專利名稱：拆分異喹啉衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種能拆分四氫罌粟堿外消旋體(I)的新方法，尤其涉及一種利用光 學活性芳基丙酸拆分四氫罌粟堿外消旋體(I)的方法。
背景技術：
化合物(士)-1-[(3，4_ 二甲氧基苯基)甲基1-1，2，3，4_四氫-6，7_ 二甲氧基-異 喹啉，即四氫罌粟堿或(R，S)-THP，結構式如下 其可以在藥物化合物合成中作為一種中間體使用，例如包括一種公知的用于麻醉
和各種肌無力的肌肉遲緩劑苯磺酸阿曲庫銨，結構式如下 市售的阿曲庫銨是一種混合物，其公知的藥效最高的單一異構體1R，1’ R，2R，2R’
中優選的是順式阿曲庫銨，結構式如下 例如如美國專利US5453510(巴勒斯維爾康姆)所述，順式阿曲庫銨可以通過分 離阿曲庫銨的順式和反式1R，1R’異構體混合物來獲得，而異構體是由(R)-四氫罌粟堿或 (R)-THP，結構式如下
與1，5"戊二醇丙烯酸雙脂反應獲得。文獻中已經公開了多種制備(R)-THP(Ia)的方法，其中優選的一些方法是基于與 光學活性酸反應來拆分(R，S)-THP (I)，然后分離所獲得的非對映異構體混合物，最后獲得 (R) -THP 或(S) -THP (Ia 或 Ib)。例如，CN101037411(南京大學)公開了一種相對復雜的(R，S)-THP (I)拆分法，包 括用L-氨基酸來沉淀(S)-THP(Ib)異構體混合物，所獲得的富含(R)-THP(Ia)的母液再 用另一拆分劑，如乙酰基_苯氧基丙酸或D-氨基酸等拆分。CN1634892 (徐州恩華藥業集 團有限責任公司)公開了用N-乙酰基-D-氨基酸(非天然)拆分外消旋體混合物來制備 (R) -THP (Ia)，其拆分劑價格昂貴，不易獲得。J. Chem. Soc. Trans. (1898)，73，902-905 論文中公開了用(+)_ 乙酰基 _ 溴樟腦磺 酸拆分THP(I)，其中的拆分劑并不適于工業應用，因為它不穩定，有刺激性且非常昂貴，該 論文還公開了用酒石酸進行拆分的不成功的嘗試。美國專利US5453510 (巴勒斯維爾康姆)公開了用鹽化的N-乙酰基-L-亮氨酸來 拆分(R，S)-THP (I)該方法使溶液中一直含有異構體(R)-THP (Ia)，于是不得不增加繁瑣 的步驟來回收該異構體。US6015903(巴斯夫)公開了利用⑴或(_) 2_ (2，4_ 二氯苯氧基)-丙酸作為拆分 劑拆分出(R，S)-THP (I)，從而獲得了與(R)-THP(Ia)相當的(+)-THP，產生一種約90-99% 的對映體過量(e.e.)。然而，該方法并沒有顯示出能夠特別適用于作為制備藥物合成的中 間體所需的特別活性，并且由于其拆分劑是一種農藥，因此其過程和最終產物可能均具有 毒性，甚至是殘留物也會有毒。EP181055(維爾康姆)公開了利用(+) _ 二苯甲酰酒石酸來拆分5’ -甲氧基勞丹 素，而EP866394(克諾爾)公開了一種相似的利用D-甲苯甲酰酒石酸來分離四氫二苯異喹 啉非對應異構體這兩種方法都使用了一種不同于(R，S)-THP(I)的底物和含有非天然的 拆分劑，這些都難于制備，價格昂貴。 W02007/091753(重昆當制藥有限公司)公開了利用(S)-或(R)-苯甘氨酸拆分 (R，S)-THP (I)，其能獲得良好的對映體過量(e. e.)，但是需要在低溫(l-20/-30°C )下冷卻 進行結晶。文獻中公開的這些方法通常都使用了等摩爾量的拆分劑。現在我們出人意料地發 明了一種拆分(R，S)-THP(I)的方法，它非常簡單，具有工業應用的前景，該方法通過應用 廉價且便于使用的拆分劑就可以在獲得室溫下獲得(R)-THP (Ia)，并且還具有高e.e.和非 常高的產量，因此本方法尤其適用于制藥領域，其摩爾總量低于那些文獻中的報道。發明概述因此，本發明的目的是提供一種利用光學活性芳基丙酸，或選擇性地用另一種光學活性酸與活性芳基丙酸混合物在一種適宜的溶劑系統中來拆分(R，S)-THP(I)的方法。
發明內容
本發明所提供的方法是在一種適宜的溶劑系統中，利用一種光學活性芳基丙酸作 為拆分劑來拆分(R，S)-THP(I)。所述的光學活性芳基丙酸可以單獨使用，也可以與無機酸 或另一種光學活性酸混合后使用。本發明所述的拆分方法包括以下步驟a)在一種適宜的溶劑系統中，將一種光學活性芳基丙酸，或者是光學活性芳基丙 酸與另一種光學活性酸的混合物，或者是光學活性芳基丙酸與一種無機酸的混合物與(R， S)-THP (I)混合，b)沉淀(R) -THP的非對映異構體化合物，使之從混合物中分離出來，c)從分離獲得的非對映異構體中回收(R) -THP (Ia)，或選擇性地d)從母液中回收(S)-THP(Ib)。在本發明中，術語芳基丙酸指一種丙酸衍生物，其α或β位被一個選擇性的苯基 或萘基所取代。本發明所述方法中作為拆分劑使用的光學活性芳基丙酸在具體實施例中可以是 那些藥用可接受的芳基丙酸，如(S)-甲氧萘丙酸、(S)-異丁苯丙酸、(S)-氟聯苯丙酸和 (S)-托品酸。較優選的光學活性芳基丙酸是(S)-甲氧萘丙酸或(+)_⑶-2-(6_甲氧基 萘-2-YL)丙酸，它是-種公知的消炎藥(Merck Index no. 6504，ed. 1996)，結構式如下， 下文中將稱之為(S)-甲氧萘丙酸(II)。本發明所述的拆分方法的具體實施例中，所述的光學活性芳基丙酸可以選擇性 地和光學活性酸混合使用，其中所使用的光學活性酸是(R)-扁桃酸、(S)-O-乙酰扁桃酸、 L-苯乳酸、(R)-和(S)-甲氧基苯乳酸、(S)-苯基丙酸、(R)-和(S)-托品酸；其中優選 (R)-扁桃酸。當拆分酸是與一種無機酸混合使用時，優選的無機酸為鹵化氫水溶液，硫磺酸和 磷酸，其中尤其優選鹽酸。本發明的步驟a)是在含有合適溶劑系統且具有合適濃度的溶液中混合(R， S)-THP和所述的拆分劑。(R，S)-THP(I)可以作為自由基團直接使用，也可以根據傳統的方法，預先鹽化后 再使用，例如使用鹽酸THP (I)。相似地，所述的光學活性芳基丙酸和選擇性光學活性酸也都可以作為自由酸直接 使用，也可以根據傳統的方法，先鹽化后再使用，最常使用的是它們的鈉鹽。起始的(R，S)_THP⑴可以是一種外消旋混合物，其中所述的對映體過量比(R) (S)約為1 1，也可以是另一種混合物，該混合物中兩種對映體的當量不等，優選是 一種富含(R)異構體的混合物，這樣就可以制備一種高對映體過量的(R)-THP(Ia)。所述的溶劑系統通常是酮、低碳醇、芳香烴或它們的混合物，也可以是它們的水溶液。本發明的拆分方法中使用的溶劑在具體實施例中可以是丙酮、甲基乙基酮(MEK)、 甲基異丁酮(MIBK)、甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)和甲苯。優選的溶劑是丙酮和乙醇。當溶劑系統中含有水時，水的含量通常低于20% (ν/ν) 0所使用的溶劑與起始(R，S)-THP(I)的體積或重量比通常為2 1-15 1，優選 15 I0在本發明所述的方法中，所述的光學活性芳基丙酸與(R，S)-THP(I)的當量比通 常為通常 0.3 1-1 1，優選 0.35 1-0.8 1，最優選 0.40 1-0.65 1。如果在光學活性芳基丙酸之外還使用了另一種光學活性酸或無機酸，那么整個 混合物與(R，S)-THP(I)的當量比1 1，光學活性芳基丙酸與另一種酸的當量比通常為 8:2-1: 1，優選為 7 3。本發明所述的拆分方法中，溫度并不是一個重要的決定因素，它通常可以是 O0C -80°C。但是，需要強調的是在優選的方法中，溫度為20°C -30°C，尤其優選的溫度是 25 °C。如本發明的一個優選實施例所述，利用(S)-甲氧萘丙酸(II)或者(S)-甲氧萘丙 酸(II)和鹽酸的混合物作為拆分劑來拆分(R，S)-THP(I)0因此，本發明還有一個目的是提供一種拆分方法，其包括下述步驟a’)在一種適宜的溶劑系統中，將(S)-甲氧萘丙酸(II)，或者是(S)-甲氧萘丙酸 (II)與另一種光學活性酸的混合物，或者是(S)-甲氧萘丙酸(II)與一種無機酸的混合物 與(R，S)-THP (I)混合，b’ )沉淀非對映異構體化合物(R) -THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)，使之從混合物 中分離出來，c’ )從分離獲得的非對映異構體(IIIa)中回收(R) _THP (Ia)，或選擇性地d，)從母液中回收(S)-THP(Ib)。利用(S)-甲氧萘丙酸拆分(R，S)-THP的過程如下圖所示圖 1 在含有合適溶劑系統的溶液中混合(R，S)-THP (I)和(S)-甲氧萘丙酸(II)，于是 就產生了一種非對映異構化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)和(S)-THP ⑶-甲 氧萘丙酸(IIIb)的混合物，通常隨后會沉淀化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(Ilia)，于 是母液中富集了化合物(S)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIb)和(S)-THP對映體(Ib)0所述的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)和(S)-THP · (S)-甲氧萘丙酸 (IIIb)是本發明的另一個目的。本發明所述的獲得(R)-THP(Ia)的方法比文獻中公開的其它那些拆分方法更優 秀，由于本方法是直接沉淀含有所需異構體的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)，因 此其后續的回收方法相當簡易，同時產量還得到了提高。于是沉淀非對映異構體化合物(R) -THP ·⑶-甲氧萘丙酸(IIIa)，使之從混合物 中分離出來，優選過濾出來，然后選擇性地進行干燥并用于回收(R)-THP(Ia)或用于一次 或多次結晶，使化合物進一步純化，其中優選從丙酮或乙醇中分離出非對映異構體化合物。本方法隨后的步驟C’ )為根據本領域普通技術人員公知的方法，從分離物中回收 (R)-THP (Ia)，并選擇性地結晶化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)，通常是在適宜的 水和不溶于水的有機溶劑兩相系統中，用堿處理化合物(IIIa)，然后從有機相中分離，通常 是使用蒸發法來分離(R)-THP(la)。本發明的方法，包括優選的能獲得高對映體過量和產量(R)-THP(Ia)的方法，均可以用于從母液中分離出(S)-THP(Ib)。例如，蒸發母液，向余渣中加入甲苯，然后再加入氫 氧化鈉水溶液(與THP的當量比為1-2)。分層后，用水洗去有機相以去除殘留的堿，再濃縮 剩余物，即獲得一種富含(S)-THP(Ib)的殘留物。如另一個優選實施例所述，如本領域的普通技術人員所公知的那樣，根據本發明 方法制備的(R)-THP(Ia)或選擇性地(S)-THP(Ib)通常是鹽化的，優選是鹽酸化的，從而使 所獲得的結晶化合物更便于運輸和保藏。在一個優選實施例中，(RjS)-THP(I)在室溫下溶于其10倍體積的丙酮中，然后向 溶液中加入0. 4當量的⑶-甲氧萘丙酸(II)，室溫下攪拌10-16小時，過濾并用丙酮沖洗， 在40°C下干燥。化合物懸浮在甲苯/水中(3-4倍體積，1 1混合)，再加入1. 1當量的NaOH并 持續攪拌。分層后，用1倍體積的甲苯卒取水相，剩下的有機相用水沖洗，真空濃縮，于是獲 得的(R)-THP(Ia)具有很高的對映體過量。在另一個尤其優選的實施例中，(R，S)-THP(I)在室溫下溶于其15倍體積的丙酮 中，然后向溶液中加入0. 7當量的(S)-甲氧萘丙酸(II)和0. 3當量的HCl，25-35°C下持續 攪拌16小時，過濾并用1倍體積的乙醇沖洗，40°C下干燥。由本發明制得的(R)-THP可以在順式阿曲庫銨的制備過程中作為中間體使用。本 發明的另一個目的是提供一種制備順式阿曲庫銨的方法，包括利用一種光學活性芳基丙 酸，或者光學活性芳基丙酸與另一種光學活性酸或無機酸的混合物來拆分制備(R)-THP。下面將用具體實施方式
結合附圖
來說明本發明所述的方法，本文中的這些說明不 能用于限制本發明的保護范圍。
具體實施例方式分析(R)-和(S)-THP測定HPLC 柱 chirace OD 4. 6x250mm ；洗提液己烷 / 異丙 醇 85/15 ；流速1. 5ml/min ；UV 檢測儀 λ :231nm，T :25°C。實施例1 用鹽酸(R，S)-THP制備(R，S)-THP (I)自由基將外消旋(R，S)-THPHCl(53g，根據 Arch. Pharm. 1934，272，236-41 中的實例制備) 與甲苯(2-4倍體積)、水(3-5倍體積)、30% NaOH溶液(2當量)混合，室溫下持續攪拌15 分鐘。分層后用甲苯(1-1. 5倍體積)萃取水相。剩下的有機相用兩倍體積的水沖洗，然后 在70°C下真空濃縮，獲得油狀殘留物(R，S)-THP (I) (50g)。實施例2 M (S)-甲氧萘丙酸(II)制備(R, S)-THP(I)化合物室溫下，將例1制得的(R，S) -THP (50g)溶解到丙酮(10倍體積)中。然后加入商 用或根據US4009197制備的(S)-甲氧萘丙酸(II) (13. 4g ；0. 4eq.)，于是產生結晶沉淀。室 溫下持續攪拌懸浮液10-16小時，過濾后用丙酮(1倍體積)沖洗，40°C干燥。得到化合物 (R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (30g ；e. e. 96. 2% )。實施例3 純化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa)將實施例2制得的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (30g)溶解到丙酮 中(6倍體積)中，然后進行回流。持續1小時不停地攪拌并回流，然后將混合物在室溫 下冷卻。用布式漏斗過濾出沉淀，再用丙酮(1倍體積)沖洗，40°C下干燥。得到化合物 (R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (24g ；e. e. 98. 8% )。
1H-WrOOOMHz, DMS0)ppm 7. 8-6. 8 (m，11H) ；3. 8-3. 4 (2s，15H) ；3. 2-3. 0 (m，4H)； 2. 8-2. 6 (m, 2H) ；2. 6-2. 5 (m, 2H) ；1. 4 (d, 3H)。^MMAsA (R)-THP · (S)-甲氧,萘丙酸(IIla)化合物中回收(R)-THP(Ia)將實施例3制得的化合物(R)-THP · (S)-甲氧萘丙酸(IIIa) (14g)與甲苯(3-4倍 體積)、水(3-4倍體積)和30% NaOH溶液(1. 1當量)在室溫下混合，持續攪拌15分鐘。 分層后用甲苯(1倍體積)萃取水相。剩下的有機相用兩倍體積的水沖洗，然后真空濃縮， 得到油狀殘留物(R)-THP(Ia) (8. 6g ；e. e. 99. 8% )0實施例5 制備鹽酸(R)-THP向實施例4制得的殘留物(R)-THP(Ia) (8. 6g)中加入無水乙醇(6倍體積)。然后 在室溫下再向其中加入37%的鹽酸溶液(2. 48g 1.5當量)。加入后即持續攪拌溶液，10 分鐘后化合物開始沉淀。室溫下持續1小時后，用布式漏斗過濾出沉淀，再用乙醇(1倍體 積)沖洗，70°C下真空干燥。得到鹽酸(R)-THP (7g ；e. e. 99. 8% ) 實施例6-9 用(S)-甲氧者丙酸(II)紐(R，S)-THP(I)監(R)-THP(Ia)接下來的實施例將繼續采用與實施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 拆分(R，S)-THP (I)來制備(R)-THP (Ia)，其結果見表1。^MM ο iMM^H M^thp · (S)-甲氧,萘丙酸(ilia)將實施例6制得的化合物(R)-THP · (S)"甲氧萘丙酸(IIIa), e. e. = 40%根據 情況進行回收，其結果見表1。表 1 ^MM 11-21 用(S)-甲氧者丙酸(II) m (R，S)-THP(I) m (R)-THP(Ia)
10
接下來的實施例將繼續采用與實施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 拆分(R，S)-THP (I)制備(R)-THP(Ia)，其結果見表2。表2 實施例22-36 用(S)-甲氧萘丙酸(II)和(R)-扁桃酸拆分(R，S)-THP(I)制備 (R) -THP(Ia)接下來的實施例將繼續采用與實施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 和(R)-扁桃酸的混合物拆分(R，S)-THP (I)來制備(R)-THP(Ia)，其結果見表3。表3 實施#|[ 37-53 用(S)-甲氧,萘丙酸(II)和鹽酸拆分(R, S)-THP(I)制各 (R) -THP(Ia)接下來的實施例將繼續采用與實施例1-4相同的方法，利用(S)-甲氧萘丙酸(II) 和鹽酸的混合物拆分(R，S)-THP (I)制備(R)-THP (Ia)，獲得的結果見表4。
表 4 t施例 54:用(S)-異T3S丙酸和鹽酸拆分(R, S)-THP(I)艦(R)-THP(Ia) 接下來的實施例將繼續采用與實施例1-4相同的方法，將(S)-異丁苯丙酸和鹽 酸(當量比為0.7 0.3)的混合物溶于乙醇(15倍體積)中，來拆分(R，S)-THP(I)制備 (R) -THP (Ia) (e. e. 94. 90 %，產量 47 % )。
權利要求
一種在合適溶劑系統中拆分(R，S) THP(I)的方法，其特征在于其中使用的拆分劑是一種光學活性芳基丙酸，或者是光學活性芳基丙酸與另一種光學活性酸的混合物，或者是光學活性芳基丙酸與一種無機酸的混合物。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步驟a)在一種適宜的溶劑系統中，將一種光學活性芳基丙酸，或者光學活性芳基丙酸與另 一種光學活性酸的混合物，或者光學活性芳基丙酸與一種無機酸的混合物與(R，S) -THP (I) 混合，b)沉淀(R)-THP的非對映異構體化合物，使之從混合物中分離出來，c)從分離獲得的非對映異構體中回收(R)-THP(Ia)，或選擇性地d)從母液中回收(S)-THP(Ib)。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的光學活性芳基丙酸是(S)-甲氧萘 丙酸、(S)-異丁苯丙酸、(s)-氟聯苯丙酸或(s)-托品酸。
4.如權利要求1或2或3所述的一種方法，其特征在于所述的光學活性芳基丙酸是 (S)_甲氧萘丙酸。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于包括以下步驟a')在一種適宜的溶劑系統中，將(S)-甲氧萘丙酸(II)與(R，S)-THP(I)混合，b’ )沉淀非對映異構體化合物(R)-THP (S)-甲氧萘丙酸(Ilia)，使之從混合物中分 罔出來，c’ )從分離獲得的非對映異構體(Ilia)中回收(R)-THP(Ia)。
6.如上述任一權利要求所述的一種方法，其特征在于所述的另一種光學活性酸是 (R)-扁桃酸、(S)-0-乙酰扁桃酸、L-苯乳酸、(R)-或⑶-甲氧基苯乳酸、(S)-苯基丙酸、 (R)_或(S)-托品酸；其中優選(R)_扁桃酸。
7.如權利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于所述的無機酸為鹵化氫水溶液，硫 磺酸或磷酸，其中優選鹽酸。
8.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于所述的溶劑系統是酮、低碳醇、芳香烴 或它們的混合物，或者是它們的水溶液。
9.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于所述的溶劑是丙酮、甲基乙基酮、甲基 異丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇，甲苯或是它們的混合物。
10.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于所使用的溶劑與起始(R，S)-THP(I) 之間的體積或重量比為2 1-15 1。
11.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于所使用的光學活性芳基丙酸與(R， S)-THP(I)的當量比為 0.3 1-1 1，優選0.35 1-0.8 1，最優選0.40 1-0.65 1。
12.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于在回收(R)-THP(Ia)之前，先將所分 離得到的非對映異構體化合物進行一次或多次的結晶，從而進一步純化該非對映異構體化 合物。
13.如上述任一權利要求所述的方法，其特征在于所述的方法還包括將(R)-THP(Ia) 或(S)-THP(Ib)鹽化，優選鹽酸化。
14.化合物(R)-THP (S)-甲氧萘丙酸和(S)-THP (S)_甲氧萘丙酸。
15.一種制備順式阿曲庫銨的方法，其特征在于包括利用一種光學活性芳基丙酸，或者是光學活性芳基丙酸與另一種光學活性酸的混合物，或者是光學活性芳基丙酸與一種無機 酸的混合物作為拆分劑來制備(R)-THP。
全文摘要
本發明公開了一種利用光學活性芳基丙酸來拆分四氫罌粟堿外消旋體的方法。
文檔編號C07D217/20GK101896462SQ200980101399
公開日2010年11月24日 申請日期2009年2月25日 優先權日2008年2月28日
發明者安吉洛·金泰爾, 安杰拉·特渥茲, 弗蘭卡·塞戈納利尼 申請人:瑞蔻達蒂工業化學制藥股份公司