專利名稱:一種3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸的制備方法
技術領域:
本發明涉及頭孢類抗生素中間體3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸的制備方法,屬于藥物合成技術領域。
背景技術:
頭孢呋辛(cefuroxime),即化合物(6R, 7R) _3_氨基甲酰氧基_7_[ (Z) _2_ (呋喃-2-基)-2-甲氧基氨基乙酰氨基]-3_頭孢烯-4-羧酸,自1957年由英國Glaxo公司開發上市以來,由于其良好和均衡的抗菌活性,及其廣譜抗菌性和對3 -內酰胺酶的穩定性,而在臨床上得到廣泛應用。我國從20世紀60年代開始研究開發頭孢菌素,并已成功研制了數十個品種。但近年實際在生產的品種僅有10個左右,其中屬第二代頭孢菌素的僅頭孢呋辛一種。由于第二代頭孢菌素良好和均衡的抗菌活性是第一代、第三代無法替代的,因而我國頭孢菌素的開發應用亟待進行產品結構的調整和優化。而關于頭孢呋辛,我國有多個制藥廠家擁有生產文號,但由于沒有形成經濟實用的工藝路線,目前仍大多依賴于原料的進口和分裝。DCCF,化學名(6R,7R)-7_[2-呋喃基(順-甲氧基亞氨基)乙酰氨基]_3_羥甲基頭孢-8-氧代-5硫雜-I-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸,或(6R,7R)-7-[2-呋喃基(順-甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-羥甲基頭孢烷酸,其化學結構式如圖I所示,是合成頭孢呋辛的重要中間體,由于在7-位a碳原子接順式甲氧亞胺基團,從立體結構大大增強了
3-內酰胺環母核對酶的穩定性,擴大了抗菌譜,增強了抗菌活性,使藥物對酶的穩定性提高,有利于發揮抗菌活性,防止致病菌株的出現。因此,對于DCCF的合成研究具有重要的價值。
權利要求
1.ー種3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸的制備方法,包括如下步驟 (1)在-5 5°C條件下,將7-氨基頭孢烷酸溶于水或甲醇溶液中配制濃度為O.I O.3g/ml的7-氨基頭孢烷酸溶液,滴加NaOH溶液調pH值為8 11,保溫水解反應80 120min,得3-去こ酰基-7-氨基-頭孢烷酸溶液; (2)將酰氯化試劑溶于溶劑中,室溫攪拌20 40min,降溫至-20 _10°C,加入助溶齊U,然后加入呋喃銨鹽,反應90 120min,過濾,取濾液,加水或旋蒸除去過量的酰氯化試齊IJ,然后真空旋蒸去除溶劑,加入均相化試劑溶解,制得呋喃酰氯溶液; 其中,酰氯化試劑與呋喃銨鹽的摩爾比為(I. I I. 25) :1,呋喃銨鹽與溶劑的質量體積比為I :(12 13),單位為g/ml ; (3)向步驟(I)制得的3-去こ酰基-7-氨基-頭孢烷酸溶液中加入均相化試劑,降溫至-5 0°C,然后滴加步驟(2)制得的呋喃酰氯溶液,呋喃酰氯與3-去こ酰基-7-氨基-頭孢烷酸的反應摩爾比為(I. I 1.25) :1,NaOH溶液調pH至7. O 8.0,保溫反應100 140min,得反應液; (4)將步驟(3)制得的反應液經活性炭脫色后,用酸調pH值至I.5 2. 5,然后加入步驟(3)制得的反應液5 15倍體積的純化水,養晶,過濾,真空干燥,即得; 所述步驟(2)中的溶劑選自ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、三氯甲烷、苯或甲苯之ー; 所述步驟(2)中的酰氯化試劑選自ニ氯亞砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷或三氯氧磷之一; 所述步驟(2)和步驟(3)中均相化試劑選自丙酮、四氫呋喃或こ腈之一,均相化試劑的總添加量為姆克3-去こ酸基-7-氨基-頭抱燒酸添加27 33ml均相化試劑。
2.如權利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(I)中的甲醇溶液體積濃度為40-60%ο
3.如權利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(2沖的溶劑選自ニ氯甲烷或甲苯。
4.如權利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(2)中的酰氯化試劑選自五氯化磷或草酰氯。
5.如權利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(2)中的助溶劑選自ニ甲基甲酰胺或ニ甲胺,助溶劑的加入量為每克呋喃銨鹽添加I. 5-2. Oml0
6.如權利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(4)中的酸選自鹽酸、磷酸、こ酸或磷酸之一。
7.如權利要求6所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(4)中的酸選自こ酸。
8.如權利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(4)中純化水的加入量為步驟(3)制得的反應液體積的8 12倍。
9.如權利要求I所述的制備方法,其特征在于,包括如下步驟 (1)在(T4°C條件下,將6g7-氨基頭孢烷酸溶于30ml純化水中,攪拌得乳白色懸浮液;滴加IM NaOH溶液調pH值為9 10,保溫水解反應IOOmin吋,薄層色譜檢測反應完成,得3-去こ酰基-7-氨基-頭孢烷酸溶液; (2)將9gPCl5加入IOOmlCH2Cl2中,室溫攪拌30min,降溫至_15°C,滴加15ml ニ甲胺,攪拌IOmin,然后加入7. 8g呋喃銨鹽,攪拌反應120min,得白色懸浮液,過濾,取濾液,在-5 °C條件下加入30ml純化水,攪拌IOmin,分層,取有機層,真空旋蒸去除溶劑,回收CH2Cl2,然后加入15ml丙酮溶解,制得呋喃酰氯溶液; (3)向步驟(I)制得的3-去こ酰基-7-氨基-頭孢烷酸溶液中加入15ml丙酮,降溫到_5 (TC,然后30min內滴加步驟(2)制得的呋喃酰氯溶液,IM NaOH調pH至7. 5,保溫反應120min,得反應液; (4)將步驟(3)制得的反應液經O.5g活性炭脫色30min后,こ酸調pH值至2,然后加入2000ml純化水,養晶120min,抽濾,低溫真空干燥至恒重,得白色粉末狀固體3-去氨甲酰 基-頭孢呋辛酸。
全文摘要
本發明涉及一種3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸的制備方法,包括如下步驟(1)將7-ACA溶于水或甲醇溶液中配制7-ACA溶液,水解反應,得7-DACA溶液;(2)將酰氯化試劑溶于溶劑中,加入助溶劑,然后加入SMIA,反應后過濾,加水或旋蒸除去過量的酰氯化試劑,然后真空旋蒸,加入均相化試劑溶解,制得SMIF-Cl溶液;(3)向7-DACA溶液中加入均相化試劑,然后滴加SMIF-Cl溶液,調pH值,保溫反應,得反應液;(4)將反應液經脫色后,調pH值,然后加入純化水,養晶,過濾,真空干燥,即得。本發明通過添加均相化試劑使反應物形成均相體系,有利于擴大反應物接觸面積,加快反應速率,縮短反應時間。
文檔編號C07D501/06GK102702231SQ201210200620
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月18日 優先權日2012年6月18日
發明者張藝, 楊延釗 申請人:山東大學