專利名稱：一種鹽酸丙帕他莫的制備方法
技術領域：
本發明屬于有碳環的有機物合成領域，具體為一種鹽酸丙帕他莫的制備方法。
背景技術：
鹽酸丙帕他莫，化學名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯鹽酸鹽，是近年來由布邁施貴寶(USPA)公司所開發的一種對乙酰氨基酚的衍生物藥物，可以供給肌肉或者靜脈給藥，在血液中通過血漿酶的作用迅速水解為對乙酰氨基酚，從而克服了由于對乙酰氨基酚的不穩定性而帶來的給藥困難，及其它給藥方式帶來的毒副作用，可以取代賴氨酸乙酰水楊酸(賴氨匹林)。臨床主要用于疼痛的對癥治療，尤其是外科手術后疼痛及癌癥疼痛。鹽酸丙帕他莫作為可供注射用的對乙酰氨基酚制劑，解決了對乙酰氨基酚的不溶性難題。從2000年開始，該藥已被《英國藥典》和《歐洲藥典》連續載入，國內2005年批準其原料一生產和上市。·有關該藥物的合成方法及文獻報道有陳曉英、何文勝等，使用吡啶為酰化反應催化劑，再經氨化和酸化得到鹽酸丙帕他莫；吉愛國、趙彥偉等人研究的丙帕他莫合成，該方法采用的是以DMF為反應溶劑使得對乙酰氨基酚與氯乙酰氯發生酰化反應，由于DMF對產物具有一定的溶解度造成了較多的產物流失同時由于DMF的附酸能力較弱從而造成了產品的收率較低，氨化是采用丙酮作為有機溶劑，雖然使反應趨于平和，但反應后處理較為困難使得成本大大增加。同時由于該方法采用的是直接采用通入氯化氫氣體進行成鹽，造成對反應設備及其管道要求苛刻，很難適合大規模生產。隨后虞鑫紅、陳鍾瑛等人發表了對鹽酸丙帕他莫合成方法的改進其中酰化反應的溶劑改為了吡啶作為縛酸劑，但該方法的操作過程中由于吡啶的氣味較重操作需佩戴防毒面具，同時該反應過程的產物成型困難且很難過濾，氨化過程采用了有機酯作為反應緩和劑，同樣造成反應成本較高及環境污染，最近唐渝、謝思娟等人發表了丙帕他莫合成方法的改進，他們總結了前面幾人的缺點，采用了先進的一鍋法和碳酸鉀作為縛酸劑，但由于羧基酮的參與反應及少量的KI催化劑的存在使得產物難以分離與完全純化，后處理較為困難。以上的報道的技術都存在很多的不足，包括溶劑對人體的危害、收率較低、純度難以控制等，很難大量生產或者純度難以控制。
發明內容
基于上述需求，本發明提供了一種鹽酸丙帕他莫的制備方法。實現本發明目的的具體技術方案為一種鹽酸丙帕他莫的制備方法，包括步驟I)酰化反應合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯向對乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙酰氯，以碳酸鉀為催化劑進行反應；2)氨化反應合成丙帕他莫向步驟I)的反應混合物中加入碘化鉀，然后滴加二乙胺進行反應；3)合成鹽酸丙帕他莫把步驟2)的反應混合物分離，取液相的丙帕他莫產物，溶于無水乙醇，加入氯化氫乙醇溶液，并控制反應混合物pH值3 6 ;4)提純步驟3)反應后的反應混合物固液分離，取固體產物。其中，所述步驟I)中的酰化反應的溫度為-10 27°C，反應時間為I 10h。優選地，步驟I)反應的溫度控制為10 20°C，反應時間I 2h。其中，步驟I)中對乙酰氨基酚的溶液是對乙酰氨基酚溶于四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇中的一種的溶液，優選為對乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述對乙酰氨基酚的質量濃度為7% 12%。其中，步驟I)中對乙酰氨基酚和氯乙酰氯的重量比為I : 0. 8 I. 05，
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其中，所述步驟2)中滴加二乙胺的速度是0. I 2kg/min。其中，所述步驟2)中控制反應溫度為-10 50°C，優選為10 20°C，滴加完二乙胺之后在同樣反應溫度下再反應0. 3 10h，優選為20 40min。其中，所述步驟3)中控制反應溫度為5 10°C，反應時間為0. 8 I. 2h ;反應混合物pH值為4 5。其中，所述步驟4)還包括將固體產物在40 50°C下干燥，溶于無水乙醇，用活性炭脫色，脫色后的溶液產生結晶，干燥所得結晶的步驟。其中，所述活性炭加入的體積為溶液體積的0. 5 I %，用活性炭脫色時溫度控制為60 80°C，干燥所得結晶的溫度為40 50°C。本發明的有益效果為與現有技術相比，本發明通過一鍋燴的方法利用酰化與氨化使用同一溶劑，避免了酰化反應后的繁瑣的處理步驟及物料流失，提高了產品收率；溫度控制上選用了較易控制的室溫反應，降低了由于溫度過高而帶來的副產物多的缺點，同時也使得操作起來更加簡單，降低了能源消耗及產品成本；成鹽反應階段采用直接加入鹽酸乙醇、控制酸值來確定成鹽效果，操作簡便易控。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不應用來限制本發明的范圍。本發明方法的合成路線如下
權利要求
1.一種鹽酸丙帕他莫的制備方法，包括步驟 1)酰化反應合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯向對乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙酰氯，以碳酸鉀為催化劑進行反應； 2)氨化反應合成丙帕他莫向步驟I)的反應混合物中加入碘化鉀，然后滴加二乙胺進行反應； 3)合成鹽酸丙帕他莫把步驟2)的反應混合物分離，取液相的丙帕他莫產物，溶于無水乙醇，加入氯化氫乙醇溶液，并控制反應混合物pH值3 6 ; 4)提純步驟3)反應后的反應混合物固液分離，取固體產物。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中的酰化反應的溫度為-10 27°C，反應時間為I 10h。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)反應的溫度控制為10 20°C，反應時間I 2h。
4.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中對乙酰氨基酚的溶液是對乙酰氨基酚溶于四氫呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇中的一種的溶液，優選為對乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述對乙酰氨基酚的質量濃度為7% 12%。
5.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中對乙酰氨基酚和氯乙酰氯的重量比為I : O. 8 I. 05，滴加氯乙酰氯的速度為0.1 O. 2kg/min。
6.如權利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中滴加二乙胺的速度是O. I 2kg/min。
7.如權利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中控制反應溫度為-10 50°C，優選為10 20°C，滴加完二乙胺之后在同樣反應溫度下再反應O. 3 10h，優選20 40min。
8.如權利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中控制反應溫度為5 10°C，反應時間為O. 8 I. 2h ;反應混合物pH值為4 5。
9.如權利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)還包括將固體產物在40 50°C下干燥，溶于無水乙醇，用活性炭脫色，脫色后的溶液產生結晶，干燥所得結晶的步驟。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述活性炭加入的體積為溶液體積的O.5 1%，用活性炭脫色時溫度控制為60 80°C，干燥所得結晶的溫度為40 50°C。
全文摘要
本發明提出一種鹽酸丙帕他莫的制備方法，包括步驟1)酰化反應合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯；2)氨化反應合成丙帕他莫；3)合成鹽酸丙帕他莫把步驟2)的反應混合物分離，取丙帕他莫產物，溶于無水乙醇，加入氯化氫乙醇溶液進行反應；4)提純。本發明通過一鍋燴的方法，酰化與氨化使用同一溶劑，避免了酰化反應后的繁瑣的處理步驟及物料流失，提高了產品收率；溫度控制上選用了較易控制的室溫反應，降低了由于溫度過高而帶來的副產物多的缺點，同時也使得操作起來更加簡單，降低了能源消耗及產品成本；成鹽反應階段采用直接加入鹽酸乙醇，操作簡便易控。
文檔編號C07C233/25GK102786431SQ201210263910
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月27日 優先權日2012年7月27日
發明者張祖揚, 李保琴, 王勁松, 謝延 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司