一種他米巴羅汀合成的新工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種白血病治療藥物他米巴羅汀的合成方法，提出了一條新的合成路線，主要步驟如下：以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-胺和對苯二甲酸單甲酯為原料縮合反應得到4-[(4，5，6，7-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯，此中間體進一步在碳酸鉀中水解得到4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸，即他米巴羅汀。該合成路線簡單，環保，有利于工業化生產。
【專利說明】一種他米巴羅汀合成的新工藝
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種他米巴羅汀合成的新工藝，屬于合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]他米巴羅汀是針對ATRA耐藥性而開發的全合成維甲酸化合物，是對急性早幼粒細胞白血病復發患者具有顯著分化誘導能力的藥品。該藥物顯示對ATRA緩解后復發的APL具有顯著效果，對ATRA應答困難患者的有效性也可期待。他米巴羅汀的體內試驗顯示了抗腫瘤活性和較好的耐受性，體外有效性約超過全反式維甲酸10倍，該類新型抗白血病藥物將具有廣泛的市場應用前景。他米巴羅汀由日本東光株式會社開發，于2005年6月13在日本首次上市。
[0003]
【權利要求】
1.一種制備4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴羅汀)的新方法，主要步驟如下: (1)以5，5，8，8_四甲基_5，6，7，8_四氫萘-2-胺為原料，與對苯二甲酸單甲酯反應縮合得到4-[(4，5，6，7_四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(II)
2.如權利要求1所述的一種制備4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴羅汀)的新方法，其特征在于:合成步驟中5，5，8，8_四甲基_5，6，7，8-四氫萘-2-胺和對苯二甲酸單甲酯反應中對苯二甲酸單甲酯過量，最佳摩爾比為5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-胺比對苯二甲酸單甲酯為1: 1.01-1: 1.3。
3.如權利要求1所述的一種制備4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯酸(他米巴羅汀)的新方法，其特征在于:合成中加入縮合催化劑可選用N，N- 二環己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP) ;1-(3_ 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EDC.HCl)和三乙胺；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等組合催化劑。
4.如權利要求3所述的一種制備4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴羅汀)的新方法，其特征在于:反應中組合催化劑與反應物的摩爾比為1:1-1: 3。
5.如權利要求1所述的一種制備4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴羅汀)的新方法，其特征在于:合成方法(2)中，水解采用10%-20%的K2CO3溶液水解，得到純度不低于99.5%的他米巴羅汀。
【文檔編號】C07C231/12GK103664680SQ201210361469
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月26日 優先權日:2012年9月26日
【發明者】王克柳, 王美海 申請人:山東魯北藥業有限公司