專利名稱：芳環硼酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及芳環硼酸類化合物的一種制備工藝，屬于有機化學領域。
背景技術：
芳環硼酸是具有單芳環或多芳環的硼酸化合物。芳環硼酸是重要的有機合成中間體，廣泛應用于醫藥、農藥的合成以及氨基化合物催化劑等。在生物學、醫學或材料學上也有非常重要的應用，芳環硼酸已被用于糖類傳感器、物質分離純化、藥物控釋系統等方面。現有的芳環硼酸合成通常需要先用正丁基鋰與芳環類化合物生成芳環金屬鋰化 合物。正丁基鋰需要在低溫條件下(一般需要_30°C以下)滴加。而為了反應完全的考慮，滴加正丁基鋰完畢后，需要升溫(通常至(TC以上)。而后，又需要預先降溫至-30度以下，再滴加硼酸酯。將反應所得芳環硼酸酯水解后得到芳環硼酸。這種工藝操作復雜，生產效率低。因此開發一種簡便的芳環硼酸合成工藝具有重要意義。
發明內容
本發明提供了一種簡便的芳環硼酸的制備方法，可避免繁復的升溫、降溫操作。為實現上述目的，本發明所采取的技術方案是其芳環硼酸的制備方法包括如下步驟
(1)在-30 _78°C下，先將芳環類化合物、正丁基鋰和具有氮雜環的螯合劑的混合溶液進行反應形成金屬絡合物，然后加入硼酸酯生成芳環硼酸酯；
(2)在室溫下對芳環硼酸酯進行水解反應生成芳環硼酸。進一步地，本發明所述螯合劑為1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷或1，4，7，10-四甲基-I, 4，7，10-四氮雜環十二烷。本發明以氮雜環為環狀螯合劑，能很好地螯合金屬。通過正丁基鋰與具有氮雜環的螯合劑形成絡合物，可提高丁基負離子反應活性，從而能在-30 _78°C這樣的低溫條件下快速、完全地完成對芳環化合物的芳環氫的拔氫反應，而不必如現有技術那樣，在正丁基鋰滴加完畢后需通過升溫至0°C以上來完成對芳環化合物的芳環氫的拔氫反應。本發明的芳環類化合物可選用常見的吡啶類化合物、苯環類化合物、或二苯并噻酚類化合物，例如1，3-二甲氧基-5-戊基苯、1，3-雙(甲氧基甲氧基)-5-(1，I-二甲基庚基)-苯、2-三甲基娃基_■苯并唾吩、_■苯并唾吩、5-氣-2_甲氧基-4-卩比淀、3-氛基_卩比淀、I, 3- _■甲氧基苯
坐寸o進一步地，本發明所述硼酸酯為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯或雙聯頻哪醇硼酸酯。與現有技術相比，本發明的有益效果是在制備過程中，在-30 -78°C下加入正丁基鋰后，正丁基鋰、芳環類化合物和螯合劑之間的反應溫度無需像現有技術那樣升至o°c以上，可直接加入硼酸酯進行反應生成芳環硼酸酯，可見，上述過程無需經歷先低溫、后升溫、再降溫的過程，避免了繁復的升溫、降溫操作，從而節約了生產成本，提高了生產效率。進一步地，利用本發明方法制備芳環硼酸的得率不低于現有技術。
具體實施例方式下面通過實例對本發明作進一步說明，但不限制本發明。對比例I : 4-戊基-2，6- 二甲氧基苯硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入28g 1，3-二甲氧基-5-戊基苯，冷卻到_30°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的n_BuLi，保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入30mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層，水層用50ml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品4-戊基-2，6- 二甲氧基苯硼酸Hg。
對比例2: 4-戊基-2，6-二甲氧基苯硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入28g 1，3-二甲氧基-5-戊基苯，冷卻到_30°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的n_BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加四甲基乙二胺20g。保溫反應2小時后，在-30°C下緩慢滴加入30mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層,水層用50ml石油醚萃取一次,合并有機層,用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品4-戊基-2，6- 二甲氧基苯硼酸13g。對比例3: 4-戊基-2，6-二甲氧基苯硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入28g 1，3-二甲氧基-5-戊基苯，冷卻到_30°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的n_BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢升至室溫。在室溫下攪拌2小時后，冷卻到-30°C，緩慢滴加入30mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層,水層用50ml石油醚萃取一次,合并有機層,用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品4-戊基-2，6- 二甲氧基苯硼酸20g。實施例I : 4-戊基-2，6- 二甲氧基苯硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入28g 1，3-二甲氧基-5-戊基苯，冷卻到_30°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的正丁基鋰(n_BuLi )，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7，10-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷40g。保溫反應2小時后，在-30°C下緩慢滴加入30mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層，水層用50ml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品4-戊基-2，6-二甲氧基苯硼酸 23g。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 8 7. 20 (s, 2H)，6. 46(s,2H),
3.90 (s, 6H), 2. 63 (t, 2H)，I. 60 (m, 2H)，I. 27-1. 43 (m, 4H)，0. 92 (t, 3H)。實施例2 4-戊基-2，6- 二甲氧基苯硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入28g 1，3-二甲氧基-5-戊基苯，冷卻到_30°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的n_BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷30g。保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入30mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層,水層用50ml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品4-戊基-2，6-二甲氧基苯硼酸21g。與實施例I和實施例2相比，對比例I和對比例2未加入1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷或1，4，7，10-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷螯合劑，反應不完全，4-戊基-2，6-二甲氧基苯硼酸產率下降很多。對比例3采用現有工藝，通過先低溫、后升溫、再降溫的過程達到了接近本發明所得的產率，但操作復雜。實施例3 : 2，6-雙(甲氧基甲氧基)-4_ (1，I- 二甲基庚基)_苯硼酸的制備 在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入44g 1，3_雙(甲
氧基甲氧基)-5-(1, I-二甲基庚基)_苯，冷卻到_30°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7，10-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷40g。保溫反應2 小時后，在_30°C下緩慢滴加入30mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層，水層用50ml石油醚萃取一次,合并有機層,用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品2，6_雙(甲氧基甲氧基)-4-(1，I-二甲基庚基)-苯硼酸39§。屮NMR (⑶Cl3,500 MHz) 8 7. 23 (s, 2H)，6. 88 (s, 2H)，5. 32 (s, 4H)，3. 55 (s, 6H)，I. 53-1. 60(m, 2H), I. 18-1. 30 (m, 12H), 1.02-1. 13 (m, 2H)，0.88 (t, 3H)。實施例4 : 2，6-雙(甲氧基甲氧基)-4_ (1，I- 二甲基庚基)_苯硼酸的制備 在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入44g 1，3_雙(甲
氧基甲氧基)-5-(1, I-二甲基庚基)_苯，冷卻到_78°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷30g。保溫反應2小時后，在_78°C下緩慢滴加入46mL硼酸三乙酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層，水層用50ml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品2，6-雙(甲氧基甲氧基)-4-(1，I- 二甲基庚基)_苯硼酸37g。實施例5: 6-三甲基硅基-二苯并噻吩-4-硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入30g 2-三甲基硅基二苯并噻吩，冷卻到-30°C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n_BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加
1,4,7，10-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷35g。保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入58g雙聯頻哪醇硼酸酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X IOOgX合并水層，水層用IOOml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干。用IOOml石油醚打漿，抽濾，烘干，得產品6-三甲基硅基-二苯并噻吩-4-硼酸26g，mp: 397-400 °C。HREIMS m/z 256. 0749 (C15H16SiS,計算值:256. 0742)。實施例6: 6-三甲基硅基-二苯并噻吩-4-硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入30g 2-三甲基硅基二苯并噻吩，冷卻到-78°C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n_BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷26g。保溫反應2小時后，在_78°C下緩慢滴加入4ImL硼酸三異丙酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 100g)。合并水層，水層用IOOml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干。用IOOml石油醚打漿，抽濾，烘干，得產品6-三甲基硅基-二苯并噻吩-4-硼酸23g。實施例7 二苯并噻吩-4-硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入22g 二苯并噻吩，冷卻至Ij -300C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加I, 4，7，10-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷35g。保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入26mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X IOOgX合并水層，水層用IOOml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干。用IOOml石油醚打漿，抽濾，烘干，得產品二苯并噻吩-4-硼酸 20g。1H NMR (DMS0-d6, 500 MHz) 8 8. 45 (dd, 1H)，8. 40 (dd, 1H)，8. 38 (ddd, 1H)，8. 07 (ddd, 1H)，7. 65 (t, 1H)，7. 50 (m, 2H)。實施例8 二苯并噻吩-4-硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入22g 二苯并噻吩，冷卻至Ij -30 0C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加I, 4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷26g。保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入26mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 100g)。合并水層,水層用100ml石油醚萃取一次,合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干。用IOOml石油醚打漿，抽濾，烘干，得產品二苯并噻吩-4-硼酸19g。實施例9 : 5-氯-2-甲氧基-4-吡啶硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入17g 5-氯-2-甲氧基-4-吡啶，冷卻到-300C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7，10-四甲基-I, 4，7，10-四氮雜環十二烷35g。保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入41mL硼酸三異丙酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X IOOgX合并水層，水層用IOOml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品5-氯-2-甲氧基-4-吡啶硼酸 16g，mp 121-123。C; 1HNMR (400 MHz, acetone_d6) 8
8.07 (s, 1H), 7. 72 (s, 2H)，6. 89 (2，1H)，3. 86 (s, 3H)。實施例10 : 5-氯-2-甲氧基-4-吡啶硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入17g 5-氯-2-甲氧基-4-吡啶，冷卻到-300C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷26§。保溫反應2小時后，在-30°C下緩慢滴加入26mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 100g)。合并水層，水層用IOOml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品5-氯-2-甲氧基-4-吡啶硼酸16g。實施例11 :3-氰基-4-吡啶硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入12g 3-氰基-吡啶，冷卻到-30°C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n_BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加I, 4，7，10-四甲基_1，4，7，10-四氮雜環十二烷35g。保溫反應2小時后，在-30°C下緩慢滴加入41mL硼酸三異丙酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X IOOgX合并水層，水層用IOOml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品3-氰基-4-吡啶硼酸 14g，mp 121-123。C; 1HNMR (CDCl3,400 MHz) 8 8.87 (m, 2H)，7.92 (s, 1H)。實施例12 :3-氰基-4-吡啶硼酸的制備
在氮氣保護下，在反應瓶中加入300g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入12g 3-氰基-吡啶，冷卻到-300C。緩慢滴加入70mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加I, 4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷26g。保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入26mL硼酸三 甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入400g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 100g)。合并水層，水層用IOOml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品3-氰基-4-吡啶硼酸13g。實施例13 : 2，6-二甲氧基苯硼酸
在氮氣保護下，在反應瓶中加入250g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入19g 1，3_ 二甲氧基苯，冷卻到-50 0C。緩慢滴加A 80mL 2. OM的n-BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加
1,4,7，10-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷40g。保溫反應2小時后，在-50°C下緩慢滴加入30mL硼酸三甲酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層，水層用50ml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品2，6- 二甲氧基苯硼酸 Wgomp 107-110 ° C; 1H NMR (CDCl3) 8 7. 42 (t, 1H), 7. 23 (s, 2H)，6. 66(d, 2H), 3.95 (s, 6H)。實施例14: 2，6-二甲氧基苯硼酸
在氮氣保護下，在反應瓶中加入250g無水四氫呋喃，開啟攪拌，加入19g 1，3-二甲氧基苯，冷卻到-30°C。緩慢滴加入80mL 2. OM的n_BuLi，攪拌30分鐘后，緩慢滴加1，4，7_三甲基-1，4，7-三氮雜環壬烷30g。保溫反應2小時后，在_30°C下緩慢滴加入47mL硼酸三異丙酯，攪拌lhr，緩慢升至室溫，攪拌I小時。加入200g濃鹽酸攪拌I小時進行水解反應。靜置分層，有機層用水洗3次(3 X 50g)。合并水層，水層用50ml石油醚萃取一次，合并有機層，用50g無水硫酸鈉干燥后過濾。濾液濃縮至干，得產品2，6-二甲氧基苯硼酸20g。
權利要求
1.一種芳環硼酸的制備方法，其特征是，包括如下步驟 (1)在-30 _78°C下，先將芳環類化合物、正丁基鋰和具有氮雜環的螯合劑的混合溶液進行反應形成金屬絡合物，然后加入硼酸酯生成芳環硼酸酯； (2)在室溫下對芳環硼酸酯進行水解反應生成芳環硼酸。
2.根據權利要求I所述的芳環硼酸的制備方法，其特征是所述螯合劑為1，4，7-三甲基-1，4, 7- 二氮雜環壬燒，或者為1，4, 7, 10-四甲基-1，4, 7, 10-四氮雜環十二燒。
3.根據權利要求I或2所述的芳環硼酸的制備方法，其特征是所述芳環類化合物為含有芳環氫的芳環類化合物。
4.根據權利要求3所述的芳環硼酸的制備方法，其特征是所述芳環類化合物為吡啶類化合物、苯環類化合物或二苯并噻酚類化合物。
5.根據權利要求4所述的芳環硼酸的制備方法，其特征是所述芳環類化合物為1，3-二甲氧基-5-戊基苯、1，3-雙(甲氧基甲氧基)-5-(1，I-二甲基庚基)-苯、2-三甲基娃基二苯并喔吩、二苯并喔吩、5_氣_2_甲氧基_4_卩比卩定、3_氛基_卩比唳或1，3- 二甲氧基苯。
6.根據權利要求I或2所述的芳環硼酸的制備方法，其特征是所述硼酸酯為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯或雙聯頻哪醇硼酸酯。
全文摘要
本發明公開了一種芳環硼酸的制備方法。它包括如下步驟(1)在-30～-78℃下，先將芳環類化合物、正丁基鋰和具有氮雜環的螯合劑的混合溶液進行反應形成金屬絡合物，然后加入硼酸酯生成芳環硼酸酯；(2)在室溫下對芳環硼酸酯進行水解反應生成芳環硼酸。本發明方法無需經歷先低溫、后升溫、再降溫的過程，避免了繁復的升溫、降溫操作，從而節約了生產成本，提高了生產效率。
文檔編號C07F5/02GK102718785SQ20121020081
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月18日 優先權日2012年6月18日
發明者周忱, 譚翔暉, 黃建 申請人:浙江凱普化工有限公司