專利名稱：一種2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的 化學合成新方法。
背景技術：
2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸(I)是一種非嘌呤 類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，用于治療痛風病人的高尿酸血癥，目前已在歐洲、美國等多 個國家獲準上市，其化學結構式如下
權利要求
1. 一種2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，反 應式如下CHO鹵代劑CHOIIIII脫水劑VO OArVVIICHOVIC02C2H5VIIICuCNCO2C2H5COOH具體包括以下步驟(1)制備式III化合物4- -甲基丙氧基)苯甲醛式II化合物對羥基苯甲醛和鹵代異丁烷在水或有機溶劑中，堿性條件下室溫 155°C 發生反應；(2)制備式IV化合物3-鹵代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛式III化合物在有機溶劑中與鹵代劑在-10 50°C下發生反應；(3)制備式V化合物3-鹵代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛肟 式IV化合物在有機溶劑中與羥胺水溶液于-10 50°C下反應；(4)制備式VI化合物3-鹵代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈式V化合物在有機溶劑中與脫水劑在-10 50°C下反應，進行分子內脫水；(5)制備式VII化合物3-鹵代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲硫代酰胺式VI化合物3-鹵代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈在堿性條件下與硫化銨作用；(6)制備式VIII化合物2-(3-鹵代-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸式VII化合物與2-鹵代乙酰乙酸乙酯反應在有機溶劑中40 120°C加熱反應；(7)制備式IX化合物2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙匕曰酉 乙在氮氣保護下，將式VIII化合物與氰化亞銅在有機溶劑、70 160°C下反應；(8)制備式I化合物2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸將式IX化合物在堿性條件下，在含有水的有機溶劑中水解。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中的有機溶劑選自丙 酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或N，N- 二甲基甲酰胺；催化劑選自NaI或KI，或不選；堿性物質為 K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH 或 KOH。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述堿性物質優選K2C03。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟O)中的有機溶劑選自丙 酮、乙腈、乙酸乙酯、冰醋酸、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；鹵代劑選自氯化劑、溴化劑或碘化 劑；催化劑選自硫酸或氯磺酸，或不選。
5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述氯化劑為Cl2、NaOCl,t-BuOCl, N-氯代聚丁烯二酰亞胺、1-氯代苯并三唑或三聚氯氰，所述溴化劑為Br2、NBS、溴合二氧六 環或四溴環己二烯酮，所述碘化劑為I2或IC1。
6.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述鹵代劑優選Br2。
7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中的有機溶劑選自甲 醇、乙醇或異丙醇；羥胺水溶液由羥胺的無機酸鹽的水溶液在低溫下與堿性物質反應生成。
8.根據權利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，所述堿性物質選自K2C03、Na2C03、 NaHC03、NaOH、Κ0Η、三乙胺或吡啶。
9.根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述羥胺的無機酸鹽為鹽酸羥胺、硫 酸羥胺或硝酸羥胺。
10.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中的有機溶劑選自丙 酮、乙腈或乙酸乙酯；脫水劑選自SOCl2或己05。
11.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中的堿性物質為三乙胺。
12.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(6)中的有機溶劑選自甲 醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈。
13.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(7)中的有機溶劑為DMF 或DMSO。
14.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(8)中的有機溶劑選自甲 醇、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈；反應溫度20 110°C;堿性物質為K2C03、Na2C03、Na0H或Κ0Η。
15.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中間體化合物III、IV、V、VI無 須純化即可用于下一步反應。
全文摘要
本發明公開了一種2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，以價廉易得的對羥基苯甲醛為起始物料，經醚化、鹵代、成肟、脫水、硫代酰胺化、環合、氰化、水解制得。該方法各步反應條件溫和，不使用昂貴的試劑，無催化氫化等危險操作，各步收率高，無副反應發生及副產物產生，重復性好，且該方法前4步反應的各個中間體，無須分離純化，操作簡單，成本低廉，適于工業化大生產。
文檔編號C07D277/56GK102079731SQ200910199398
公開日2011年6月1日 申請日期2009年11月26日 優先權日2009年11月26日
發明者于行梅, 傅麗君, 單園園, 吳義杰, 張偉, 張白晶, 陳陽, 黃建仁, 黎伽伽 申請人:上海和臣醫藥工程有限公司