2，2H),2.43及2.35(dd,2H),2.33及2.29(dd,2H)，2.16—2.27(m,2H),1.57(s,3H)，1.56(s，3H),1.15(s,CH3,6H),0.31—0.49(m，4H)13CNMR(150MHz，CDC13):5164.6，156.8,148.6,145.7,144.0，140.2,136.4，136.1,135.5，135.1,131.4，128.9，128.7，128.58，128.56,128.1，127.03，126.97，126.92，126.0,125.62，15.57,125.4，119.6(烯類)，78.9,73.3,66.8，50.2,39.6，39.2，34.0,32.1，32.0，31.9,28.42,28.41，17.5，12.6，12.3.FABMS相對強度)M+(639，68.63%),M+—H20(621，10.37%),M+_B(440,20.71%),M+—B—H20(424，20.71%),B+—H(198，93.32%).表2.化合物IV的制備條件組別化合物II氯化傳曱基氯化四氫呋喃時間溫度結果(eq.)(eq.)鎂(eq.)(份)(分)rc)純度(%)苯乙烯w)剩余ii12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例3孟魯司特鈉的粗制向在乙二醇(IO份)中的化合物IV中加如氬氧化鈉水溶液(f3N，2.0當量)，加熱所產生的懸浮液至120—150°C,經過12小時后，進4于HPLC分沖斤(孟魯司特鈉〉94.0%)。反應混合物被冷卻到6(T7(TC，然后在真空下濃縮以提供產率為60_80%的油狀孟魯司特鈉(見表3)。NMR(600MHz,CD30D):56.94_8.44(15H，Ar)，3.92(t，/=6.66Hz,1H)，2.97(dt，/=4.68Hz,12.0Hz，1H),2.71(dt，/=4.56Hz，12.0Hz，1H)，2.53及2.41(ABq,2/=12.8Hz，2H),2.28及2.20(ABq，2/=14.6Hz，2H),2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.41(s，3H)，1.40(s,3H)，0.42(m,1H),0.35(m,1h)，0.28(m,1H),0.20(m,1H).13C證(150MHz,CDC13):5180.9(0)2),170.6,158.9,149.4,147.2，145.8,141.4，138.3,137.9，137.5,137.0，132.6，130.6，130.22，130.19，128.9，128.4，128.3,128.1,128,0，127.4,127.1，126.7,126.6，120.97,74.0(ArC(CH3)20H)，51.6(S6H),44.8,41.5,41.2,32.5，32.0(CH3),18.7(Cy_0，13.5,13.0(Cy—鵬.表3.制備化合物V的反應條件<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1.0IN,2當量102512097.221.0IN,2當量101213097.531.03N,2當量10515094.041.04N,2當量5416090.851.03N，2當量10319562.0實施例4:孟魯司特鈉的純化與干燥用5%醋酸水溶液調節孟魯司特鈉的粗制油的pH值至5，然后用甲苯萃取。所得甲苯萃取液用水沖洗。用環己胺(l.l—1.5當量)處理含有孟魯司特酸的有機層，再加入乙腈來沉淀。攪拌過夜后，過濾收集鹽并用乙腈沖洗。所得鹽用曱苯/己烷或曱苯/乙腈再結晶，直到達到理想的純度(見表4)。用X光粉末繞射儀來分析結晶固體，分析光謙如圖4所示。力NMR(600MHz，CDC13):57.06—8.04(15H，Ar),6.41(bs,cy-NH3+),3.96(t，/=7.08Hz，1H)，3.15(m,1H)，2.77_2.87(m,2H)，2.57和152.51(ABq，2/=11.1Hz，2H),2.31和2,27(ABq，2/=15.0Hz，2H),2.22(ra,1H),2.12(m,1H),1.95(d，/=10.6Hz，2H),1.68(d,/=12.9Hz，2H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),1.28(m,2H)，1.14(m,2H)，1.08(m,2H)，0.49(m，1H),0.42(m，1H),0.34(m，1H),0.27(m，1H).13CNMR(150MHz,CDC13):5179.0(卿，157.0,148.7,145.6，144.1,140.5,136.6,136.3,135.7，135.4,131.7,129.1，128.8，128.7，128.6，128.2，127.2，127.1,127.0，126.2,125.8，125.7,125.6，119.7(烯類)，73.7，50.3，50.2,43.7，40.3，40.1，32.5,32.1，32.0,31.8，25.1,24.7，17.7，13.1,12.4.表4孟魯司特環己胺的再結晶組別溶劑溶劑體積(份)純度HPLC%1甲苯/乙腈5,1099.222曱苯/乙腈10,1599.033曱苯/己烷15，1599,174曱苯/己烷20,1099.255甲苯/己烷10,1099.40實施例5用醋酸水溶液(5份)來處理懸浮在甲苯(5份)中的孟魯司特環己胺鹽，直到pH值達到5.0—5.5之間。分離出有機層并用水(5份)沖洗兩次，然后濃縮有機層以提供粗制油狀孟魯司特酸。將由此產生的孟魯司特酸(100.0克，170.2mMol)溶解在500毫升四氫呋喃中，并在氮氣氛圍下，加入78毫升的濃度約2N的NaOH溶液。攪拌幾分鐘后，在3(TC逐漸減壓以除去溶劑，提供粗制油狀孟魯司特鈉。將粗制油加入2.5公升水中并濃縮以除去殘留的四氫呋喃直到總體積達到大約2.7公升(GC分析出四氫呋喃的殘留量為1.7%)。過濾孟魯司特鈉水溶液，用HPLC測定其純度(99.7%)。被過濾的溶液在各種不同條件下噴霧干燥，結果見表5。表5噴霧干燥在水溶液中的孟魯司特鈉組別添加速度進氣溫度出氣溫度結果mL/min(。c)rc)純度四氫呔喃KF產率HPLC%(ppm)(%)%12014010099.7921.96022015010099.7891.7603281408599.1ND2.1604281408599.7ND1.6605281508499.6ND2.8676381408099.7ND2.750a.噴霧干燥是在0hkawaraKakohkiCo.Ltd的modelL-8上進4亍的；b.固體含量(定義為溶質的量)為4%;c.固體的體積密度為0.16g/mL;d.4°/。的固體含量在3(TC的粘度為5.63厘沲；e.水溶液密度大約是1.0g/mL;f.顆粒大小分布d(50)=10孩￡米和d(90)=30微米實施例6用248mL的0.31N(77腿ol)的曱醇鈉的曱醇溶液(事先除氣)處理純化過的孟魯司特酸(85mmo1),并且額外加入16.5mL的曱醇鈉,直到pH值達到8.43。在低于5(TC的減壓狀態下可除去大多數的曱醇。在粗制油產物中加入水，將殘余的曱醇蒸鎦。額外添加水至最終體積達到1,060mL。過濾水溶液，GC檢測殘余甲醇量為3.Oy。且HPLC檢測純度為99.8°/。噴霧干燥孟魯司特鈉水溶液，結果如表6所示。表6噴霧干燥水溶液中的孟魯司特鈉組別添加速度進氣溫度出氣溫度結果mL/min(。c)rc)純度HPLC°/。曱醇(ppm)KF(%)產率%12012080-8599.80.001.88023014078-8099.70,002.290雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，但其并非用以限定本發明。本領域的普通技術人員，在不脫離本發明的精神和范圍內，所作的改變或修飾，均屬本發明的保護范圍。權利要求1.一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機溶劑中反應，其中所述孟魯司特酸是由孟魯司特環己胺酸化產生的。2.如權利要求l所述的方法3.如權利要求l所述的方法鹽形式。4.如權利要求3所述的方法5.如權利要求l所述的方法曱醇。6.如權利要求1所述的方法(a)除去有機溶劑；(b)加水以形成水溶液；及(c)干燥水溶液以產生非晶形孟魯司特鈉。7.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述孟魯司特環己胺是通過環己胺與孟魯司特酸的反應而產生的。8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述孟魯司特酸是通過式IV化合物惡唑啉官能團的脫保護后酸化形成的。9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述官能團脫保護作用是由石咸在有機溶劑中完成的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉。11.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙二醇。12.如權利要求8所述的方法，其特征在于，化合物IV是由式III的化合，其特征在于，所述醇鈉為曱醇鈉。，其特征在于，所述孟魯司特環己胺為結晶，其特征在于，所述結晶鹽提供孟魯司特酸。,其特征在于，所述有才幾溶劑為四氫呋喃或，其特征在于，該方法進一步包括與曱基面化鎂在含有氯化鈰的四氫呋喃中反應產生的。13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，該方法使用了2.5-4.0摩爾當量的曱基鹵化鎂。14.如權利要求12所述的方法，其特征在于，該方法是在存在超過l.O摩爾當量的氯化鈰的情況下進行的。15.如權利要求12所述的方法，其特征在于，式III的化合物是由式B的化合物與式n的化合物III偶合產生的。16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述偶合在-5—25。C的溫度范圍內進行。17.—種化合物，其化學式為{1-[(4,4-二曱基-4，5-二氫-l,3-惡唑-2-基)曱基]環丙基}甲硫醇。18.式m化合物，其結構式如下19.<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>20.式V的化合物，其結構式如下:n.如權利要求2o的化合物，其特征在于，該化合物的x衍射線粉末衍射信息如下屮NMR(600MHz，CDC13):57.06-8.04(15H，Ar),6.41(bs，cy-NH3+)，3.96(t,/=7.08Hz,1H),3.15(m,1H)，2.77—2.87(m,2H)，2.57和152,51(ABq,V=11.1Hz,2H)，2.31和2.27(ABq，2/=15.0Hz，2H)，2.22(m,1H)，2.12(m，1H),1.95(d,/=10.6Hz，(2H)，1.68(d，12.9Hz,2H),1.56(s，3H),1.54(s，3H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)，1.08(m,2H)，0.49(m,1H)，0.42(m，1H),0.34(m,1H)，0.27(m，1H).13CNMR(150MHz，.CDC13):5179.0(602),157.0，148.7，145.6,144.1，140.5，136.6，136.3，135.7,135.4,131.7,129.1，128.8，128.7,128.6，.128.2，127.2,127.1，127.0，126.2,125.8,125.7，125.6,119.7(烯類),73.7，50.3，50.2，43.7，40.3,40.1，32.5,32.1,.32.0，31.8，25.1，24.7,17.7,13.1，12.4。全文摘要本發明提供一種制備孟魯司特鈉的方法，其包括將醇鈉與孟魯司特酸在有機溶劑中反應，其中所述孟魯司特酸通過酸化孟魯司特環己胺而得到。本發明提供一種新的制備不含苯乙烯和內酯雜質的孟魯司特鈉的方法，其總產率可與歐洲專利第737,186號所揭露方法的產率相媲美。此外，本發明還提供一種方法，其不需分離不穩定的甲磺酸且能在較高反應溫度下更容易地操作后續的偶合反應。文檔編號C07D413/12GK101323589SQ200810083198公開日2008年12月17日申請日期2008年3月6日優先權日2008年3月6日發明者洪瑞德,魏慶鵬申請人:臺耀化學股份有限公司