專利名稱：高純度托拉塞米化合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及托拉塞米化合物及其制備方法。
背景技術：
高血壓是臨床的多發病之一，多伴有多種心血管危險因素。我國曾進行過3次大規模的高血壓人群抽樣調查，最近一次即2002年，我國18歲以上居民高血壓患病率為 18. 8%，并明顯呈升高趨勢，估計我國現有高血壓患者超過1. 6億。利尿藥通過排鈉利尿，減少體內循環中鈉和水的含量，使血容量下降而降低血壓。 根據其不同作用特點可分為噻嗪類、髓袢利尿藥和保鉀利尿藥。利尿藥的降壓作用溫和、無耐藥性而且價格低廉，常作為基礎藥物與其他多種降壓藥物聯合應用，用于治療輕、中度高血壓，特別適用于老年人、合并心力衰竭的高血壓病患者。托拉塞米是FDA近十多年來批準的第一個髓袢利尿劑，目前已在世界40幾個國家上市銷售。由于其強大的利尿作用，較少的副作用，被廣泛的應用于臨床。隨著高血壓的發病率逐年升高，托拉塞米的銷量也將會逐年增加。我國目前主要以托拉塞米注射液為要劑型，SFDA批準托拉塞米注射液僅兩家，競爭壓力相對較少。市場前景較好。
通用名托拉塞米； 英文名Torsemide 其結構式如下
H日一次，緩慢靜脈注射，也可以用5%葡萄糖溶液或生理鹽水稀釋后進行靜脈推注；如療效不滿意可增加劑量至20mg，每日一次，每日最大劑量為40mg，療程不超過一周。 托拉塞米具有以下特點 (1)利尿作用強作用強度至少是呋噻米的2倍。(2)抗高血壓作用強降壓作用比氫氯噻嗪強，與吲噠帕胺相當，副作用小于吲噠帕胺。(3)作用持續時間長本品只需日服一次。(4) 口服生物利用度高，可達76 92%，約為呋塞米的2倍。口服和非腸道給藥療效幾乎相同。(5)耐受性好，毒副反應發生率低，排鉀作用弱，長期使用不致低血鉀癥，無肝、腎毒性。(6)本品臨床應用廣泛，市場和用量大。托拉塞米制劑最早于1994年首先在FDA批準上市。美國專利NO. RE. 30633公開了托拉塞米的合成，已知托拉塞米可以以至少兩種不同的晶體形式存在，美國專利再頒專利號NO. RE. 34672，公開了兩種晶型的托拉塞米成為變型I和變型II。美國專利5914336 描述了一種成為變型III的托拉塞米晶型。特瓦制藥工業公司在專利00814045. 6公開了多晶型托拉塞米，包括V型、無定型托拉塞米，II型溶劑加合物等。普利瓦藥物工業公司也申請專利00819656. 7公開了托拉塞米的新穎多晶型物V。特瓦制藥工業公司申請中國專利 01806834. 0又公開了一種新的托拉塞米的合成方法，并未涉及托拉塞米的純化方法。專利200910272388. X公開了托拉塞米的純化及制備大晶型方法，其特征在于將托拉塞米粗品溶解在弱酸性溶劑中，使溫度升高到85-100°C，攪拌溶清，脫色過濾，濾液緩慢降溫到5-30°C結晶，過濾分離出晶體，50-70°C烘干，得到純化的托拉塞米晶體。優點是 加工方法簡單，通過溶解結晶純化，可得到的純度高于99%的平均粒徑在50-350 μ m之間的晶體。專利201110031844. 9發明提供托拉塞米化合物及其新制法，該方法包括(1)在合適的溶劑或溶劑混合物存在下，在堿性條件下，在加熱下用堿金屬或堿土金屬烷氧化物處理原料托拉塞米；(2)用合適的酸調節PH值；(3)用強堿性離子交換樹脂對托拉塞米進行吸附，然后洗脫；(4)用合適的酸調節PH值，獲得三級提純的托拉塞米。本方法制備的托拉噻米提高了制劑的產品質量，減少了毒副作用，簡單，易于操作，適于大規模工業化生產。在現有的托拉塞米制備方法中，精制時的結晶過程只是將托拉塞米粗品溶解以后過濾直接冷卻，缺少了精濾，養晶等步驟導致產品的有關物質含量偏好、收率低。由于有關物質的存在會影響到藥品的純度，進而可能會產生毒副作用，所以藥品質量中控制其有關物質是最重要的環節。產率通常在50-60%，純度在99%以下，目前沒有好的辦法。本發明在大量實驗的基礎上得到的托拉塞米倍化合物，具有的優點純度高，最大雜質小于1%。；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
發明內容
本發明的一個目的，公開了一種托拉塞米化合物。本發明的另一個目的，公開了托拉塞米化合物的制備方法。
現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。本發明提供了一種托拉塞米化合物(式I所示)，
權利要求
1.式I所示托拉塞米化合物，
2.根據權利要求1所述托拉塞米化合物的制備方法，其特征在于，主要工藝步驟如下1)將托拉塞米置于10-30倍托拉塞米重量體積的異丙醇和水的混合溶劑中；2)加熱溶解后，再加熱蒸發10%-35%溶劑體積或再加入5-10倍托拉塞米重量體積的異丙醇；3)冷卻，析晶，過濾，80-90°C真空干燥4-6小時，收集結晶物。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于異丙醇和水的混合溶劑體積為15-20倍托拉塞米重量體積。
4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于水的含量占混合溶劑體積的4-5%。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于步驟3)中將溶劑溫度冷卻至0-10°C。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于步驟3)中析晶時間為2-5小時。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及托拉塞米化合物，本發明得到的托拉塞米化合物，具有的優點有關物質小，純度高，穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
文檔編號C07D213/74GK102432532SQ20111035430
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月10日 優先權日2011年11月10日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:天津市漢康醫藥生物技術有限公司