專利名稱：一種(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成工藝技術改進，屬醫藥，化工技術領域。
背景技術：
(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸是合成阿森納平的重要的中間原料。發明內容
本發明在以2，4_ 二氯苯乙酮與苯酚為原料的前提下，嘗試了三個條件后，最終確定了本專利的工藝線路。第一條嘗試線路是，用氫化鈉做堿在四氫呋喃溶液中將對苯酚做成苯酌■鈉，然后將苯酌■鈉與2,4-二氯苯乙酮在銅粉的條件下加熱生成I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮，此方法效果雖然較好，但是成本太高并且操作起來危險性較大。第二條嘗試條件是，用碳酸鉀做堿，將苯酚，2,4- 二氯苯乙酮，銅粉，碳酸鉀混合物在氮氣保護的條件下直接加熱生成I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮，此方法雖然操作簡單，但是反應效果很差，產率很低。總結以上兩個條件，改用氫氧化鈉做堿，將氫氧化鈉，2，4-二氯苯乙酮，苯酚，銅粉在氮氣保護的條件下加熱到125度到130度反應10小時，能得到純度較好的I-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮，該條件下不僅反應好而且操作簡單成本低廉。由得到的I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮與升華硫和嗎啡啉加熱回流五小時,然后用濃鹽酸與冰醋酸的混合溶液水解就得到(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸。
本發明所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法，是采用取使用氫氧化鈉代替了氫化鈉，使原先做苯酚鈉的一步反應直接省略掉，采用一步反應直接得到1-(5-氯-2-苯氧基_苯基)-乙酮。
上述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法制得取500克鄰氯苯乙酮，500克對氯苯酚，200克氫氧化鈉，30克銅粉氮氣保護條件下，加熱攪拌10小時，冷卻至室溫，將混合物倒入2000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，乙酸乙酯提取得到I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮的粗品，不需要純化。將得到的I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮粗品與250克升華硫粉，1000克嗎啡啉加熱回流5小時，冷卻至室溫。將冷卻后的混合物加入到含有1800毫升濃鹽酸與1800毫升冰醋酸的混合溶液中，回流18個小時，然后減壓旋蒸到60%左右的溶液，將殘液倒入到4000毫升的水中，機械攪拌，有固體析出，過濾，所得固體用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000 毫升水和500克碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，分液。有機相旋干，得到黑色固體，將所得黑色固體溶解到5000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯提出雜質，水相用濃鹽酸調到酸度到 3左右，有淡黃色固體析出，過濾得黃褐色固體431克，即是(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的純品。
上述以對氯苯酚，2，4- 二氯苯乙酮，氫氧化鈉，銅粉等為原料合成(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的化學反應及反應式如下(I)合成I- (2- (5-氯苯氧基)苯基)乙酮的反應方程式為(2)反應完成，不純化直接反應得到(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的反應方程式為
具體實施例方式
權利要求
1.(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法，是采用2，4-二氯苯乙酮與苯酚為初始原料與強堿、銅粉在氮氣保護下加熱得到I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮，I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮與升華硫粉，嗎啡啉回流，然后在鹽酸與醋酸的混合溶液中水解得到(4-氣-2-苯氧基苯基)乙酸。
2.如權利要求所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述的強堿是指氫氧化鈉，氫氧化鉀。
3.如權利要求所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述加熱的溫度為125度到130度之間。
4.如權利要求所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法制得取500克鄰氯苯乙酮，500克對氯苯酚，200克氫氧化鈉，30克銅粉氮氣保護條件下，加熱攪拌10小時，冷卻至室溫，將混合物倒入2000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，乙酸乙酯提取得到1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮的粗品，不需要純化，將得到的I- (5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮粗品與250克升華硫粉，1000克嗎啡啉加熱回流5小時，冷卻至室溫，將冷卻后的混合物加入到含有1800毫升濃鹽酸與1800毫升冰醋酸的混合溶液中，回流18個小時，然后減壓旋蒸到60%左右的溶液，將殘液倒入到4000毫升的水中，機械攪拌，有固體析出，過濾，所得固體用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，分液，有機相旋干，得到黑色固體，將所得黑色固體溶解到5000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯提出雜質，水相用濃鹽酸調到酸度到3左右，有淡黃色固體析出，過濾得黃褐色固體431克，即是(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的純品。
全文摘要
本發明公開了一種(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法，在現有工藝基礎上以2,4-二氯苯乙酮為原料，嘗試多條線路的同時優化合成線路，得到了合成阿森納平關鍵中間體(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸。本發明主要對(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成線路進行改進，降低了反應條件的苛刻性，同時提高了(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的收率。
文檔編號C07C59/68GK102976929SQ20121048399
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月26日 優先權日2012年11月26日
發明者李春雷, 丁炬平, 張仁延, 余強 申請人:盛世泰科生物醫藥技術(蘇州)有限公司