專利名稱：4、6-二氯-2-甲基-5-(1-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法
技術領域：
本發明涉及ー種具有嘧啶結構和咪唑結構的化合物領域，特別是涉及4、6- ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物的制備方法。
背景技術：
莫索尼定是應用廣泛的抗高血壓藥物。近幾年來，國際市場對莫索尼啶中間體的需求量越來越大，正以每年20%的速度遞增。 傳統方法以こ脒鹽酸鹽為原料，經環合、硝化、氯化、還原、加成脫水、醇解成鹽，合成產物，總產率為24. 8%。在氯化反應中，以三氯氧磷為氯化劑，產率為92. 8%。在還原反應中，以鐵粉為還原劑，完成反應后進行水蒸氣蒸餾。該方法存在固有缺陷(1)先環合后硝化，導致收率降低；(2)氯化工藝以三氯氧磷為氯化劑，投料量過大，蒸餾回收三氯氧磷能耗大，車間衛生要求高；(3)還原エ藝采用“鐵粉”為還原劑，是已經被淘汰的エ藝，鐵泥的廢水量大，污染嚴重，環保壓カ大。
發明內容
本發明的目的在于提供一種成本低，環境友好，三廢污染物排放少的4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法。本發明的技術解決方案是ー種4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉_2_基)氨基嘧啶的制備方法，其特征是依次包括如下步驟(I)于丙ニ酸ニこ酯中投入濃硝酸和濃硫酸，于20 60°C進行硝化，得到2-硝
基-丙ニ酸ニこ酯；(2)將2-硝基-丙ニ酸ニこ酷，在12N的鹽酸作用下，與こ脒鹽酸鹽環合成2-甲基-5-硝基-4，6- ニ羥基嘧啶；(3)對步驟(2)得到的2-甲基-5-硝基-4，6- ニ羥基嘧啶用氯化亞砜作氯化劑進行氯化，氯化溫度控制在30 80°C ;(4)采用雷尼鎳氫化還原；(5)將步驟(4)得到的產物與こ酰咪唑酮縮合得到產品4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物。步驟(I)對丙ニ酸ニこ酯硝化時，丙ニ酸ニこ酷、濃硝酸、濃硫酸三者的摩爾比為I:I 50:I 50。步驟(2)中2-硝基-丙ニ酸ニこ酷、こ脒鹽酸鹽、鹽酸三者的摩爾比為1:1 10:1 30。步驟(3)在用氯化亞砜作氯化劑時，2-甲基-4，6-ニ羥基-5-硝基嘧啶與氯化亞砜的摩爾比為l:f 10。步驟(4)中催化劑與2-甲基-4，6- ニ氯-5-硝基-嘧啶的摩爾比為0. 01 10:1。步驟(5)是在ニ氯亞砜存在下進行，且步驟(4)得到的產物與こ酰咪唑酮、ニ氯亞砜三者的摩爾比為1:1-3:1-5。本發明的化學合成反應方程式如下
COOC2H5COOC2H5
W H2/—■—變—> ON-HC7 COOC2H5COOC2H5
OH
COOC2H5 NH.HCI ノ；ふ、ノ NO2 / // HCI N グ 《2) NO^-HC+ NO —HG_
COOC2H5xNH2叫入N 入 OH
OHClCl
N^Y"N。2 SOCl2n^Y^NQ2 Raney-Ni/rf
H3C N OHH3C ヽ N, ClH3C N OH
ClCl
(4)Raney-Ni/hf
H
ClHC|I~Nv
(5)叫 I—N\SOCI2 N^k/NH^\NA=0
fH3C/^N^S'OH ^
Ar本發明生產路線為硝化、環合、氯化、還原、對接等5步，并自產酰化物。反應時間短，收率高，收率在80%以上；反應過程在常壓下進行，操作簡便；產品的生產成本低廉，且無含磷廢水產生，三廢較少。下面結合實施例對本發明作進ー步說明。
具體實施例方式ー種4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰_2_咪唑啉_2_基)氨基嘧啶的制備方法，依次包括如下步驟(I)于丙ニ酸ニこ酯中投入濃硝酸和濃硫酸，于20 60°C (例20°C、40°C、60°C)進行硝化，得到2-硝基-丙ニ酸ニこ酯；
(2)將2-硝基-丙ニ酸ニこ酯，在12N的鹽酸作用下，與こ脒鹽酸鹽環合成2_甲基-5-硝基-4，6- ニ羥基嘧啶；(3)對步驟(2)得到的2-甲基-5-硝基_4，6_ ニ羥基嘧啶用氯化亞砜作氯化劑進行氯化，氯化溫度控制在30 80°C (例30°C、55°C、80°C )；( 4 )采用雷尼鎳氫化還原；(5)將步驟(4)得到的產物與こ酰咪唑酮縮合得到產品4、6_ ニ氯-2-甲基-5- (I-こ酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物。步驟(I)對丙ニ酸ニこ酯硝化時，丙ニ酸ニこ酷、濃硝酸、濃硫酸三者的摩爾比為1:1 50:1 50 (例 1:1:1、1:25:25、1:50:50)。步驟(2)中2-硝基-丙ニ酸ニこ酷、こ脒鹽酸鹽、鹽酸三者的摩爾比為1:1 10:1 30 (例 1:1:1、1:5:15、1:10:30)。 步驟(3)在用氯化亞砜作氯化劑時，2-甲基-4，6-ニ羥基-5-硝基嘧啶與氯化亞砜的摩爾比為I: I 10 (例I: I、1:5、1:10)。步驟(4)中催化劑與2-甲基-4，6-ニ氯-5-硝基-嘧啶的摩爾比為0.01 10:1(例 0. 01:1、5:1、10:1)。步驟(5)是在ニ氯亞砜存在下進行，且步驟(4)得到的產物與こ酰咪唑酮、ニ氯亞砜三者的摩爾比為 1:1-3:1-5 (例 1:1:1、1:3:5、1:2:3)。
權利要求
1.一種4、6_ 二氯-2-甲基-5-(1-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法，其特征是依次包括如下步驟 (1)于丙二酸二乙酯中投入濃硝酸和濃硫酸，于20 60°C進行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯； (2)將2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的鹽酸作用下，與乙脒鹽酸鹽環合成2-甲基-5-硝基-4，6- 二羥基嘧啶； (3)對步驟(2)得到的2-甲基-5-硝基-4，6-二羥基嘧啶用氯化亞砜作氯化劑進行氯化，氯化溫度控制在30 80°C ; (4)采用雷尼鎳氫化還原； (5)將步驟(4)得到的產物與乙酰咪唑酮縮合得到產品4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶化合物。
2.根據權利要求I所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法，其特征是步驟(I)對丙二酸二乙酯硝化時，丙二酸二乙酯、濃硝酸、濃硫酸三者的摩爾比為I: I 50:1 50。
3.根據權利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法，其特征是步驟(2)中2-硝基-丙二酸二乙酯、乙脒鹽酸鹽、鹽酸三者的摩爾比為1:Γ 0:Γ30ο
4.根據權利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法，其特征是步驟(3)在用氯化亞砜作氯化劑時，2-甲基-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶與氯化亞砜的摩爾比為I: f 10。
5.根據權利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法，其特征是步驟(4)中催化劑與2-甲基-4，6- 二氯-5-硝基-嘧啶的摩爾比為O. 01 10:1。
6.根據權利要求I或2所述的4、6_二氯-2-甲基-5- (I-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法，其特征是步驟(5)是在二氯亞砜存在下進行，且步驟(4)得到的產物與乙酰咪唑酮、二氯亞砜三者的摩爾比為1:1-3:1-5。
全文摘要
本發明公開了一種4、6-二氯-2-甲基-5-(1-乙酰-2-咪唑啉-2-基)氨基嘧啶的制備方法，包括于丙二酸二乙酯中投入濃硝酸和濃硫酸進行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；將2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的鹽酸作用下，與乙脒鹽酸鹽環合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶；對2-甲基-5-硝基-4,6-二羥基嘧啶用氯化亞砜作氯化劑進行氯化采用雷尼鎳氫化還原；將上述得到的產物與乙酰咪唑酮縮合得到產品。本發明反應時間短，收率高，收率在80%以上；反應過程在常壓下進行，操作簡便；產品的生產成本低廉，且無含磷廢水產生，三廢較少。
文檔編號C07D403/12GK102850331SQ20121034389
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月17日 優先權日2012年9月17日
發明者符愛清 申請人:符愛清