專利名稱：洛伐酰胺的二羥基保護方法及辛伐他汀的制備方法
技術領域：
本發明屬于化學合成領域，具體而言，涉及一種辛伐他汀中間體一洛伐酰胺的二羥基保護方法，以及辛伐他汀的制備方法。
背景技術：
辛伐他汀是由美國Merck公司開發的一種羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其結構式如式I所示。辛伐他汀具有強效的降脂效果，是目前國際上常用的“他汀”類降血脂藥物之一，被廣泛用于治療高血脂癥，同時也用于預防心腦血管疾病。
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式I美國專利文獻US4820850公開了一種辛伐他汀的合成方法，該方法具有反應專一性好，產品質量有保證的優點，因此目前為多家生產企業所使用。目前辛伐他汀的合成方法多為首先，洛伐他汀(其結構式如式II所示)在伯胺或仲胺作用下，開環生成洛伐酰胺(其結構式如式III所示)。其次，將洛伐酰胺與叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反應生成洛伐酰胺二硅醚(其結構式如式IV所示)。然后，將洛伐酰胺二硅醚的側鏈2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得到辛伐酰胺二硅醚(其結構式如式V 所示)。其甲基化試劑有碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯。最后將辛伐酰胺二硅醚脫保護，堿水解成辛伐酸(或成銨鹽)，閉環酯化得到辛伐他汀。
權利要求
1.一種洛伐酰胺的二羥基保護方法，該方法包括1)使洛伐他汀與伯胺或仲胺發生反應，生成洛伐酰胺；以及2)在含有低沸點水溶性溶劑的反應溶劑中，加入縛酸劑，使所述洛伐酰胺與羥基保護劑發生反應，以使所述洛伐酰胺的二羥基得到保護。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述低沸點水溶性溶劑為四氫呋喃和/或乙腈。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述低沸點水溶性溶劑為四氫呋喃。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中，所述反應溶劑還含有苯、甲苯、環己烷、正己烷、二氯甲烷中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述反應溶劑為四氫呋喃和環己烷。
6.根據權利要求4所述的方法，其中，所述反應溶劑為四氫呋喃、環己烷和正己烷。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，所述反應溶劑的體積與所述洛伐酰胺的重量之比為1-2 1，其中所述體積的單位為mL，所述重量的單位為g。
8.根據權利要求1所述的方法，其中，所述羥基保護劑為硅烷化試劑、2，3-二氫-4H吡喃、苯硼酸、丙酮、2，2_ 二甲氧丙烷中的一種。
9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述硅烷化試劑為叔丁基二甲基氯硅烷、六甲基二硅基脲、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅烷中的一種。
10.根據權利要求8或9所述的方法，其中，所述硅烷化試劑為叔丁基二甲基氯硅烷。
11.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟幻所述反應是在催化劑的存在下進行的。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，所述催化劑為KI、二甲氨基吡啶、N，N-二甲苯胺中的一種或多種。
13.根據權利要求11或12所述的方法，其中，所述催化劑為KI和/或二甲氨基吡啶。
14.根據權利要求1的所述方法，其中，步驟2)的反應溫度為40-90°C。
15.根據權利要求1的所述方法，其中，所述縛酸劑為有機堿。
16.根據權利要求15的所述方法，其中，所述縛酸劑為咪唑、三乙胺、吡啶、三氮唑、 N-甲基咪唑中的一種或多種。
17.根據權利要求15或16的所述方法，其中，所述縛酸劑為咪唑。
18.根據權利要求1所述的方法，其中，所述伯胺為正丁胺。
19.一種辛伐他汀的制備方法，其包括將權利要求1-18中任一項所述的方法得到的反應產物與甲基化試劑發生反應，并進行脫保護、水解和閉環酯化，得到辛伐他汀。
全文摘要
本發明提供了洛伐酰胺的二羥基保護方法及辛伐他汀的制備方法。本發明的洛伐酰胺的二羥基保護方法包括1)使洛伐他汀與伯胺或仲胺發生反應，生成洛伐酰胺；以及2)在含有低沸點水溶性溶劑的反應溶劑中，加入縛酸劑，使所述洛伐酰胺與羥基保護劑發生反應，以使所述洛伐酰胺的二羥基得到保護。本發明相對于現有技術具有以下積極效果簡化了生產工藝，所用溶劑可回收利用，經濟環保，適合工業化生產。
文檔編號C07D309/30GK102532184SQ201010614440
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月21日 優先權日2010年12月21日
發明者馬德銀 申請人:北大國際醫院集團有限公司, 北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司, 北大方正集團有限公司