專利名稱：1,3-二氫-1-氧-2h-異吲哚類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬藥物化學領域，涉及一類1，3- 二氫-I-氧-2//-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備預防或/和治療各種因整合素α ν β 3 介導所引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于腫瘤轉移、腫瘤生長、實體瘤生長、 血管新生、視網膜病變、黃斑變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、和動脈粥樣硬化等。
背景技術：
血管新生(angiogenesis)是指從已存在的血管床中產生新生血管系統的過程，在正常生理情況下，血管生成被嚴格控制于某些短暫的、特定的生理過程，如生殖、發育過程和傷口愈合過程等，而存續的血管生成是某些病變，如腫瘤組織的惡性生長、視網膜病變、 黃斑變性、關節炎、骨質疏松等的特性。研究表明，腫瘤誘導的血管新生與腫瘤細胞的增殖、 侵潤和轉移密切相關，新生血管不僅為腫瘤細胞的惡性生長提供充足的營養物質，而且還為腫瘤細胞的遠位轉移提供了通路，因此，抑制腫瘤誘導的血管新生，減少或阻斷腫瘤組織的血液供應而將腫瘤細胞“餓死”，是防治腫瘤轉移的有效途徑。該饑餓療法與傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物相比，由于抗血管新生藥物是通過減少或阻斷腫瘤組織的血液供應而使腫瘤細胞增殖周期延長，促進腫瘤細胞壞死而起作用，而不是直接殺死腫瘤細胞，因此，這類藥物對正常細胞無明顯毒副作用，表現出較好的腫瘤靶向性；并且該療法可克服傳統化療藥物治療過程中的抗藥性問題，而抗藥性是目前化療治療手段失敗的重要原因之一。最近研究表明，腫瘤誘導的血管新生和腫瘤的轉移與整合素(Integrins)的作用密切相關。整合素屬細胞表面粘附分子家族，由α和β兩個亞基通過非共價鍵連接而成的異源二聚體跨膜糖蛋白。迄今為止共發現了 20多種整合素亞型，不同的亞型具有不同的細胞特性與粘附特性，它們通過介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的粘附以及參與細胞的信號轉導，而對細胞的粘附、增殖、轉移、凋亡等起重要調控作用，其中整合素ανβ3在腫瘤生長、局部浸潤、轉移，特別是腫瘤誘導的血管生成等過程中起重要作用。整合素ανβ3是由a JP β3兩個亞基組成，分為胞外區、跨膜區和胞內區三部分， 其中αν亞基有1018個氨基酸殘基，分子量125kD，β 3亞基有762個氨基酸殘基，分子量 105kD ;對整合素α νβ 3胞外區及其與配體復合物的晶體結構研究表明，其胞外區由12個結構域組成，其中α與β亞基的N末端部分組裝成一個卵形的“頭”，從“頭”延伸出兩條幾乎平行的“尾巴”;配體的結合發生在α和β亞基的接觸區，配體結合區主要包括α亞基的β -propeller結構域和β亞基的β Α結構域，并且需二價陽離子的參與，陽離子在配體結合中不僅與配體的酸性基團作用介導配體與α νβ 3的結合，還能穩定α νβ 3的配體結合表面。整合素ct νβ 3的內源性配基為細胞外基質成分(如纖連蛋白(fibronectin)、層連蛋白(laminin)、透明質粘連蛋白(vitronectin)和血小板反應素(thromobospondin)等) 中含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰(Arg-Gly-Asp，RGD, I)三肽的序列，并對細胞外基質成分的識別具有選擇性，當α νβ 3與基質成分中的RGD結合后，通過絲裂原激活的蛋白激酶途徑使血管內皮細胞增殖、分化和遷移，促進管腔形成而成為新生血管。實驗證明，使用外源性含RGD的序列肽或類似物，可抑制腫瘤細胞的粘附與遷移、誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤血管新生，最終導致腫瘤生長受到抑制，甚至腫瘤消退。由于整合素ανβ3在正常的血管內皮細胞和絕大多數正常器官系統上很少表達，只是在受到血管生長因子(angiogenic growth factors)刺激下激活的血管內皮細胞、激活的破骨細胞和侵襲性的腫瘤細胞上高表達；并且新生血管內皮細胞屬于遺傳穩定的非惡性細胞,其表面的ανβ3受體沒發生突變，在與抑制劑作用過程中不會產生耐藥性問題；另外，ανβ3受體位于細胞表面，直接與血液接觸，藥物易于到達靶點；因此，整合素ανβ3是設計高效、高選擇性的抗血管新生和抗腫瘤轉移藥物較理想的靶標。尋找整合素α ν β 3抑制劑，對于發現抗血管新生和抗腫瘤轉移藥物具有重要意義，還能用于治療因新生血管過度增生所導致的腫瘤生長、實體瘤生長、視網膜病變、黃斑變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、和動脈粥樣硬化等常見病癥。
權利要求
1.一類具有如下通式(I)的1，3-二氫-I-氧-2//-異吲哚類化合物及其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求I所述的1，3-二氫-I-氧-W-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽，其特征在于分子中存在手性碳時，化合物為消旋體或光學活性體。
3.如權利要求1-2任一項所述的1，3-二氫-I-氧-2/7-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述藥學上可接受的鹽為1，3- 二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸的鹽。
4.如權利要求1-3任一項所述的1，3-二氫-I-氧-W-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述化合物選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽3- (6- (3-胍基苯甲酰胺基)-I-氧異吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- (6- (4-胍基苯甲酰胺基)-I-氧異吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[6-[4-[ (4，5- 二氫-\Η_咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3- [6- (3-胍基苯甲酰胺基)-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5_ 二氯苯基)-3-[6-(4_胍基苯甲酰胺基)-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5- 二氯苯基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚_2_基]丙酸，3- [6- (2-胍基乙酰胺基)-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- [6- (3-胍基丙酰胺基)_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-[1_氧-6-[3-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基] 異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[I-氧_6-[4-[ (1，4，5，6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-(3，5- 二氯苯基)-3-[1_氧_6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5- 二氯苯基)-3_[I-氧-6-[4-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]2丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3-[I-氧-6-[3-[ (5-氟_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-羥基_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3-[6-[3-[(4，5_ 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙酸，3- (4-甲氧基苯基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3-[1-氧-6-[3-[(5-氟-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基氧_6-[3-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基] 丙酸，3-(4-溴苯基)-3-[I-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5_ 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙酸，3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-甲氧基-3-硝基苯基)-3- [I-氧-6- [3- [ (1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-二甲胺基-3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基] 丙酸，3- (4- 二甲胺基-3-硝基苯基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (3，4- 二氯苯基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二氯苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基)-3-[6-[4-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (2-呋喃基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2-噻吩基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (3-噻吩基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基)-3-[6-[3-[(4，5-二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ -咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-IH-咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\H_咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋喃-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2，3- 二氫苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋喃-5-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-XH-咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\ _咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧異吲哚-2-基]丙酸。
5.如權利要求1-4任一項所述的1，3-二氫-I-氧-2Η-異Π引哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于所述化合物的制備方法包括如下步驟=(A)以2-甲酰基-5-硝基苯甲酸(4)和β-丙氨酸甲酯類衍生物(5)為起始原料，在合適溶劑中經還原、環合得3-(6-硝基-I-氧異吲哚-2-基)丙酸甲酯(6); (B)所得中間體(6) 經化學還原或催化氫化還原將硝基還原為氨基，得3-(6-氨基-I-氧異吲哚-2-基)丙酸甲酯(7) ;(C)中間體(7)與含胍基的羧酸類化合物(8)在縮合劑存在條件下縮合，得 1，3-二氫-I-氧-2/7-異吲哚甲酯類化合物(9) ；(D) (9)經堿水解、酸中和，得1，3-二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)。
6.如權利要求5所述的1，3-二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于步驟(A)中，反應所用溶劑為(V8脂肪醇、二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Cu脂肪酸、CV6脂肪酸與CV6 脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯或乙腈； 所用還原劑為KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN ;2_甲酰基-5-硝基苯甲酸(4)、β -丙氨酸甲酯類衍生物(5)和還原劑的摩爾投料比為I. O :1. 0 5· O :0. 5 5. O ;反應溫度為-20°C 120。。; 反應時間為30分鐘 Tl小時；在步驟(B)中，用化學還原法時，反應所用溶劑為=C^C6脂肪醇、四氫呋喃、乙醚、CV6 脂肪酸、CV6脂肪酸與Cu脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、1，4- 二氧六環、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、濃度為1%_36%的鹽酸水溶液、濃度為1%_30%的氯化銨水溶液、或上述溶劑的混合物；所用還原劑為鋅粉、鐵粉或二氯化錫；化合物(6)與還原劑的摩爾投料比為I. O :1. (Γ10. O ;反應溫度為0°C "150°C ;還原反應時間為O. 5^72小時；用催化氫化還原時，反應所用溶劑為=CV8脂肪醇、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、CV6脂肪酸、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、二甲苯或乙腈；所用催化劑為l°/T30%Pd-C、19T30% Pd (OH) 2-C、Raney-Ni ;化合物(6)與催化劑的質量比為 I. O :0. 01 I. O ;反應壓力為常壓 10. O MPa ;反應溫度為室溫 150。。;反應時間為I 48小時。
7.如權利要求5所述的1，3-二氫-I-氧-2//-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于步驟(C)中，反應所用溶劑為吡啶、水、C^8脂肪醇、A 二甲基甲酰胺、c3_8脂肪酮、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Ch6脂肪酸、 CV6脂肪酸與Cu脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 鄰二氯苯或乙腈，反應可在上述單一溶劑中進行，也可在上述混合溶劑中進行，混合溶劑體積比為I :0. Γ10 ;所用縮合劑為辦-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、二環己基碳二亞胺、I-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽；化合物(7): 化合物(8):縮合劑的摩爾投料比為I. O :1. 0 4· 5 :1. 0 4· 5 ;縮合反應溫度為(Tl30°C;縮合反應時間為30分鐘 2小時；在步驟(D)中，水解所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、 堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽；堿與化合物(9)的摩爾投料比為I. (Γ5. O: I. O ;水解反應溫度為室溫 150。。;水解時間為O. 5 24小時。
8.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權利要求1-4任一項所述的 1，3- 二氫-I-氧-2H-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物進一步含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
10.如權利要求1-4任一項所述的1，3-二氫-I-氧-W-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽在制備預防或/和治療各種因整合素α νβ 3介導所引起的腫瘤轉移、腫瘤生長、實體瘤生長、血管新生、視網膜病變、黃斑變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、 和動脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了1,3-二氫-1-氧-2H-異吲哚類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽，還公開了該類化合物的制備方法，及其在制備預防或/和治療各種因整合素αvβ3介導所引起的腫瘤轉移、腫瘤生長、實體瘤生長、血管新生、視網膜病變、黃斑變性、骨質疏松、關節炎、平滑肌細胞移行、和動脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途。
文檔編號C07D401/14GK102603610SQ20121003818
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月21日 優先權日2012年2月21日
發明者吳成龍, 鄧勇, 金曉董, 黃志雄 申請人:四川大學