專利名稱：4-溴-6-甲基煙酸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及4-溴-6-甲基煙酸及其制備方法。
背景技術：
在新藥研發中，雜環化合物占據了十分重要的地位，最近十年研制的新藥中90%以上屬于雜環化合物。其中吡啶類化合物在醫藥研發中是運用得非常廣的一類藥物中間體，很多具有生物活性的藥物分子都含有羥基吡啶的結構。全球市場年銷售額超過100億美元，目前，含有吡啶類的藥物已經被批準用于治療各種各樣的疾病如腫瘤、疼痛等。典型的例子如吡啶-3-甲酸也就即煙酸是維生素類藥，被應用于治療煙酸缺乏癥。甲基類吡啶衍生物作為吡啶類藥物中間體基本的衍生單元(主要是針對空間位阻效應)，具有更加確切的生物活性和穩定性，因此適合用于篩選具有生物活性的靶向分子，并進一步制備出可用于臨床應用的藥物劑型。在煙酸的基礎上，用一個甲基取代其6位上一個氫原子，即6-甲基煙酸，具有煙酸的功能和甲基吡啶的特性。基于甲基類吡啶衍生物的生物活性和物理結構特征，考慮到煙酸產業化具有重要的理論研究價值和現實的產業價值，本發明人針對其結構特征(空間位阻效應)進行開發衍生，在其基本功能團吡啶的4位用溴取代一個氫，并采取與傳統方法不同的合成新技術，合成出新產品4-溴-6-甲基煙酸，使其結構更加穩定，活性更加明確，發揮溴取代和甲基的作用，而合成新產品的新技術應適用于產業化，提高產率，節省成本并保護環境。
發明內容
本發明的目的在于提供4-溴-6-甲基煙酸，并提供其制備方法。為了達成上述目的，本發明的解決方案是
4-溴-6-甲基煙酸，其其分子式為C7H6BrN02，結構式為
權利要求
1.4-溴-6-甲基煙酸，其特征在于分子式為C7H6BrN02，結構式為
2. 4-溴-6-甲基煙酸的制備方法，其特征在于步驟如下第一步，將原料乙酰乙酸乙酯和甲酸三乙酯混合后，溶于醋酸酐中，加熱至130°C反應2h，用薄層色譜TLC檢測確定反應完全后，用真空泵減壓蒸餾掉反應生成的醋酸和多余的醋酸酐，殘留液為棕色粘稠液體即2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯；第二步，將第一步制得的2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，用干冰-丙酮浴冷卻到-20°C時開始滴加預先配置好的lOmol/L氨的甲醇溶液，控制內溫不高于0°C，待滴加完氨甲醇溶液后撤掉干冰-丙酮浴，升至室溫反應0. 5h，用TLC檢測確定反應完全，在低于40°C下用旋轉蒸發儀旋干溶劑，然后用真空泵抽干，得產品為棕黑色粘稠液體即2-氨基亞甲基乙酰乙酸乙酯；第三步，將鈉氫用石油醚洗一次，然后加入到無水四氫呋喃THF中，冰鹽浴下滴加第二步制得的2-氨基亞甲基乙酰乙酸乙酯，加完后，升溫到室溫反應至無氣泡產生，然后升高溫度至65°C下攪拌反應，緩慢滴加乙酸乙酯，滴加完后升高溫度至70°C反應3小時，用TLC檢測確定反應完全；反應完后，反應液冷卻到室溫，向其中加入H2O,用12N濃鹽酸調pH至3，布氏漏斗過濾掉析出的固體，然后用乙酸乙酯洗滌濾餅，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥有機相，有機相用旋轉蒸發儀旋干，得產品為淡黃色液體即4-羥基-6-甲基煙酸乙酯；第四步，將第三步得到的4-羥基-6-甲基煙酸乙酯溶于N，N- 二甲基甲酰胺DMF中，用強力磁力攪拌器攪拌，溶液加熱到60°C，然后向其中分批加入POBr3,反應液中插入溫度計控制內溫不高于75°C，加完POBr3后反應液維持在70°C反應3小時，用TLC檢測確定反應完全，然后撤掉加熱裝置，將反應液冷卻到室溫，然后將反應液緩慢倒入冰水中，手動攪拌使反應液與冰水混合均勻，然后用6N氫氧化鈉水溶液調節pH至8，再用300mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，用旋轉蒸發儀旋干溶劑，乙酸乙酯比正己烷體積比為1:5為流動相過硅膠柱，得產品為淡綠色液體即4-溴-6-甲基煙酸乙酯；第五步，取第四步得到的4-溴-6-甲基煙酸乙酯溶于叔丁醇和水的混合液中，待底物溶解后，往混合液中加入氫氧化鈉固體，待該反應體系加熱回流1 后，用TLC檢測確定反應完全，用旋轉蒸發儀把反應溶劑旋干，剩下的固體用水溶解，然后用6N硫酸水溶液調節PH至3，體系析出白色固體，用布氏漏斗過濾，收集得到的固體用少量水洗后經烘干得到白色固體即4-溴-6-甲基煙酸。
全文摘要
本發明公開了4-溴-6-甲基煙酸，結構式為，并提供其制備方法先用乙酰乙酸乙酯、甲酸三乙酯和醋酸酐制得2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯；再取2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，滴加氨甲醇溶液,制得2-氨基亞甲基乙酰乙酸乙酯；由鈉氫、無水四氫呋喃和2-氨基亞甲基乙酰乙酸乙酯，制得4-羥基-6-甲基煙酸乙酯；4-羥基-6-甲基煙酸乙酯溶于DMF中，加入POBr3，制得4-溴-6-甲基煙酸乙酯；4-溴-6-甲基煙酸乙酯溶于叔丁醇和水中，加入氫氧化鈉固體，制得白色固體即4-溴-6-甲基煙酸，具有抗腫瘤、解熱鎮痛和治療一些精神類疾病等效果，可防治糙皮病、煙酸缺乏癥，也用作血管擴張藥及飼料業、電鍍業等。
文檔編號C07D213/803GK102558042SQ20111043762
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月23日 優先權日2011年12月23日
發明者陳敬龍, 陳樞儀 申請人:廈門康奧克科技有限公司