一種s-泮托拉唑鈉的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種S-泮托拉唑鈉的制備方法，本方法將不對稱氧化制得的S-泮托拉唑，經重結晶精制后直接成鹽，得高純度的S-泮托拉唑鈉純品。是一種操作簡單、無污染的、高純度、高e.e值的S-泮托拉唑鈉原料藥的制備方法。
【專利說明】—種s-泮托拉唑鈉的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種S-泮托拉唑鈉的制備方法，屬于醫藥【技術領域】。
技術背景
[0002]S-泮托拉唑鈉(Levpantoprazole Sodium),化學名 S_(-)_5- 二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉，是繼奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)之后的第三代質子泵抑制劑，美國專利US5888535中描述S-泮托拉唑鈉具有比外消旋體泮托拉唑鈉和R型異構體更強的抑制胃酸分泌的作用。該藥主要用于治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如胃潰房、十二指腸潰房、反流性食管炎和佐艾氏綜合癥等。
[0003]現有技術制備S-泮托拉唑鈉的方法描述于而9208716、109627989和0附02382103中，W09208716是通過拆分的方法合成，此法制得S-泮托拉唑鈉所需成本較大，并不適用于大生產；W0962798是采用手性氧化合成，但后處理繁瑣，未有明確的提純方法；CN102382103提供了詳細的提純及成鹽方法，但提純過程中還需調節酸堿，過程較繁瑣，成鹽過程中使用大量的有機溶劑，對環境造成影響。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種 簡單、易操作的中間體純化和得到適合工業化生產的、綠色無污染的、高純度、高e.e.值的S-泮托拉唑鈉原料藥的方法。本發明所述的成鹽方法不需要提純工藝，反應完畢后過濾，產品純度即達99.5%以上，光學純度99.8%以上，產率80%以上。
[0005]技術方案
[0006]本發明采用不對稱氧化所得的S-泮托拉唑，經重結晶純化和成鹽得到高純度、高e.e.值的S-泮托拉唑鈉,純化及成鹽步驟如下:
[0007]1.純化步驟:將S-泮托拉唑粗品，懸浮于丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、甲基異丁酮中的一種或幾種極性有機溶劑中，然后加熱至回流，粗品全部溶解，加入甲基叔丁醚、石油醚、乙醚、異丙醚中的一種或幾種非極性溶劑中緩慢自然降溫至室溫，冰水浴攪拌2小時；過濾后真空干燥，得S-泮托拉唑精制品。其中極性溶劑優選丙酮:乙醇:甲基異丁酮比例為2: 2: 1，加入總量為S-泮托拉唑的3-6倍，醚類非極性溶劑優選甲基叔丁醚加入量為S-泮托拉唑的5-10倍。上述重結晶步驟中真空干燥溫度為35-50°C，優選 40°C。
[0008]2.成鹽步驟:反應瓶中加入金屬堿氫氧化鈉、碳酸鈉、氫化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種，水和醇類，在攪拌下，加入S-泮托拉唑精制品；反應液在25-40°C下攪拌反應20-60min ;攪拌下自然緩慢降至室溫；冰水浴保持2hrs ;過濾干燥得白色結晶性粉末，即為S-泮托拉唑鈉。
[0009]上述S-泮托拉唑成鹽步驟中溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種，優選水和乙醇。其中水加入量為S-泮托拉唑的1-3倍，醇加入量為水加入量的1/20-1/8倍。
[0010]上述S-泮托拉唑成鹽步驟中加入的堿優選氫氧化鈉，其加入量為S-泮托拉唑摩爾數的0.9-1.3倍。[0011]上述S-泮托拉唑成鹽步驟中反應溫度為25-40°C，反應時間為20-60min。
[0012]下面通過實施例來進一步說明本發明。應該正確理解的是:本發明的實施例中的方法僅僅是用于說明本發明而給出，而不是對本發明的限制。
【具體實施方式】
[0013]實施例1 S-泮托拉唑粗品的純化
[0014]于2L三口瓶中，將S-泮托拉唑粗品250g懸浮于丙酮:400mL，乙醇:400mL，MIBK:200mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入TBME:2000mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾，35-50°C真空干燥得到205.3gS_泮托拉唑精制品。HPLC純度:99.8%
[0015]實施例2 S-泮托拉唑粗品的純化
[0016]于2L三口瓶中，將S-泮托拉唑粗品100g懸浮于丙酮:120mL，乙醇:120mL，MIBK:60mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入石油醚:1500mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾,35-50°C真空干燥得到80.5gS_泮托拉唑精制品。HPLC純度:99.0%
[0017]實施例3 S-泮托拉唑粗品的純化
[0018]于2L三口瓶中，將S-泮托拉唑粗品250g懸浮于丙酮:120mL，乙醇:120mL，MIBK:60mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入異丙醚:3000mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾,35-50°C真空干燥得到213.8gS_泮托拉唑精制品。HPLC純度:99.2%
[0019]實施例4 S-泮托拉唑粗品的純化
[0020]于2L三口瓶中，將S-泮托拉唑粗品220g懸浮于丙酮:400mL，甲醇:400mL，MIBK:200mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入TBME:2000mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾,35-50°C真空干燥得到185.9gS_泮托拉唑精制品。HPLC純度:99.5%
[0021 ] 實施例5 S-泮托拉唑精制品的成鹽
[0022]于500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:27.0gjjC:320.0mL,乙醇:16.0mL，攪拌下一次性加入S-泮托拉唑精制品:215g，控溫30-35°C攪拌反應30min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs ;過濾，得到253.0g濕品；25_35°C下，減壓干燥20hrs，得白色結晶性粉末230.0g,即為S-泮托拉唑鈉純品。HPLC純度:99.9%，光學純度:99.9%
[0023]實施例6 S-泮托拉唑精制品的成鹽
[0024]于500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:27.0gjjC:320.0mL,甲醇:16.0mL，攪拌下一次性加入S-泮托拉唑精制品:215g，控溫30-35°C攪拌反應30min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs過濾，得到211.0g濕品；30-40°C下，減壓干燥20hrs，得白色結晶性粉末190.0g,即為S-泮托拉唑鈉純品。HPLC純度:99.5%，光學純度:99.8%
[0025]實施例7 S-泮托拉唑精制品的成鹽
[0026]于500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:20.0gjjC:320.0mL,乙醇:16.0mL，攪拌下一次性加入S-泮托拉唑精制品:215g，控溫30-35°C攪拌反應20min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs ;過濾，得到206.0g濕品；30-40°C下，減壓20hrs，得白色結晶性粉
末185.0g,即為S-泮托拉唑鈉純品。HPLC純度:99.6%，光學純度:99.8%
[0027]實施例8 S-泮托拉唑精制品的成鹽
[0028]于500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:30.0gjjC:640.0mL,乙醇:80.0mL，攪拌下一次性加入S-泮托拉唑精制品:215g，控溫30-35°C攪拌反應60min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs ;過濾，得到230.2g濕品；20-30°C下，減壓干燥20hrs，得白色結晶性粉 末209.0g,即為S-泮托拉唑鈉純品。HPLC純度:99.7%，光學純度:99.9%。
【權利要求】
1.一種S-泮托拉唑鈉的制備方法，其特征在于采用不對稱合成制得的S-泮托拉唑粗品，經重結晶純化后直接成鹽獲得高純度的S-泮托拉唑鈉。
2.如權利要求1所述S-泮托拉唑粗品，其特征在于通過不對稱合成制備得到。
3.如權利要求1所述純化方法，其特征在于純化S-泮托拉唑采用如下步驟:取S-泮托拉唑粗品，懸浮于極性有機溶劑中，然后加熱至回流，粗品全部溶解，加入非極性溶劑緩慢自然降溫至室溫，冰水浴攪拌2小時；過濾干燥得S-泮托拉唑精制品。
4.如權利要求1所述成鹽方法，其成鹽步驟如下:反應瓶中加入堿、水和醇，在攪拌下，加入S-泮托拉唑精制品；反應液在25-40°C下攪拌反應20-60min ;攪拌下自然緩慢降至室溫；冰水浴保持2小時；過濾干燥得S-泮托拉唑鈉。
5.如權利要求3所述純化方法，其特征在于重結晶步驟中有機溶劑為丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、甲基異丁酮、甲基叔丁醚、石油醚、乙醚、異丙醚中的一種或幾種，其中極性溶劑加入量為S-泮托拉唑的3-6倍，非極性溶劑加入量為S-泮托拉唑的5-10倍。
6.如權利要求4所述成鹽方法，其特征在于成鹽步驟中溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
7.如權利要求4所述成鹽方法，其特征在于中水加入量為S-泮托拉唑的1-3倍，醇加入量為水的1/20-1/8。
8.如權利要求4所述成鹽方法，其特征在于成鹽步驟中加入的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、氫化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種，其加入量為S-泮托拉唑摩爾數的0.9-1.3倍。
9.如權利要求4所述成鹽方法，其特征在于成鹽步驟中反應溫度為25-40°C，反應時間為 20_60min。
【文檔編號】C07D401/12GK103570682SQ201210266919
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月31日 優先權日:2012年7月31日
【發明者】秦引林, 張國華 申請人:江蘇柯菲平醫藥有限公司