專利名稱：青霉烷酸1,1-二氧化物(舒巴坦)的組合物及其酯類、鹽類以及制備方法
技術領域：
本發明的領域是青霉烷酸1，1，- 二氧化物的組合物舒巴坦及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法。某些細菌對抗生素內酰胺抗類生素的抵抗能力是來源于這些細菌自身產生的β-內酰胺酶。大量現存的研究和發現都與β-內酰胺酶抑制劑有關。該抑制劑能夠加強抗生素內酰胺抗類生素的活性。青霉烷酸1，1，- 二氧化物、鹽類及衍生物已經被證明存在顯著的β -內酰胺酶抑制作用(抗微生物劑，阿根特斯切墨特爾，1978年，14期，第144頁)。這一現象被用來制備和使用青霉烷酸1，I" 二氧化物、酯類或者鹽類和各種抗生素組合(氨芐西林+阿莫西林+ 頭孢菌素)。大量的科技文章描述了將6-鹵代和6，6_ 二鹵代青霉烷酸1，1- 二氧化物進行脫鹵反應的方法。例如，催化氫化(J. Org. Chem (1982) 473344)三丁基烯氫化物的使用 (Tetrahedron (1983) 39，2477)，鋅在鹽酸介質中的使用(EP92^6)，鐵在鹽酸介質中的使用 (西班牙專利2010-485-A)，鎂在鹽酸介質中的使用(美國專利4. 554. 104)，鎘在硫酸介質中的使用(ESM8296)，電化學還原(Pharmazie (1990) 45，63)，雙金屬體系的使用(Pb+Al) (Bull. Chem. Soc. Jpn(1992)62，627)以及其他的例子。
發明內容
本發明特定來說用于克服現有技術中存在的缺點。本發明涉及的是一種藥學上符合總方程式(I)的青霉烷酸1，1- 二氧化物舒巴坦的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物及其酯類、鹽類的方法。
權利要求
1.制備藥學上符合總方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物舒巴坦的組合物及其酯類、 鹽類，及制備所述組合物及酯類、鹽類的方法，
2.根據權利要求1所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于反應是在PH值為2. 5到7. 0之間完成的，更優選地在3. 5到4. 0之間。
3.根據權利要求1或2所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、 鹽類的方法，其特征在于反應使用的酸選自鹽酸、硫酸、溴代醇酸、高氯酸或者磺酸。
4.根據權利要求3所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于所使用的硫酸是安伯萊特離子交換樹脂IR-120活性酸。
5.根據權利要求1到4的任一權利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征是反應的溫度在零下5攝氏度到10攝氏度之間，優選地在零下3攝氏度到5攝氏度之間。
6.根據權利要求1到5的任一權利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于使用了有機溶液和水的混合反應溶液，更優選地是乙酸乙酯和水的混合溶液。
7.根據權利要求1到6的任一權利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于獲得的青霉烷酸1，1-二氧化物不是游離的，而是直接轉變成鈉鹽或者鉀鹽。
8.根據權利要求1，2，3，4，5，6中的任一權利要求所述的組合物及其酯類、鹽類，以及制備所述組合物和其酯類、鹽類的方法，其特征在于獲得的青霉烷酸1，I" 二氧化物不是游離狀態的，而是經過無水處理后直接轉變成氧基甲基新戊酰酯。
全文摘要
本發明涉及藥學上符合總方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物(舒巴坦)的組合物及其酯、鹽類，以及所述組合物及其酯類、鹽類的制備方法，其中R是H，Na，KO-CH2R3；R3是H，鹵素或者-OCOR33，R33是含有1到5個碳的烷基；本發明包括符合總方程式(II)的化合物的處理過程，其中X是含有錳的H或者Br(錳以粉狀的形式混合在水及有機溶液混合形成的酸性介質里面)。根據本發明獲得的化合物用于制造抗生素。
文檔編號C07D499/08GK102336770SQ20101023345
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月22日 優先權日2010年7月22日
發明者阿蒂略·馬里奧 申請人:Bago實驗室