專利名稱：一種合成纈沙坦的新方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成，具體而言，涉及纈沙坦(valsartan，I )新的制備方法，其中 還包括了中間體L-纈氨酰氨(III)和N- [ [2，- (N，-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1，- 二 苯基)]-甲基]-L-纈氨酰氨(IV)以及N-(l-氧戊基)-N-[[2，-(N，-三苯甲基-四氮 唑-5-基)-(1，1’ - 二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酰氨(V)的制備方法。
權利要求
一種合成纈沙坦的新方法，方法的反應式如下根據以上反應式，方法包括以下步驟(1)、以L 纈氨酸為原料通過酯化得到L 纈氨酸酯(中間體Ⅱ)由L 纈氨酸與二氯亞砜和醇反應制得，反應溫度為 20℃－65℃，反應時間為30－80小時；其中所用二氯亞砜與L 纈氨酸的摩爾數比值不小于11；(2)、步驟(1)所得中間體Ⅱ經過氨化得到L 纈氨酰氨(中間體Ⅲ)將溶解在水中的L 纈氨酸酯鹽酸鹽(中間體Ⅱ)滴加到含氨摩爾量過量的濃氨水和有機溶劑的混合體系中進行氨解反應，其中L 纈氨酸酯與濃氨水中所含氨的摩爾比為17－30，反應溫度為20℃－80℃，反應時間為2－30小時；反應結束后另用有機溶劑提取產物得中間體Ⅲ；(3)、親核取代反應在堿性環境下將步驟(2)所得的中間體Ⅲ與BBTT在有機溶劑中發生縮合反應，制得N [[2’ (N’ 三苯甲基 四氮唑 5 基) (1，1’ 二苯基)] 甲基] L 纈氨酰氨(中間體Ⅳ)；反應溫度在10℃－70℃，反應時間10－40小時，中間體Ⅲ和BBTT的摩爾比為1－3:1；反應中堿和BBTT的摩爾比為1.5－71；(4)、正戊酰化過程將步驟(3)所得中間體Ⅳ與與正戊酰氯在有機堿或無機堿環境下，在有機溶劑中經酰基化反應得到N (1 氧戊基) N [[2’ (N’ 三苯甲基 四氮唑 5 基) (1,1’ 二苯基) 4 基] 甲基] L 纈氨酰氨(中間體Ⅴ)反應溫度為 20℃－50℃；反應時間1－20小時；中間體Ⅳ與正戊酰氯的摩爾比為11－5；中間體Ⅳ與縛酸劑用量的摩爾比為11－3；(5)、脫保護水解過程將步驟(4)所得的中間體Ⅴ在酸水溶液中反應，得到N (1 氧戊基) N [[2’ (1H 四氮唑 5 基) (1,1’ 二苯基) 4 基] 甲基] L 纈氨酸(產物Ⅰ即纈沙坦)反應溫度25℃－75℃；反應時間10－50小時；中間體Ⅴ與酸水溶液的質量體積比為12－10。265588dest_path_image001.jpg
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將步驟(5)得到的纈沙坦進行精制此過 程的結晶時間為1 一 5小時，結晶過程的溫度在-10°C -30°C;溶劑采用乙酸乙酯和正已烷， 其中纈沙坦與乙酸乙酯的質量體積比為1 :0. 5 — 3 ；乙酸乙酯與正已烷的體積比為1 :1 -5 ；重結晶收率為90% - 95%。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述中間體II為L-纈氨酸甲酯，L-纈氨 酸乙酯，L-纈氨酸異丙酯和L-纈氨酸苯甲酯中的一種。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應中的醇選自甲醇，乙醇，異 丙醇或苯甲醇。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中含氨摩爾量過量的濃氨水及有 機溶劑的混合體系中的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氫呋喃；氨解反應結束 后提取產物所用溶劑選自二硫化碳，二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述的有機溶劑選自二氯甲 烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述的親核取代反應是在無機 堿或有機堿存在的環境下進行的，其中無機堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉；有機堿選自 二異丙基乙基胺，三乙胺。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)所述有機堿為三乙胺或二異丙基 乙胺；所述無機堿選自碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉；所用有機溶劑選自四氫呋喃，二氯甲烷， 甲苯，二甲苯，乙酸乙酯。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(5)中所述的酸水溶液選自30%— 37%的鹽酸、5% - 15%的硫酸水溶液或15% - 35%的磷酸水溶液。
10.根據權利要求1所述的方法，步驟(5)所制備的N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(IH-四 氮唑-5-基)-(1，1’ - 二苯基)-4_基]-甲基]-L-纈氨酸(產物I即纈沙坦)光學純度在 99. 5%左右。
全文摘要
本發明涉及一種新的合成纈沙坦方法，用L-纈氨酸為原料，先酯化制得L-纈氨酸酯，然后氨化得L-纈氨酰氨，再與2’-(N-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基聯苯(BBTT)縮合，得到中間體N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-纈氨酰氨，然后正戊酰化得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酰氨。最后在酸性條件下將酰氨水解成羧酸同時脫去四氮唑環的保護基，得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸。本發明避免了反應過程中有可能發生手性位消旋的強堿環境水解酯步驟，具有得到的高光學純度纈沙坦收率高，無毒性殘留物，易產業化，操作簡單等優點。
文檔編號C07D257/04GK101935308SQ20101027832
公開日2011年1月5日 申請日期2010年9月10日 優先權日2010年9月10日
發明者任娟, 王威 申請人:北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大方正集團有限公司