專利名稱：用于抑制pi3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物的制作方法
用于抑制PI3激酶的吡啶基咪唑酮衍生物
背景技術：
本發明所基于的目的是發現具有有價值的性質的新化合物，特別是可用于制備藥劑的那些。本發明涉及用于調節、特別是用于抑制磷酸肌醇3' -OH激酶家族(下文稱為PI3 激酶)、有利地是PII α ,ΡΙ3Κδ ,ΡΙ3Κβ和/或PII γ的活性或功能的化合物及其用途。 本發明有利地涉及吡啶基咪唑酮衍生物在治療ー種或多種選自如下的疾病狀態中的用途 自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神經變性疾病、變態反應、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、精子能動性、移植排斥、移植物排斥和肺損傷。細胞膜提供了第二信使的巨大貯庫，這些第二信使可以參與各種信號傳導途徑。 關于效應物酶在磷脂信號傳導途徑中的功能和調節，這些酶從膜磷脂庫中產生第二信使。I 類ΡΙ3激酶(例如PII α)是雙特異性激酶，S卩，它們既顯示出脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)、又顯示出蛋白激酶活性，這表明它們能夠使蛋白質作為底物進行磷酸化、包括作為分子內調節機制進行自磷酸化。磷脂信號傳導的這些酶被各種細胞外信號如生長因子、有絲分裂原、整聯蛋白(細胞-細胞相互作用)、激素、細胞因子、病毒和神經遞質所激活，如以下流程I中所描述的那樣，并且還通過細胞內調節被其它信號分子(串話，其中原始信號可以激活ー些平行途徑，在第二步中它們通過細胞內信號傳導事件將信號傳遞給Ρ :3Κ)、例如小GTP酶、激酶或磷酸酶所激活。還可以由于細胞癌基因或腫瘤抑制基因表達異常或表達缺少而發生細胞內調節。細胞內肌醇磷脂(磷酸肌醇)信號傳導途徑開始于信號分子的激活(細胞外配體、刺激物、受體ニ聚化、被異源受體(如受體酪氨酸激酶)反式激活)以及開始于PII的募集和激活、包括整合到質膜中的G蛋白偶聯跨膜受體的參與。ΡΙ3Κ使膜磷脂？1(4，5)己轉化為？1(3，4，5)ら，后者作為第ニ信使發揮作用。PI 和PI (4) P同樣是ΡΙ3Κ的底物，它們可以被磷酸化并且分別轉化為ΡΙ3Ρ和PI (3，4)Ρ2。此外，這些磷酸肌醇還可以被5'-特異性和3'-特異性磷酸酶轉化為其它磷酸肌醇，這意味著ΡΙ3Κ酶活性直接或間接產生了兩種3'-磷酸肌醇亞型，這兩種亞型在細胞內信號傳導途徑中作為第二信使發揮作用(Trends Biochem. Sci. 22 (7) M 267-72 M (1997)， Vanhaesebroeck 等人；Chem. Rev. 101(8)第 2365-80 頁(2001)，Leslie 等人(2001)； Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p，615-75 (2001)，Katso 等人和 Cell. MoI. Life Sci. 59 (5)第 761-79頁000 ，Toker等人)。根據其催化亞基、其通過相應的調節亞基進行的調節、表達模式和信號特異性功能進行分類的多種PII同エ型(ρΙΙΟα、β、δ和Υ)進行該酶反應 (Exp. Cell. Res. 25 (1)第 239-54 頁(1999)，Vanhaesebroeck 和 Katso 等人，2001，見上)。密切相關的同エ型pllO α和β是遍在表達的，而δ和γ更特異地在造血細胞系統中、在平滑肌細胞、肌細胞和內皮細胞中表達(Trends Biochem. Sci. 22(7)第沈7_72 頁(1997)，Vanhaesebroeck等人)。它們的表達還可以以可誘導的方式、根據細胞組織類型和刺激物以及根據具體疾病而進行調節。蛋白質表達的可誘導性包括蛋白質合成以及蛋白質穩定，這可通過與調節亞基結合而部分地進行調節。迄今為止已經鑒別了 8種哺乳動物的PI3K，根據序列同源性、結構、結合配偶體、激活模式和底物偏愛性，將其分成3個主類(I、II和III)。在體外，I類PII能夠使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇4，5_ ニ磷酸(PI(4d)P2)磷酸化， 分別產生磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)、磷脂酰肌醇3，4- ニ磷酸(PI (3,4) P2和磷脂酰肌醇3， 4，5-三磷酸(PI(3,4,5)P3o II類PII使PI和磷脂酰肌醇4-磷酸磷酸化。III類PII僅可以使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等人，1997，見上；Vanhaesebroeck等人，1999，見上，和 Leslie 等人，2001，見上)。流稈I :PI (4, 5)P2 轉化為 PIP權利要求
1.式I化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物
2.根據權利要求1的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中R、R、R、R 表不 H0
3.根據權利要求1或2的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中R、R、R 灰不 H0
4.根據權利要求1-3中ー項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中R7表示H或Α"‘。
5.根據權利要求1-4中ー項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中R8 表示 H、A “、Het1、CN、Hal、NHHet1 或 NA ‘ Het1。
6.根據權利要求1-5中ー項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至4個Ν、0和/或S原子的單或ニ環不飽和或芳香族雜環，它可以是未取代的或者被如下基團單、ニ或三取代A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2,NHCOA、(CH2)nC ONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CN、= 0、Hal、(CH2)nOH, (CH2) n0A、COOH 和/或 COOA。
7.根據權利要求1-6中ー項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中Ar表示未取代或被(CH2)nOH和/或(CH2)nOA單、ニ或三取代的苯基。
8.根據權利要求1-6中ー項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中Het表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、口惡唑基、巧i ニ唑基、咪唑基、吡咯基、異巧悉唑基、苯并ニ氧雜環戊烯基、ニ氫苯并呋喃基、ニ氫苯并ニ 烯基、苯并呋喃基、苯并ニ廣悉烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻ニ唑基、吲唑基、ニ氫苯并咪唑基、ニ氫吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、2，3_ ニ氫吡咯并吡啶基或四氫萘啶基，其中所述基團還可以被如下基團單、ニ或三取代A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NHCOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nC ONHA, (CH2)nCONA2, CN、= 0、Hal、(CH2)nOH, (CH2) n0A、COOH 禾ロ/ 或 COOA。
9.根據權利要求1-8中ー項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、巧悉唑烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基或硫嗎啉基，其中所述基團還可以被=0、NH2、吡啶基甲基和/或A單或ニ取代。
10.根據權利要求1-9中ー項或多項的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中X1表示CR1或N， X2表示CR1或N， 其中X1或X2表示N 且另ー個表示CR1， Y 表示Het或Ar, L 表示[C (Ra)2] m，R、R、R、IV 表不 H R5表示H或A'， R6、R9、R1Q 表示 H， R7表示H或A"‘，R8 表示 H、A 〃，Het^CN.Hal.NHHet1 或 NA' Het1，A 表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或 Cl替換， 或具有3-7個C原子的環狀烷基， A'表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基， 其中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換， A"表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中 1-7 個 H 原子可以被 OH、CN、NH2, CONH2, C00H、COOA, NHCOA, -C = H、F、Cl 禾Π / 或Br替換，和/或其中ー個或兩個非相鄰的CH和/或CH2基團可以被0、ΝΗ、ΝΑ'、S、SO、SO2和/ 或CH = CH基團替換，A"‘表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基， 其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替換，和/或其中ー個或兩個非相鄰的CH和/或CH2基團可以被0、NH和/或NA'替換， Ra 表示H或A'，Het 表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、ち惡唑基、巧i ニ唑基、咪唑基、吡咯基、異巧惡唑基、苯并ニ氧雜環戊烯基、ニ氫苯并呋喃基、ニ氫苯并ニ希基、苯并呋喃基、苯并ニ巧悉烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻ニ唑基、吲唑基、ニ氫苯并咪唑基、 ニ氫吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、2，3_ ニ氫吡咯并吡啶基或四氫萘啶基，其中所述基團還可以被如下基團單、ニ或三取代A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2) nNA2、NHC OA、(CH2)nC ONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2^CN,= 0、Hal、(CH2)nOH, (CH2)nOA,COOH 和/或COOA，Ar 表示未取代或被(CH2)nOH和/或(CH2)nOA單、ニ或三取代的苯基， Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、巧惡唑烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基或硫嗎啉基，其中所述基團還可以被=0、NH2、吡啶基甲基和/或A單或ニ取代， Hal 表示 F、Cl、Br 或 I， m 表示0或1, η 表示 0、1、2、3 或 4。
11.根據權利要求1的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中所述化合物選自2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈(“Al")2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (5-喹啉-3-基吡啶-3-基)-2，3- ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈(“Α2")2-(4-{5-[4-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A3")5-(6-甲氧基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A4")1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-5-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3- ニ氫咪唑-2-酮(“A5")2-{4-[5-(2'-甲氧基-[4，4']聯吡啶-2-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A6")2-甲基-2-(4-(3-甲基-5-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A7")2-{4-[5-(6_氨基-[3，4 ‘]聯吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A8")2-{4-[5-(6_甲氧基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A9")2-[4-(5-[3,4']聯吡啶-2'-基-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(“A10")2-[4-(5-[4,4']聯吡啶-2-基-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(“All")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A12")2-(4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A13")2-(4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A14")2-{4-[5-(6-甲氧基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A15")1-[4-(2-氨基-1，1- ニ甲基乙基)苯基]-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1，3- ニ氫咪唑-2-酮(“A16")2-甲基-2-{4-[2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶_2_基)-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A17")2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A18〃 )1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-(4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A19")4-(6-甲氧基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3_ ニ氫咪唑-2-酮(“A20")2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-喹啉-3-基吡啶_2_基)-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}異丁酰胺(“A21")2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙酸(“A22")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A23〃 )2-(4-{3-乙基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]批啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A24")1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A25")2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-噻吩-3-基吡啶-2-基)-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A26")2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3_ ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A27〃 )2-甲基-2-(4-{2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2， 3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A28")5-(2-{3-[4-(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫-IH-咪唑-4-基} 吡啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(〃 A四〃)3-[4- (2-氨基-1，1- ニ甲基乙基)苯基]-1-甲基-4- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A30")氧代-5-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)乙腈(“A31 “){3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氫咪唑-1-基}苯基)乙腈("A32 ")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙酸(“A33 “)2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3- ニ氫咪唑-1-基}苯基)異丁酰胺(“A34 “)3-[4-(2_氨基-1，1-ニ甲基乙基)苯基]-ト甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3_ ニ氫咪唑-2-酮("A35 ‘‘)2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹啉-3-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙酸乙酷("A36 ")6-氨基-2' -{3-W-(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫-IH-咪唑-4-基}-[3，4']聯吡啶-5-甲腈("A37 ‘‘)2-(4-{5-[4-(3H-咪唑并W，5-b]吡啶_6_基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2， 3- ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈("A38 ")2-{4-[5-(6-羥基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基} -2-甲基丙腈("A39 ")2-{4-[5-(6_氨基-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-基)-3-甲基-2-氧代-2， 3- ニ氫咪唑-1-基]苯基} -2-甲基丙腈("A40 ")2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈("A41 ")2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基-[3，4']聯吡啶-基)-2-氧代-2， 3- ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈("A42 ")2-(4-{5-[4-(2，3-ニ氫-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈("A43 ‘‘)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(2-氧代-2，3-ニ氫-IH-吡咯并[2，3_b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈("A44 ")2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-544-(7-氧代_5，6，7，8_ 四氫 _[1，8]萘啶-3-基)-吡啶-2-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈("A45 ")1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-[4-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A46，，)1-甲基-3-苯基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A47，，)4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氫咪唑-1-基}芐腈(“A48，，)1-甲基-3-[4バ4_甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(1H-吡咯并[2，3_b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A49，，)1-甲基-3-[4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A50，，)3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]批啶_5_基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A51，，)2-(4- {5-[4- (1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫咪唑-ト基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A52”)2- (4- {5- [4- (1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫咪唑-ト基} 苯基)-2-甲基丙腈(“A53”)2-甲基-2-(4-(3-甲基-5-[4-(1-甲基-IH-吡ロ各并[2，3_b]卩比啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈("A54")3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氫咪唑-1-基}芐腈(“A55”)4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A56”)4- [4- (1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A57”)3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A58”)4-(6-氨基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A59”)4- [4- (4-氨基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A60”)N-{2' - [1-甲基-2-氧代-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3- ニ氫-IH-咪唑-4-基]-[3，4']聯吡啶-6-基}甲磺酰胺(“A61”)N- (4- {2-[1-甲基-2-氧代-3- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3- ニ氫-IH-咪唑-4-基]吡啶-4-基}苯基)甲磺酰胺(“A62”)3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氫咪唑-1-基}芐腈(“A63”)3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ 氫咪唑-1-基]芐腈(“A64”)6-氨基-2 ‘ -[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3_ ニ 氫-IH-咪唑-4-基]-[3，4']聯吡啶-5-甲腈(“A65”)3-(3-乙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]批啶_5_基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A66”)1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(2-三氟甲基苯基)-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A67”)N-{2' -[3- (3-氰基苯基)-ト甲基-2-氧代-2，3- ニ氫-IH-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-6-基}乙酰胺(“A68”)2-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氫咪唑-1-基}芐腈(“A69”)3-氨基-6-(2- {3- [4-(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫-IH-咪唑-4-基}吡啶-4-基)吡嗪-2-甲腈(“A70”)1-甲基-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基苯基)-4-W-(lH-吡咯并[2，3_b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A71，，)3- [4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4- [4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A72”)3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A73”)3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A74”)3-{3-ニ氟甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3-ニ氫咪唑-1-基}芐腈(“A75”)1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A76”)3-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A77”)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A78”)1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-間甲苯基-1，3-ニ 氫咪唑-2-酮(“A79”)3-(3-異丙基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A80”)2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-5-(4-吡啶并[2，3_b]吡嗪_7_基吡啶-2-基)-2， 3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A81”)5-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ 氫咪唑-1-基]-2バ4_甲基哌嗪-1-基)芐腈(“A82”)5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氫咪唑-1-基}-2バ4_甲基哌嗪-1-基)芐腈(“A83”)2-{4-[5-(6-氨基-5-苯基-[3，4']聯吡啶-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}-2-甲基丙腈(“A84”)2-甲基-2-(4-(3-甲基-5-[4-(2-甲基-IH-吡ロ各并[2,3-b]卩比啶-5-基)吡啶-2-基]-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A85”)4-[4-(2-叔丁基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A86”)1-甲基-3- [4- (4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4- [4- (2-三氟甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A87”)1-甲基-3-[4バ4_甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(2-甲基-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A88”)3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(lH-吲哚-5-基)吡唆-2-基]-ト甲基-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A89”)1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)-4-W-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A90”)2-甲基-2-{4- [3-甲基-2-氧代-5- (4-喹唑啉-6-基吡啶-2-基)-2，3- ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A91，，)2-{5-W-(2-叔丁基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A92”)2- (4- {5- [4- (4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A93”)2- (4- {5- [4- (4-氨基-3-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A94” )2-甲基-2-{4-[3-甲基-5-(6-甲基氨基甲基-[3，4']聯吡啶-基)-2-氧代-2， 3-ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙腈(“A95”)3-氟-5-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3- ニ氫咪唑-1-基}芐腈(“A96” )4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-ト甲基-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A97”)3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)吡啶-2-基]-2，3-ニ 氫咪唑-1-基}-5バ4_甲基哌嗪-1-基)芐腈(“A98”)2-[4-(5-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶_4_基)-IH-吡咯并[2，3_b]批啶_5_基]吡啶-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(“A99”)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A100”)2バ4_ {5- W- (1-氨基異喹啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A101”)4-[4-(1Η-吲哚-5-基)吡啶-2-基]-1-甲基-3-[4-甲基哌嗪基)-3-三氟甲基苯基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A102”)4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-1-甲基-3-[4バ4_甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1，3_ ニ氫咪唑-2-酮(“A103”)1-甲基-4-[4-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(3-苯氧基苯基)-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A104”)4-[4-(3-氟-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-ト甲基-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A105”)1-甲基-3-[4- (4-吡啶-3-基甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基]-4- [4- (1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A106”)2-(4- {5-[4- (4-氨基-3-氟-5-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]-3-甲基-2-氧代-2， 3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)-2-甲基丙腈(“A107”)3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A108”)3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A109”)4-(6-氨基-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-2'-基)-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A110，，)N-{2' -[3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫-IH-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-[3，4']聯吡啶-6-基}乙酰胺(“A111，，)4-[4-(2-叔丁基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-3-[3-(1,1-ニ氟-乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-1，3-ニ氫咪唑-2-酮("Al 12")N-(2-甲基-2-{4-[3_甲基-2-氧代-5-(4-喹啉_3_基吡啶-2-基)-2，3_ ニ氫咪唑-1-基]苯基}丙基)乙酰胺(“A113”)2' -[1-甲基-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-2，3- ニ氫-IH-咪唑-4-基]-IH-[3，4']聯吡啶-6-酮(“Al 14”)N-(2' _{3ゴ4_(氰基ニ甲基甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3-ニ氫-IH-咪唑-4-基}-[3，4']聯吡啶-6-基)乙酰胺(“A115”)2-甲基-2-(4-{3-甲基-2-氧代-5-[5-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)吡啶-3-基]-2，3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈("Al 16")2-(4-(3-甲基-2-氧代-5-[4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)吡啶_2_基]-2， 3-ニ氫咪唑-1-基}苯基)丙腈(“A117”)1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)-4-W-(3-三氟甲基-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“Al 18”)1-甲基-3-(4-哌嗪-1-基苯基)-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“Al 19”)1-甲基-3-(4-哌啶-4-基苯基)-4-W-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A120”)3-芐基-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A121”)3-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶_2_基]-1， 3-ニ氫咪唑-2-酮(“A122”)1-甲基-3- {4-[甲基-甲基氨基乙基)氨基]-3-三氟甲基苯基} -4- [4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A123”)3ゴ4-(2_ ニ甲基氨基乙基氨基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“AIM，，)3-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基]-1-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A125”)1-甲基-3- [4-(甲基哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4- [4-(1Η-吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮("A126")1-甲基-3-[4-(哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-W-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡唆-5-基)吡啶-2-基]-1，3-ニ氫咪唑-2-酮(“A127”)。
12.制備權利要求1-11的式I化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于在鈴木反應中使其中Y表示Hal的式I化合物轉化為其中Y表示Het或Ar 的式I化合物，和/或使式I的堿或酸轉化為其鹽之一。
13.藥劑，包含至少ー種權利要求1-11的式I化合物和/或其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體、包括其所有比例的混合物以及任選地包含賦形劑和/或佐劑。
14.用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神經變性疾病、變態反應、哮喘、 胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、精子能動性、移植排斥、移植物排斥和肺損傷的式I化合物。
15.套件(藥盒)，由如下的単獨藥包組成(a)有效量的權利要求1至11中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的鹽和立體異構體、包括其所有比例的混合物，禾ロ(b)有效量的其它藥物活性化合物。
全文摘要
式(I)化合物是PI3K抑制劑，可以尤其用于治療自身免疫性疾病、炎癥、心血管疾病、神經變性疾病和腫瘤，其中X1、X2、L、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10具有權利要求1中所示的含義。
文檔編號C07D401/14GK102574842SQ201080042890
公開日2012年7月11日 申請日期2010年9月6日 優先權日2009年9月28日
發明者C·埃斯達爾, H-P·布赫施塔勒, J·博姆克, M·克萊恩, U·埃姆德 申請人:默克專利有限公司