專利名稱：一種2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物中間體的制備方法領域，涉及一種2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法和關鍵中間體及其用途。
背景技術：
米諾膦酸，化學名為I-羥基_2-{(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)}亞乙基-1，I-雙膦酸，是一種新型雜環雙膦酸類化合物，由日本山之內公司開發，用于治療骨質疏松以及由骨質疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥。藥理實驗結果表明本品抑制骨吸收的活性分別是英卡膦酸二鈉(disodium incadronate)、阿倫膦酸鈉(alendronate)和帕米膦酸二鈉 (disodium pamidronate)的2、10和100倍。其化學結構如下
權利要求
1.一種2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于以 2_氧代-(2，3_ 二氧咪唑并[1，2_a]卩比唳_3_基)乙酸(II)為原料，經過酷化、氣化生成 2- (2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)酸酯類化合物(III)，經還原得到2-(咪唑并[1，2_a] 吡啶-3-基)酸酯類化合物(IV)，再在酸性條件下水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 乙酸鹽酸鹽(I )，化學方程式如下
2.根據權利要求I所述的一種2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于其中R為C1-C5脂肪烷基、芳香基或芐基。
3.根據權利要求I所述的一種2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于2_氧代-(2，3-二氫咪唑并[1，2_a]卩比唳-3_基)乙酸酯化、氯代生成 2- (2-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)酸酯類化合物(III)過程中，氯化試劑為三氯氧磷或二氯亞砜，催化劑為三乙胺、吡啶或四甲基氯化銨。
4.根據權利要求I所述的一種2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于2_ (2-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)酸酯類化合物(III)，經還原得到 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)酸酯類化合物(IV)的反應條件為堿性條件下經鈀碳催化、氫氣還原。
5.根據權利要求I所述的一種2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)酸酯類化合物(IV)在酸性條件下水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽(I )，所用的酸為鹽酸。
6.根據權利要求I所述的一種2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法中得到的中間體(III)，其特征在于中間體(IID2- (2-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)烴基酯的通式為
7.根據權利要求6所述的一種2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)乙酸鹽酸鹽的制備方法中得到的中間體(III)的用途，其特征在于中間體(III) 2- (2-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)烴基酯可用于制備2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽及其藥品米諾膦酸。
全文摘要
本發明公開了一種制備2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽的制備方法和關鍵中間體及其用途，以2-氧代-(2,3-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸為原料，經過酯化、氯化、還原、酸解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽。本發明具有反應步驟短，收率高，簡化了整個反應的工藝過程，成本較低，且易于工業化生產應用，可直接用于米諾膦酸的合成。
文檔編號C07F9/6561GK102584817SQ20111034671
公開日2012年7月18日 申請日期2011年11月7日 優先權日2011年11月7日
發明者周志旭, 宋吾燕, 董磊, 趙春深 申請人:貴州大學