專利名稱：一種生物法和化學法結合合成泰諾福韋的方法
技術領域：
本發明涉及一種關于制備抗艾滋病和抗乙肝病藥物泰諾富韋的合成工藝，屬于藥物合成技術領域。
背景技術：
泰諾富韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,泰諾富韋雙異丙酰氧基甲酯富馬酸鹽)，化學名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙(異丙酰氧基甲基)酯富馬酸鹽，其結構如結構I所示，是一種抗乙型肝炎的一線治療藥物，人 體吸收后迅速轉變成泰諾富韋(PMPA)，產生抗病毒作用。PMPA被證實對人類免疫缺陷病毒HIV和HBV具有廣譜的抗病毒活性，已于2001年經美國FDA批準用于臨床治療艾滋病的藥 物。
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H V結構式I泰諾福韋酯
泰諾富韋是泰諾福韋醋的關鍵中間體，文獻報道的泰諾福韋的合成方法主要有兩種。合成方法一
Holy A.，Masojidkova M.，Collect Czech. Chem Cowmun.，1995，60，1192-1212. OΓ"0·
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該路線合成路線較長，操作繁瑣，整條路線總產率較低。合成方法二
Munger J. D.，Rohloff J. C.，Schultze L. M.，US5935946A1, 1999-08-10.
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CH3該路線較短，產率較高，但是其最后產品的光學純度只有90-94%，達不到臨床的要求，需要經過其他手段提純，勢必造成生產成本的升高。
發明內容
本發明對合成替諾福韋酯的關鍵中間體泰諾福韋的合成工藝進行了重大的改革，具體合成路線如下
權利要求
1.一種生物法和化學法結合合成泰諾福韋的方法，其特征在于按照下述步驟進行 (1)在反應瓶中加入Na2HPO4-KH2PO4緩沖溶液，加入適量干酵母QSaccharomycescerehsiae)，將反應瓶置于T=35°C的搖床中活化2小時，之后加入反應底物氯丙酮，按時取樣檢測，待反應完全，離心，將上清液濃縮，加入甲醇溶解后過濾濃縮得到產物(I)，不用提純直接用于下步反應； (2)在反應瓶中加入無機堿和化合物(I)，堿與化合物(I)的摩爾比為120%-150%，攪拌30分鐘，緩慢滴入與化合物(I)等摩爾當量的甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完畢后反應24小時,反應終止,加入乙酸淬滅反應,過濾減壓蒸懼得到產物(II)； (3)在一定容量的反應瓶中加入腺嘌呤，堿和溶劑，堿與腺嘌呤的摩爾比為120%，反應液濃度控制在O. 25mol/L，然后升溫至60-80 °C，開始滴加化合物(II);滴加完I小時后檢測，腺嘌呤消耗完全即可停止反應；慢慢降至室溫；用減壓蒸出溶劑，蒸除完畢后，殘留物用柱色譜分離得到第三步產物R-9- [2- (二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(III)； (4)在一定容量的反應瓶中加入R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(III)和酸溶液，升溫至90-95 0C,反應完全以后降溫至室溫，加入等體積的二氯甲烷，攪拌O. 5小時后分層，取水層，用氫氧化鈉溶液調節溶液的pH=3左右，有大量的白色固體析出，室溫攪拌半小時，繼續冷卻至0-5 °C，抽濾，得到的白色固體用水精制，得到關鍵中間體泰諾福韋(IV)。
2.根據權利要求I所述的一種生物法和化學法結合合成泰諾福韋的方法，其特征在于其中步驟(I)中所述的酵母反應底物氯丙酮質量比為10 :0. 9。
3.根據權利要求I所述的一種生物法和化學法結合合成泰諾福韋的方法，其特征在于其中步驟(2)中所述的無機堿為NaH, NaOH ;步驟(3)中所述的堿為碳酸銫,碳酸鉀；溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發明一種生物法和化學法結合合成泰諾福韋的方法，屬于藥物合成技術領域。以氯丙酮為起始原料經過酵母發酵還原得到手性的氯丙醇(I)，然后在堿的作用下與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯進行縮合反應，制得關鍵的反應中間體(II)；用腺嘌呤和反應中間體(II)制得R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤(III)；所得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤水解得到泰諾福韋(IV)。本工藝利用生物法和化學法結合，經過生物手段-發酵得到關鍵的手性醇，反應步驟短，所需反應時間短，質量收率高，產品質量好，適合于產業化生產。
文檔編號C07F9/6561GK102899367SQ201210355930
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月24日 優先權日2012年9月24日
發明者李劍, 劉莉 申請人:常州大學