專利名稱：1,2-二氫吡啶化合物結晶的制作方法
技術領域：
本發明涉及1，2_ 二氫吡啶化合物(3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮)結晶及其制備方法，所述化合物結晶具有AMPA ( α _氨基_3_羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體拮抗作用及/或紅藻氨酸受體阻斷作用，適合用作神經變性疾病等的治療劑或預防劑。
背景技術：
1,2- 二氫吡啶化合物具有AMPA受體拮抗作用及/或紅藻氨酸受體阻斷作用，適合用作神經變性疾病等的治療劑或預防劑，其中，3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮(以下表示為化合物(1))顯示出顯著的AMPA受體拮抗作用(參見專利文獻1)。專利文獻1的實施例7中公開了關于化合物(1)的制備方法，但只記載有“用硅膠柱色譜(醋酸乙酯/己烷1 2)精制殘渣”，沒有公開關于所得化合物的狀態。專利文獻1 國際公開第01/96308號說明書
發明內容
具有多晶型的化合物作為藥品使用時，為確保作為藥品所要求的均一質量和一定的作用強度，穩定地提供具有均一晶型的化合物是十分必要的。另外，期望在保存中及制劑化工序(混合、制粒等)中，能夠維持同一品質的晶型。因為在工業上需大量處理藥品原藥，所以期望其具有作為爆炸性、危險性的指標之一的爆炸下限濃度或最小著火能量高的晶型。一般來說，帶電粉末對其他物體的附著性也很高，可能會附著在保護用具或皮膚上。在藥品原藥具有帶電性的情況下，在化合物制備時的粉碎階段化合物附著在粉碎刀上，在制劑化的工序中附著凝集在生產器械上時，生產效率或操作性就會惡化，另外，工業上處理大量的具有帶電性的粉體時，可能會引起粉塵爆炸，所以，作為藥品原藥，期望為帶電性較弱的化合物(結晶)。另外，關于藥品原藥之類具有高藥理活性的化合物，從抑制操作者暴露或防止設施污染的方面考慮，也期望是難于帶電的粉體。因此，藥品的有效成分為結晶性物質時，希望由單一的晶型構成，具有穩定且良好的物性，不含有金屬等雜質。另外，還期望開發出能夠穩定地以工業規模制備上述結晶的方法。
所以，本發明的目的在于提供由化合物(1)的單一晶型構成的結晶及其制備方法。本發明人等經深入探討，不斷研究的結果發現，通過在化合物(1)晶析時使用特定的結晶化溶劑，可獲得單一晶型的化合物(1)，從而完成本發明。即，本發明提供下述的〔1〕 〔37〕。〔1〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )8.7°處具有衍射峰。〔2〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.5°處具有衍射峰。〔3〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )8. 7°和12. 5°處具有衍射峰。〔4〕一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數1588士 IcnT1 處具有吸收峰。〔5〕一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數1588士 IcnT1 及751 士 IcnT1處具有吸收峰。〔5-2〕前述〔1〕 〔3〕中任一項所述的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數1588士 IcnT1處具有吸收峰。〔5-3〕前述〔1〕 〔3〕中任一項所述的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數1588士 IcnT1及751 士 IcnT1處具有吸收峰。〔5-4〕前述〔1〕 〔5〕、〔5-2〕 〔5_3〕中任一項所述的結晶(水合物的結晶)，其特征為，鈀的含量在20ppm以下(優選15ppm以下)。〔 6〕一種3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結晶(水合物的結晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學位移約146. 7ppm及約123. 3ppm處具有峰。〔7〕如前述〔1〕 〔5〕、〔5-1〕、〔5-2〕、〔5-3〕、〔5_4〕及〔6〕中任一項所述的 3_(2_ 氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶的制備方法，其特征為，使用選自醇類溶劑、烷基酮類溶劑及水中的1種或2種溶劑作為結晶化溶劑，使 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮結晶化。〔8〕如前述〔7〕所述的制備方法，其中，所述結晶化溶劑為丙酮與水的混合溶劑。〔9〕如前述〔7〕所述的制備方法，其中，所述結晶化溶劑為丙酮與水(體積比 37 3 24 16)的混合溶劑(優選丙酮與水(9 1 7 3)的混合溶劑，更優選溶解在丙酮與水(9 1)的混合溶劑中后，加水成為丙酮與水(8 2)的溶液形成的混合溶劑)。〔10〕如前述〔7〕 〔9〕中任一項所述的制備方法，其特征為，在60 -30°C下進行結晶化。〔11〕如前述〔7〕 〔9〕中任一項所述的制備方法，其特征為，將3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮溶解于結晶化溶劑中所得的溶液加熱到50°C以上(優選結晶化溶劑回流溫度 50°C，更優選65 55°C )后，以40 5°C /小時(優選25 15°C /小時)的冷卻速度冷卻至10 -20°C (優選10 5°C )。〔12〕如前述〔7〕 〔11〕中任一項所述的制備方法，其特征為，以相對于3-(2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1,2- 二氫吡啶-2-酮的重量的容量比計，使用10 50 倍量(v/V)的結晶化溶劑。(作為結晶化溶劑的量優選30 50倍量(v/w)，更優選，當使用丙酮和水(9 1) 作為結晶化溶劑時，約為40倍量(v/w)，當使用丙酮和水(8 2)作為結晶化溶劑時，約為 45 倍量(v/w)。)〔13〕如前述〔7〕 〔12〕中任一項所述的制備方法，其特征為，在60°C以下(優選 55 0°C，較優選55 35°C，更優選約40°C )加入晶種(少量的3- (2-氰基苯基)_5_ (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶)。〔14〕如前述〔7〕 〔13〕中任一項所述的制備方法，其特征為，結晶化后，進行減壓干燥。〔15〕如前述〔7〕 〔14〕中任一項所述的制備方法，其特征為，結晶化及減壓干燥后，放置于大氣中。〔15-1〕如前述〔7〕 〔13〕中任一項所述的制備方法，其特征為，結晶化后，放置于大氣中。〔15-2〕如前述〔14〕所述的制備方法，其特征為，減壓干燥后，放置于大氣中。〔16〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結晶(I型無水物的結晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )10.3°處具有衍射峰。〔 17〕如前述〔16〕所述的結晶(I型無水物的結晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，還在衍射角度(2 θ 士0.2° )19. 1°處具有衍射峰。〔 18〕一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)_1_苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結晶(I型無水物的結晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學位移約149. Oppm 及約125. 6ppm處具有峰。〔19〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的無水物的結晶(V型無水物的結晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )16.7°處具有衍射峰。〔20〕如前述〔19〕所述的結晶(V型無水物的結晶)，其中，在粉末X射線衍射中， 還在衍射角度(2 θ 士0. 2。) 12. 9°及24. 9°處具有衍射峰。 〔 21〕一種3- (2-氰基苯基)-5- (2_吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結晶(V型無水物的結晶)，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數1658士 IcnT1 處具有吸收峰。 〔22〕如前述〔21〕所述的結晶(V型無水物的結晶)，其中，在紅外吸收光譜(KBr 法)中，還在波數501 士 IcnT1處具有吸收峰。
〔 23〕一種3- (2-氰基苯基)_5_ (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的無水物的結晶(V型無水物的結晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學位移約145. 9ppm 及約137. 7ppm處具有峰。〔24〕一種3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的無水物的結晶(III型無水物的結晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )23. 7°及25. 0°處具有衍射峰。〔25〕如前述〔24〕所述的結晶(III型無水物的結晶)，其中，在粉末X射線衍射中， 還在衍射角度(2 θ 士 0.2° )5.7°及9.5°處具有衍射峰。〔26〕含有前述〔1〕所述結晶的藥物。〔27〕含有前述〔1〕所述結晶的藥物組合物。〔28〕一種急性神經變性疾病的治療劑或預防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結
曰
曰曰ο〔29〕一種腦血管障礙急性期、頭部外傷、脊髓損傷、低氧所致的神經障礙或低血糖所致神經障礙的治療劑或預防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結晶。〔30〕一種慢性神經變性疾病的治療劑或預防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結
曰
曰曰ο〔31〕一種阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側索硬化癥或脊髓小腦變性癥的治療劑或預防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結晶。〔32〕一種癲癇、肝性腦癥、末梢神經障礙、帕金森綜合癥、痙攣性麻痹、疼痛、神經痛、精神分裂癥(統合失調癥)、焦慮、藥物依賴癥、惡心、嘔吐、排尿障礙、青光眼所致的視力障礙、抗生素所致的聽覺障礙或食物中毒的治療劑或預防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結晶。〔33〕一種感染性腦脊髓炎、腦血管性癡呆、髓膜炎所致的癡呆或神經癥狀的治療劑或預防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結晶。〔34〕一種脫髓鞘性疾病的治療劑或預防劑，其特征為含有前述〔1〕所述的結晶。〔35〕如前述〔33〕所述的治療劑或預防劑，其中，所述感染性腦脊髓炎是HIV性腦脊髓炎。〔36〕如前述〔34〕所述的治療劑或預防劑，其中，所述脫髓鞘性疾病為腦炎、急性播散性腦脊髓炎、多發性硬化癥、急性多發性神經根神經炎、吉蘭_巴雷綜合癥、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經障礙、馬_比病、腦橋中央髓鞘溶解癥、視神經脊髓炎、德維克病、巴洛病、HIV性骨髓病、HTLV性骨髓病、進行性多灶性腦白質病或二次脫髓鞘性疾病。〔37〕如前述〔36〕所述的治療劑或預防劑，其中，所述二次脫髓鞘性疾病為CNS紅斑狼瘡、結節性多發性動脈炎、斯耶格倫綜合癥、結節病或變異性腦血管炎。根據本發明，能夠容易地以工業規模制備單一晶型的化合物(1)。本發明的結晶具有無帶電性等良好的物性，適合用作神經變性疾病等的治療劑或預防劑的有效成分。
[圖1]為實施例Bl中所得結晶的紅外吸收光譜圖(KBr法)。[圖2]為實施例Cl中所得結晶的紅外吸收光譜圖(KBr法)。
[圖3]為參考例Al中所得結晶的粉末X射線衍射圖。[圖4]為實施例Bl中所得結晶的粉末X射線衍射圖。[圖5]為實施例Cl中所得結晶的粉末X射線衍射圖。[圖6]為實施例Dl中所得結晶的粉末X射線衍射圖。[圖7]為實施例El中粉末X射線衍射圖。[圖8]為實施例Bl中所得結晶的13C固體核磁共振(NMR)光譜圖。[圖9]為實施例Dl中所得結晶的13C固體NMR光譜圖。[圖10]為實施例Cl中所得結晶的13C固體NMR光譜圖。[圖11]為在各溫度下水合物的結晶的粉末X射線衍射圖。[圖12]為在各相對濕度下水合物的結晶的粉末X射線衍射圖。
具體實施例方式
下面對本發明的內容進行詳細說明。在本說明書中，所謂“3_(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶”為含有結晶水的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1， 2-二氫吡啶-2-酮的結晶即可，對該結晶中含有的結晶水的量沒有特殊的限定，結晶水的一部分可以缺損，也可以與吸附水共存。作為此“ 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結晶”優選為相對于1分子的3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮含有1/2 1分子的結晶水的結晶，該結晶可以進一步含有0 1/4分子的吸附水，也可以缺損結晶水中0 1/2分子的水合物的結晶，例如包括，(1) 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的3/4水合物的結晶，(2) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1水合物 (缺損1/4結晶水)的結晶(3) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1/2水合物的結晶及1/4吸附水共存的狀態，(4) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1/2水合物的結晶，及(5) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的1水合物
的結晶等。本發明的結晶是具有以下特征的化合物(1)的水合物的結晶。(粉末X射線衍射圖、紅外吸收光譜(KBr法)的各測定條件沒有特殊的限定，但優選按照下述的粉末X射線衍射圖案的測定條件、紅外吸收光譜(KBr法)的測定條件進行測定。)(1) 一種結晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2 θ 士0. 2° )8. 7°處具有衍射峰。(2) 一種結晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2Θ 士 0.2° )12.5° 處具有衍射峰。(3) 一種結晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2 θ 士0. 2° )8. 7°及12.5°處具有衍射峰。(4) 一種結晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于下述圖4或下述表5所述的衍射角度(2 θ 士0.2° )處具有衍射峰。(5) 一種結晶，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數1588士 IcnT1處具有吸收峰。(6) 一種結晶，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于波數1588士 IcnT1及 751 士 IcnT1處具有吸收峰。(7) 一種結晶，其特征為，在紅外吸收光譜(KBr法)中，于下述圖1或下述表2所述的波數處具有吸收峰。在根據專利文獻1公開的制備方法得到的結晶(下述參考例Al、下述表4、下述圖 3)中沒有觀察到上述粉末X射線衍射中的特征峰。一般而言，粉末X射線衍射中的衍射角度(2Θ)在士 0.2°范圍內出現誤差，因此應當理解為上述衍射角度值也包含約士0.2°范圍內的數值。所以，本發明不僅包括粉末X 射線衍射中峰的衍射角度完全一致的結晶，而且也包括峰的衍射角度以士0.2°的誤差一致的結晶。[水合物的結晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士0.2° )8.7°處具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)8.5° 8.9°的范圍內具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.5°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 12. 3° 12. 7°的范圍內具有衍射峰”之意。本說明書中所謂“于波數1588 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數1587 1589cm-1的范圍內具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于波數1588士 IcnT1及751 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數 1587 1589cm"1及750 752cm"1的范圍內具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于化學位移約146. 7ppm處具有峰”，是指在“通常的測定條件下，或與本說明書中所述的條件實質上相同的條件下，進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學位移146. 7ppm實質上同等的峰”之意。另外，本說明書中所謂“于化學位移約123. 3ppm 處具有峰”，是指“在通常的測定條件下，或與本說明書中所述的條件實質上相同的條件下， 進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學位移123. 3ppm實質上同等的峰”之意。[I型無水物的結晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士0.2° )10.3°處具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)10.1° 10.5°的范圍內具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )19. 1°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 18. 9° 19. 3°的范圍內具有衍射峰”之意。本說明書中所謂“于化學位移約149. Oppm處具有峰”，是指在“通常的測定條件下，或與本說明書實質上相同的條件下，進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學位移 149. Oppm實質上同等的峰”之意。另外，本說明書中所謂“于化學位移約125.6ppm處具有峰”，是指“在通常的測定條件下，或與本說明書實質上相同的條件下，進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學位移125. 6ppm實質上同等的峰”之意。
[V型無水物的結晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士0.2° )16.7°處具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)16.5° 16.9°的范圍內具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.9°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 12. 7° 13. 1°的范圍內具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度(2 θ 士0. 2° )24. 9°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度 (2 6)24.7° -25. 1°的范圍內具有衍射峰”之意。本說明書中所謂“于波數1658 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數1657 1659cm-1的范圍內具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于波數501 士 IcnT1處具有吸收峰”，是指“于波數500 502CHT1 的范圍內具有吸收峰”之意。本說明書中所謂“于化學位移約145. 9ppm處具有峰”，是指在“通常的測定條件下，或與本說明書實質上相同的條件下，進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學位移 145. 9ppm實質上同等的峰”之意。另外，本說明書中所謂“于化學位移約137. 7ppm處具有峰”，是指“在通常的測定條件下，或與本說明書實質上相同的條件下，進行13C固體NMR光譜測定，具有與化學位移137. 7ppm實質上同等的峰”之意。[III型無水物的結晶]本說明書中所謂“于衍射角度(2 θ 士0.2° )23.7°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2Θ)23.5° 23.9°的范圍內具有衍射峰”之意；本說明書中所謂“于衍射角度(2Θ 士 0.2° )25.0°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2Θ)24.8° 25. 2°的范圍內具有衍射峰”之意；本說明書中所謂“于衍射角度(2 θ 士0.2° )5.7°處具有衍射峰”， 是指“于衍射角度(2 θ )5. 5° 5. 9°的范圍內具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度 (2 θ 士 0.2° )9.5°處具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ )9. 3° 9. 7°的范圍內具有衍射峰”之意；本說明書中所謂“烷基酮類溶劑”，是指丙酮或甲基乙基酮等二烷基酮有機溶劑之意，優選丙酮。本說明書中所謂“醇類溶劑”，是指甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等CV6醇有機溶劑之意，優選甲醇或1-丙醇。本說明書中，所謂“減壓”只要在760mmHg以下即可，沒有特殊的限定，但優選為 76OmmHg 0. ImmHg,較優選為 5OmmHg 0. ImmHg,更優選為 3OmmHg 5mmHg0[水合物的結晶的一般制備方法]按照上述專利文獻1 (國際公開第01/96308號說明書)的實施例7或下述制備例 3制備得到化合物(1)，將此化合物(1)加熱溶解于特定的溶液中，攪拌下冷卻晶析，通過上述步驟，能夠以工業規模穩定地制備得到本發明的水合物的結晶。晶析中使用的化合物(1)可以為任何形態，可以為水合物、無水物，也可以為非晶質、結晶質(包括由多個多晶型構成的結晶)，還可以為上述物質的混合物。晶析中使用的溶劑，能夠舉出選自醇類溶劑、烷基酮類溶劑及水中的1種溶劑或2 種溶劑的混合溶劑，優選丙酮和水的混合溶劑。使用丙酮和水的混合溶劑時的混合比(體積比)，優選為37 3 24 16，較優選9 1 7 3，更優選為約8 2，最優選為溶解于丙酮和水(9 1)的混合溶劑之后，加水成為丙酮和水(8 2)的溶液的混合溶劑。另外，可以以通過加熱而溶解化合物(1)的量作為下限、以未顯著降低結晶的收量的量作為上限適當選擇溶劑的使用量，用相對于化合物(1)重量的容量比表示優選為 10 50倍量(v/w)。結晶化溶劑的量優選為30 50倍量(v/w)，將丙酮和水(9 1)作為結晶化溶劑使用時更優選為約40倍量(v/w)，將丙酮和水(8 2)作為結晶化溶劑使用時更優選為約45倍量(v/w)。化合物(1)加熱溶解時的溫度可以根據溶劑適當選擇化合物(1)溶解的溫度，優選結晶化溶劑的回流溫度 50°C，更優選65 55°C。改變晶析時的冷卻速度，能夠得到狀態不同的結晶(多形)，所以，考慮對結晶的品質、粒度等的影響，期望適當調整冷卻速度進行晶析，優選以40 5°C /小時的速度冷卻， 更優選以25 15°C /小時的速度冷卻。另外，最后的晶析溫度可根據結晶的收量與品質等適當選擇，但優選為 10 -25O。在結晶晶析中，可以加入晶種(少量的3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的水合物的結晶)，也可以不加。加入晶種的溫度沒有特殊的限定，但優選為60°C以下，較優選為55 0°C，更優選為55 35°C，最優選為約40°C。按照常用的過濾操作，分離晶析出的結晶，必要時用溶劑進行清洗，再經干燥可得到目的物的結晶。結晶清洗中使用的溶劑，可與晶析溶劑相同，但優選丙酮-水(9 1 1 1)的混合溶液，更優選丙酮-水(約1 1)的混合溶劑。[結晶的干燥方法]經過濾操作分離得到的結晶，通過放置于大氣中，或通過加熱，能夠適當地進行干
O干燥時間可以根據制備量、干燥裝置、干燥溫度等適當地選擇殘留溶劑低于規定量為止的時間。另外，干燥可在通風下或減壓下進行。減壓度只要根據制備量、干燥裝置、 干燥溫度等適當選擇即可。所得結晶干燥后，必要時也可以放置于大氣中。利用上述方法得到的結晶由單一晶型構成，此晶型穩定，具有不容易轉變為其它晶型或非晶質、也無吸濕性等良好的物性，也適合于制劑化。關于化合物(1)作為神經變性疾病等的治療劑的用途，專利文獻1中有詳細的揭示，與其相同，本發明的結晶可作為神經變性疾病等的治療劑的有效成分使用。專利文獻1 公開的全部內容作為參考，包含于本說明書的內容中。本發明的化合物作為藥物使用時，通常情況下，使用將本發明的化合物和適當的添加劑混合、制劑化得到的物質。但并未否定前述本發明化合物原體可直接作為藥品使用。作為上述添加劑，可以舉出通常用于藥物的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、 穩定化劑、促進吸收劑等，也能夠根據需要適當地組合使用。作為上述賦形劑，例如可以舉出，乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、 淀粉、α化淀粉、糊精、結晶纖維素、輕質無水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣等。作為上述粘合劑，例如可以舉出，聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、 黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙(烯)二醇等。作為上述潤滑劑，例如可以舉出，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、延胡索酸硬脂酰鈉、滑石
粉、聚乙二醇、膠體二氧化硅等。作為上述崩解劑，例如可以舉出，結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。作為上述著色劑，例如可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、 胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉淀色料等允許添加于藥品中的物質。作為上述矯味矯嗅劑，可以舉出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。作為上述乳化劑或表面活性劑，可以舉出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。作為上述助溶劑，可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙酰胺等。作為上述懸濁劑，除前述表面活性劑外，還可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為上述等滲劑，可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。作為上述緩沖劑，可以舉出磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。作為上述防腐劑，可以舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。作為上述抗氧化劑，可以舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸、α -生育酚等。作為上述穩定化劑，可以舉出通常用于藥物中的物質。作為上述吸收促進劑，可以舉出通常用于藥物中的物質。另外，作為上述制劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑之類口服制劑；栓劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、膠帶劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑之類外用制劑或注射劑。上述添加劑適當組合可制備上述口服制劑。此外，根據需要可以對其表面進行包衣。上述添加劑中，特別是將賦形劑、粘合劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑或促進吸收劑適當地組合，可制備上述外用制劑。上述添加劑中，特別是將乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑或促進吸收劑適當地組合，可制備上述注射劑。本發明的化合物作為藥物使用時，其使用量根據癥狀或年齡等的不同而不同，但， 通常，口服制劑時，每日為0. 05 IOmg (優選0. 1 5mg)，外用制劑時，每日為0. 01 IOmg (優選0. 05 5mg)，注射劑時，每日為0. 01 5mg，以上給藥可以1次或分2 6次給與。此外，對于上述口服制劑及注射劑給出實際給藥值，此外，對于外用制劑給出實際被生物體吸收的值。含有本發明的3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氫吡啶_2_酮的水合物的結晶(化合物(1))、用于人類的治療或預防等的制劑，可以按照制劑學上一般使用的方法制得，具體的制劑處方例如下所示。將本發明化合物(3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮)、乳糖、低取代羥丙基纖維素混合后，使用聚乙烯基吡咯烷酮溶解于適量的蒸餾水中所形成的溶液，進行濕式制粒。將此制粒物干燥后整粒，將低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂加入到所得的顆粒中混合后，壓片。用包衣劑(羥丙基甲基纖維素、滑石粉、聚乙(烯) 二醇6000、氧化鈦和黃色三氧化二鐵的混合物)的水溶液對所得的片劑實施薄膜包衣。每片中各使用原料的量如下表所示。[表1]
權利要求
1.3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氫吡啶-2-酮的無水物的結晶， 其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2 θ 士0.2° )23.7°及25.0°處具有衍射峰。
2.如權利要求1所述的結晶，其中，在粉末X射線衍射中，還在衍射角度 (2 θ 士 0.2° )5.7°及9. 5°處具有衍射峰。
全文摘要
本發明提供一種1，2-二氫吡啶化合物結晶，具體提供一種3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮的無水物的結晶，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)23.7°及25.0°處具有衍射峰。
文檔編號C07D213/64GK102382047SQ20111026175
公開日2012年3月21日 申請日期2005年7月5日 優先權日2004年7月6日
發明者中宏行, 伊藤康一, 大前貴生, 有本達, 浦和世志雄, 菅谷幸子, 長戶哲 申請人:衛材R&D管理有限公司