專利名稱：一種扎來普隆的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種扎來普隆的制備方法。
背景技術：
失眠是臨床常見的病癥，苯二氮卓類(BZD)藥物治療失眠效果好，但易產生一些如撤藥綜合癥和殘留鎮靜作用等不良反應。扎來普隆是新型的非BS)類催眠藥，為選擇性 ω 1受體激動劑，有BS)類藥物的某些藥理特性，具有鎮靜催眠、肌肉松馳、抗焦慮和抗驚厥作用。特點是起效快，能明顯縮短入睡前的等待時間，半衰期短，后遺效應輕，誘發感知障礙作用小，有良好安全性。作為成人失眠的短效治療藥物。扎來普隆&1印lon，商品名Sonata，由美國AHP公司開發，1999年7月首次在丹麥和瑞典上市，用于成年人失眠的短期治療。目前，涉及本發明產品扎來普隆的文獻記載的合成方法為3-氨基苯乙酮與醋酸和乙酸酐反應，生成3-(N_乙酰基)氨基苯乙酮，該產物與 N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合，然后與碘乙烷反應。第二步消耗的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛量大，且反應產物需要精制，操作繁瑣，成本高，難以大量生產。
發明內容
本發明的目的是提供一種溶劑投入少、操作簡單、成本低的扎來普隆的制備方法。本發明的扎來普隆的制備方法，包括下述步驟(1)3-氨基苯乙酮與醋酸及乙酸酐反應，制得3-(N_乙酰基)氨基苯乙酮；(2)將制得的3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷反應，制得3-(N-乙基_N_乙酰氨基)苯乙酮；(3)將制得的3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應，制得N- [3- (3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺；(4)將制得的N-[3-(3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]_N_乙基乙酰胺與 3-氨基吡唑-4-腈反應，制得扎來普隆粗品，精制，得扎來普隆。其中，在步驟(1)中，將3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐混合均勻室溫下反應0.5 1小時，產物冷卻至0 ；TC結晶，得3-(N_乙酰基)氨基苯乙酮；其中，3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐的摩爾比為(1 2) 0 2. 5) (1 1.5)。另外，在步驟O)中，以丙酮為溶劑，溶解3-(N_乙酰基)氨基苯乙酮及碘乙烷， 調節混合液PH值為7 8，回流下反應，反應結束后以二氯甲烷提取產物，得到3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮；其中，3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷的摩爾比為(1 1. 5) O 2. 5)；所述溶劑的用量為3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷總重量的3 4倍。另外，在步驟(3)中，將3-(N_乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛混合均勻，回流5 6小時，制得N-[3-(3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯
4基)]-N_乙基乙酰胺；其中3-(N_乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N_ 二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾比為(1 1.5) (1.5 2)。另外，在所述步驟(4)中，將N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N_乙基乙酰胺及3-氨基吡唑-4-腈溶解于30 35%的醋酸溶液中，回流5 6小時，產物冷卻至0 2°C結晶，得扎來普隆；其中，N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈的摩爾比為(0.8 1) (0.6 0.75)；醋酸溶液的用量為N- [3- (3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈總重量的6 8倍。另外，所述3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐的摩爾比優選(1.2 1.4) (2.25 2. 42) (1. 32 1. 42)；所述3-(N_乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷的摩爾比優選(1. 13 1. 19) (2.31 2. 38)；所述3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾比優選(1. 17 1. 22) (1.6 1.8);所述N- [3- (3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3_氨基吡唑-4-腈的摩爾比優選(0. 81 0. 83) (0. 69 0. 74)。另外，步驟(4)中所述精制為將扎來普隆粗品溶解于90 95%的乙醇溶液中，加熱至70 80°C保溫20 40min后過濾，濾液降溫至0 2°C析晶，干燥，得扎來普隆。另外，所述精制可以進行一次或兩次。進行兩次精制可以得到更純的扎來普隆。
濾。
另外，將扎來普隆溶解于乙醇溶液后，先向乙醇溶液中加入活性炭進行脫色再過
另外，以氫氧化鉀或氫氧化鈉調節溶液PH值。 本發明的扎來普隆的合成路線為
權利要求
1.一種扎來普隆的制備方法，其特征在于，包括下述步驟(1)3-氨基苯乙酮與醋酸及乙酸酐反應，制得3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮；(2)將制得的3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷反應，制得3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮；(3)將制得的3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應， 制得N- [3- (3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺；(4)將制得的N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈反應，制得扎來普隆粗品，精制，得扎來普隆。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，將3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐混合均勻室溫下反應0. 5 1小時，產物冷卻至0 3°C結晶，得3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮；其中，3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐的摩爾比為(1 2) 0 2.5) (1 1.5)。
3.根據權利要求1的所述的方法，其特征在于，在步驟O)中，以丙酮為溶劑，溶解 3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮及碘乙烷，調節混合液pH值為7 8，回流下反應，反應結束后以二氯甲烷提取產物，得到3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮；其中，3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷的摩爾比為(1 1.5) 0 2.5);所述溶劑的用量為3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷總重量的3 4倍。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，將3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛混合均勻，回流5 6小時，制得N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺；其中3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N- 二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾比為 (1 1. 5) (1. 5 2)。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步驟中，將N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺及3-氨基吡唑-4-腈溶解于30 35%的醋酸溶液中，回流5 6小時，產物冷卻至0 2°C結晶，得扎來普隆；其中，N-[3-(3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈的摩爾比為(0.8 1) (0.6 0.75)；醋酸溶液的用量為N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈總重量的6 8倍。
6.根據權利要求1 5任一所述的方法，其特征在于，所述3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐的摩爾比為(1. 2 1. 4) (2. 25 2. 42) (1. 32 1. 42)；所述3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷的摩爾比為(1. 13 1. 19) (2. 31 2. 38)；所述3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N- 二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾比為 (1. 17 1. 22) (1. 6 1. 8)；所述N-[3-(3- 二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈的摩爾比為(0. 81 0. 83) (0. 69 0. 74)。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中所述精制為將扎來普隆粗品溶解于90 95%的乙醇溶液中，加熱至70 80°C保溫20 40min后過濾，濾液降溫至0 2°C析晶，干燥，得扎來普隆。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，將扎來普隆溶解于乙醇溶液后，先向乙醇溶液中加入活性炭進行脫色再過濾。
9.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，以氫氧化鉀或氫氧化鈉調節溶液PH值。
全文摘要
本發明涉及一種扎來普隆的制備方法，其包括下述步驟(1)3-氨基苯乙酮與乙酸酐反應制得3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮；(2)3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷反應制得3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮；(3)3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛回流下反應制得N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺；(4)N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈反應得扎來普隆粗品，精制，得扎來普隆。本發明的制備方法溶劑投入少、操作簡單、可節約昂貴的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛、無需特殊工藝條件，適合大規模生產。
文檔編號C07D487/04GK102584831SQ201110461010
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月29日 優先權日2011年12月29日
發明者孫鵬, 尹群, 張勇, 朱學娟, 李保琴, 馬其勝 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司