專利名稱：一種頭孢泊肟酯化合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢泊肟酯化合物的精制方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
頭孢泊肟酯，其化學名稱為(6R， 7R) -7 -[2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z) -2-(甲
氧亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧
酸異丙氧羰氧乙基酯，分子式C21H27N509S2，分子量557.61，結構式為 H，N、 一S、
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為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進入體內后經非特異性酯酶水解為頭孢泊 肟發揮抗菌作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣范圍的抗菌譜，對e-內 酰胺酶穩定。臨床上適用于敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、單純 性泌尿道感染、單純性皮膚和皮膚軟組織感染、急性單純性淋球菌性尿道炎和 子宮頸炎，由奈瑟氏淋球菌引起的肛周炎等。
關于頭孢泊肟酯的合成方法，在美國專利5498787、韓國專利N0.99-54751、 專利WO01/34611和文獻(J.ofAnbitiotics， Vol 40370 (1987))中均有報道，但 上述文獻方法制備的頭孢泊肟酯存在一個共同的問題就是純度較低，達不到制 劑標準要求的限度，很難制備出合格的制劑，而一般的溶解結晶精制方法，并 不能從根本上提高其純度。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術存在的缺陷，提供一種頭孢泊后酯化合物的 精制純化方法，從根本上大大提高了頭孢泊肟酯的純度，保證了制劑的質量。
本發明提供的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，該方法是將現有技術制備的頭 孢泊肟酯粗品，經過以下步驟制備得到相對純的頭孢泊肟酯化合物將頭孢泊 肟酯粗品溶于有機溶劑A中，加入堿或有機弱堿性鹽溶液，攪拌反應，水解得 頭孢泊肟鹽；加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在有機
溶劑B存在的條件下反應，得到頭孢泊肟酯。
上述所述的精制方法，堿或有機弱堿性鹽為能使頭孢泊肟酯發生水解并生成 鹽的堿性物質，可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鈉、異辛 酸鈉、乙酸鉀、異辛酸鉀、二乙基己酸鈉等。
上述所述的精制方法，有機溶劑選自有機溶劑A,有機溶劑B可以相同，也可 以不同，分別獨立選自丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙 酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氫呋 喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺及它們的混合物。
上述所述的精制方法，堿或有機弱堿性鹽與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3: 1， 反應溫度為0-30°C。
上述所述的精制方法，1-碘乙基異丙基碳酸酯與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3:
上述所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，優選地，具體操作步驟為 (1)將頭孢泊肟酯粗品溶于有機溶劑A中，加入堿或有機弱堿性鹽溶液， 于0-3(TC溫度下攪拌反應30-60分鐘，水解析出結晶，過濾，洗滌，干燥，得頭 孢泊肟鹽；(2)將頭孢泊肟鹽溶于水中，加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異 丙基碳酸酯和有機溶劑B，室溫攪拌反應30-60分鐘，再加入乙酸乙酯和水，攪 拌萃取，分層，有機相分別用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用固體干燥劑，如 無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣等干燥，過濾，減壓濃縮，干燥，得頭 孢泊肟酯精制品。
本發明提供的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，解決了目前技術合成的頭孢泊 月虧酯純度低的缺點，提高了臨床制劑的質量，保障了用藥的安全性；該方法工 藝簡單，操作方便，成本低，適合于規模化生產。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發明內容，但實施例不應被理解 為對本發明保護范圍的限制。 實施例1
(1) 將頭孢泊肟酯粗品100g溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入2mol/L 氫氧化鈉溶液180ml，于室溫下攪拌反應60分鐘，水解析出結晶，過濾，乙醇 洗滌，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟鈉鹽96.7g，收率96.7%;
'H-NMR ( S ， D20): 3.15 (s, 3H， C-OCH3)， 3.37 (ABq， 2H， C-2)， 3.85 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.07 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.09 (d， 1H， C-6)， 5.66 (d， 1H， C誦7)， 6.88 (s， 1H，氨基噻唑環-H)。
(2) 將上述頭孢泊肟鈉鹽溶于800ml水中，加5g活性炭吸附30分鐘，過 濾脫碳，然后加入l-碘乙基異丙基碳酸酯77.4g和四氫呋喃200ml，室溫攪拌反 應60分鐘，再加入800ml乙酸乙酯和200ml水，攪拌萃取，分層，有機相分別 用500ml水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，蒸除有機溶劑，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟酯精制品91.0g，收率91.0%， HPLC 檢測純度為99.9%。
結構確證元素分析理論值C: 45.2%， H: 4.9%， N: 12.6%, O: 25.8%， S: 11.5%;試驗值C: 45.3%， H: 4.8%, N: 12.7%， O: 25.6%， S: 11.6%。
^-NMR ( S ， CDC13): 1.31 (d， 6H， CH(CH3)2)， 1.56 (d， 3H， CHCH3)， 3.30 (s， 3H， OCH3)， 3.52 (brs， 2H， 2-CH2)， 4.00 (s， 3H， NOCH3)， 4.32 (s， 2H， 3，-CH2)， 4.5-5.2 (m， 1H， CH(CH3)2)， 5.06 (d， 1H， 6-CH)， 6.02 (dd， 7-CH)， 6.72 (s， 1H，噻唑環-H)， 6.88和6.96 (qx2， 1H， CHCH3)， 8.06和8.10 (dx2，總和1H, 7墨NHCO)。
實施例2
(1) 將頭孢泊肟酯粗品100g溶于甲醇300ml和三氯甲烷500ml中，加入 5mol/L乙酸鈉溶液50ml，于室溫下攪拌反應30分鐘，水解析出結晶，過濾， 乙醇洗滌，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟鈉鹽97.2g，收率97.2%;
iH-NMR ( S ， D20): 3.16 (s， 3H， C-OCH3)， 3.36 (ABq， 2H， C-2)， 3.87 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.06 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.10 (d， 1H， C-6)， 5.68 (d， 1H， C-7)， 6.89 (s, 1H，氨基噻唑環-H)。
(2) 將上述頭孢泊肟鈉鹽溶于1000ml水中，加8g活性炭吸附30分鐘，過 濾脫碳，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯116.1g和N,N-二甲基乙酰胺300ml， 室溫攪拌反應30分鐘，再加入1200ml乙酸乙酯和200ml水，攪拌萃取，分層， 有機相分別用600ml水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓濃縮，蒸除有機溶劑，5(TC減壓干燥，得頭孢泊肟酯精制品92.3g，收率 92.3%， HPLC檢測純度為99.8%。結構確證元素分析理論值C: 45.2%， H: 4.9%， N: 12.6%， O: 25.8%，
S: 11.5%;試驗值C: 45.4%， H: 4.8%， N: 12.5%, O: 25.5%, S: 11.7%。 iH陽NMR ( S ， CDC13): 1,32 (d， 6H， CH(CH3)2)， 1.55 (d， 3H， CHCH3)， 3.31 (s， 3H， OCH3)， 3.53 (brs， 2H， 2-CH2)， 4.01 (s， 3H， NOCH3)， 4.33 (s， 2H， 3，-CH2)， 4.5-5.2 (m， 1H， CH(CH3)2)， 5.05 (d， 1H， 6-CH)， 6.01 (dd， 7-CH)， 6.72 (s， 1H，噻唑環-H)， 6.89禾B 6.96 (qx2， 1H， CHCH3)， 8.05和8.11 (dx2，總和1H， 7-NHCO)。
權利要求
1、一種式(I)所示結構的頭孢泊肟酯化合物及其制法，其特征在于包括如下步驟將頭孢泊肟酯粗品溶于有機溶劑A中，加入堿或有機弱堿性鹽溶液，攪拌反應，水解得頭孢泊肟鹽；加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在有機溶劑B存在的條件下反應，得到頭孢泊肟酯。
2、 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于堿或有機弱 堿性鹽可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鈉、異辛酸鈉、乙 酸鉀、異辛酸鉀或二乙基己酸鈉。
3、 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于有機溶劑 A,有機溶劑B可以相同，也可以不同，分別獨立選自丙酮、乙醇、甲醇、異丙 醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙 醚、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺及它們的混合物。
4、 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于堿或有機弱 堿性鹽與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3: 1，反應溫度為0-3CTC。
5、 如權利要求1所述的頭孢泊肟酯化合物的精制方法，其特征在于l-碘乙基異 丙基碳酸酯與頭孢泊肟酯的摩爾比為1-3: 1。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢泊肟酯化合物及其制法，該方法是將現有技術制備的頭孢泊肟酯粗品，經過以下步驟制備得到相對純的頭孢泊肟酯化合物將頭孢泊肟酯粗品溶于有機溶劑A中，加入堿或有機弱堿性鹽溶液，攪拌反應，水解得頭孢泊肟鹽；加活性炭吸附，過濾，然后加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在有機溶劑B存在的條件下反應，得到頭孢泊肟酯。
文檔編號C07D501/12GK101550148SQ20091001497
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月7日 優先權日2009年5月7日
發明者鄭仙鋒 申請人:鄭仙鋒