專利名稱：磺酰氧基衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為神經激肽受體拮抗劑的合成中間體有效的磺酰氧基衍生物。
背景技術：
已知多種作為神經激肽受體拮抗劑有效的化合物(例如，參照專利文獻1、專利文獻2和專利文獻3)，作為其合成中間體，例如，公開了具有下述結構式的化合物。
另外，在專利文獻4中公開了具有下述通式的化合物，但RI為2個氫原子、RII為O-SO2-Y、Y為苯基或甲苯基的化合物在同文獻中沒有具體公開。
(m2或3；Ar1苯基等；A-O-CH2-CH2-等；RI2個氫原子；RIIO-SO2-Y；Y甲基、苯基、甲苯基或CF3，或者RI氧原子；RII氫原子；TI苯甲酰基等)通常，已知通過優先結晶可容易地將外消旋混合物中各目標對映體以高光學純度分離(例如，參照非專利文獻1)，外消旋混合物的這種特性在工業上是非常重要的。就上述的中間體而言，都沒有作為外消旋混合物公開，而且，沒有報告顯示這些中間體的類似物為外消旋混合物。
專利文獻1美國專利第5977359號說明書專利文獻2美國專利第6159967號說明書專利文獻3美國專利第6511975號說明書專利文獻4美國專利第5977359號，權利要求1非專利文獻1西鄉和彥，化學總論No.6，“對映體的分離”，日本化學會編，學會出版中心(1989)，32-44頁。
發明內容
發明所要解決的問題本發明人對神經激肽受體拮抗劑的制備方法進行了深入細致地研究，結果發現具有磺酰氧基的化合物為外消旋混合物，而且，還發現通過將外消旋混合物結晶，可容易地將各目標對映體以高光學純度分離。因而，基于上述發現本發明人完成了本發明。
解決該問題的方法本發明涉及(1)具有下述通式(I)的化合物， (式中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)。
上述中優選的化合物是(2)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(3)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(4)R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基的化合物；(5)R2為3，4-二氯苯基的化合物；(6)D為氧原子的化合物；(7)n為0的化合物；(8)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的化合物；(9)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的化合物；(10)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)2-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、11)4-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、12)2-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、14)4-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)2-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
18)2-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(11)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯。
本發明還涉及(12)對映體過量實質上為100％的具有下述通式(I’)或(I”)的化合物，[化4] (式中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，
R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)。
上述中優選的化合物是(13)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(14)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的化合物；(15)R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基的化合物；(16)R2為3，4-二氯苯基的化合物；(17)D為氧原子的化合物；(18)n為0的化合物；(19)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的化合物；(20)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的化合物；(21)具有通式(I’)的化合物；(22)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、
7)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、11)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、12)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、14)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(23)選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-1-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
本發明還涉及(24)得到對映體過量實質上為100％的具有通式(I’)所示化合物或者具有通式(I”)所示化合物的方法，該方法為使用溶劑將具有下述通式(I’)所示化合物與具有下述通式(I”)所示化合物的混合物進行1至3次結晶，[化5] (通式(I’)和(I”)中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示C1-C4烷基、苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)。
上述中優選的方法是(25)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(26)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(27)R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基的方法；(28)R2為3，4-二氯苯基的方法；(29)R3為甲基、苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基的方法；(30)D為氧原子的方法；(31)n為0的方法；(32)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的方法；(33)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的方法；(34)得到對映體過量實質上為100％的具有通式(I’)所示化合物的方法；(35)得到選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、14)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、15)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、18)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、19)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、20)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、21)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和22)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(36)得到選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
本發明還涉及(37)具有通式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于使具有通式(I’)所示化合物與具有通式(II)所示化合物發生反應，[化6] (式中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1)；[化7] (式中，G表示＞C-OH或＞S→O)；[化8] (式中，D、G、R1、R2和n表示與上述定義相同)。
上述中優選的方法是(38)R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(39)R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基的方法；(40)R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基的方法；(41)R2為3，4-二氯苯基的方法；(42)R3為苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基的方法；(43)D為氧原子的方法；(44)n為0的方法；(45)R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1的方法；(46)R3為用氯原子或硝基取代的苯基的方法；(47)具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、5)苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、6)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、13)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、14)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、15)苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、
16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、19)4-甲基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、20)苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、21)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、22)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、23)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、24)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、25)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、26)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、27)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、28)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、29)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
30)苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯以及(48)具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物的方法1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
在上述通式(I)、(I’)、(I”)、(II)和(III)中，R1定義中的“用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基”的C1-C4烷氧基，其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基，優選甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，更優選甲氧基或異丙氧基。
R1定義中的“用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基”的C1-C4鹵代烷基為其中C1-C4烷基的1個或2個以上的氫原子被鹵素原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)取代的基團，優選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更優選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，特別優選三氟甲基。
R3定義中的“用鹵素原子取代的苯基”和R2定義中的“用1至3個鹵素原子取代的苯基”的鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。R3定義中的“用鹵素原子取代的苯基”的鹵素原子，優選氯原子或溴原子，特別優選氯原子。
R3定義中的“C1-C4烷基”或“用C1-C4烷基取代的苯基”的C1-C4烷基，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基這樣的直鏈或支鏈烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，特別優選甲基。
“對映體過量實質上為100％”意思是指對映體過量為97至100％。
具有本發明的通式(I)的化合物，例如可以通過按照下述<A法>實施反應來制備。
<A法> [式中，D、R1、R2、R3和n表示與上述定義相同，X表示離去基團(例如氯原子、溴原子或碘原子這樣的鹵素原子，特別優選氯原子)]。
上述反應是在惰性溶劑中、在堿存在下實施的。
對所使用的惰性溶劑沒有特別限定，只要對反應無損害作用并在一定程度上溶解原料即可，其實例包括己烷、庚烷、里格羅因或石油醚這樣的脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯這樣的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯這樣的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯這樣的酯類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃、二氧六環、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、異丁基甲酮、異佛爾酮或環己酮這樣的酮類；硝基乙烷或硝基苯這樣的硝基化合物類；乙腈或異丁腈這樣的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺這樣的酰胺類；二甲基亞砜或環丁砜這樣的亞砜或砜類；或者它們的混合溶劑，優選芳族烴類、鹵代烴類或它們的混合溶劑，特別優選甲苯、二氯甲烷或它們的混合溶劑。
所使用的堿，優選下述這樣的有機堿類N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，特別優選三乙胺和4-二甲基氨基吡啶。
反應溫度為例如-10℃至50℃，優選0℃至室溫。
反應時間，主要根據反應溫度、原料化合物、反應試劑或所使用的惰性溶劑的種類而不同，但通常為10分鐘至48小時，優選30分鐘至12小時。
反應結束后，可按照常規方法從反應混合物中分離目標化合物。
例如，向反應混合物中加水，將所得混合物用與水不互溶的有機溶劑如甲苯進行萃取，用水等洗滌萃取液，用無機硫酸鎂等干燥后，餾去溶劑得到目標化合物。
對映體過量實質上為100％的具有通式(I’)的化合物或者通式(I”)的化合物，可以通過使用溶劑將按照上述<A法>所得具有通式(I)的化合物進行結晶而得到。
對結晶中所使用的溶劑沒有特別限定，其實例包括己烷、庚烷、甲基環己烷、乙基環己烷、里格羅因或石油醚這樣的脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯這樣的芳族烴類；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯這樣的酯類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇這樣的醇類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯這樣的鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃、二氧六環、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、異丁基甲酮、異佛爾酮或環己酮這樣的酮類；硝基乙烷或硝基苯這樣的硝基化合物類；乙腈或異丁腈這樣的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺這樣的酰胺類；二甲基亞砜或環丁砜這樣的亞砜或砜類；或者它們的混合溶劑，優選脂族烴類、芳族烴類、酯類、醇類或它們的混合溶劑，特別優選己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、甲苯、乙酸乙酯或它們的混合溶劑。
結晶化的溫度依據目標化合物在所使用溶劑中的溶解度而變化，但通常為-20℃至150℃，優選-5℃至100℃，更優選0℃至10℃。
通過使用本發明的通式(I’)的化合物，按照下述<B法>實施反應，可以制備神經激肽受體拮抗劑[具有通式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽]。
<B法> (式中，D、G、R1、R2、R3和n表示與上述定義相同)。
該步驟是在惰性溶劑中、在堿存在下使化合物(I’)與化合物(II)反應制備化合物(III)的步驟。
對所使用的惰性溶劑沒有特別限定，只要對反應無損害作用并在一定程度上溶解原料即可，其實例包括己烷、庚烷、里格羅因或石油醚這樣的脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯這樣的芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯這樣的鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯這樣的酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氧六環、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、異丁基甲酮、異佛爾酮或環己酮這樣的酮類；硝基乙烷或硝基苯這樣的硝基化合物類；乙腈或異丁腈這樣的腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺這樣的酰胺類；或者二甲基亞砜或環丁砜這樣的亞砜或砜類，優選酰胺類、醚類或腈類，更優選腈類，特別優選乙腈。
對所使用的堿沒有特別限定，只要是在通常的反應中作為堿使用的即可，其實例包括碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰這樣的堿金屬碳酸鹽類；碳酸鈣或碳酸鋇這樣的堿土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰這樣的堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀這樣的堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰這樣的堿金屬氫氧化物類；或者氫氧化鈣或氫氧化鋇這樣的堿土金屬氫氧化物類；或者N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)這樣的有機堿類，優選無機堿類，最優選堿金屬碳酸氫鹽類。應說明的是，向反應混合物中加入催化量的堿金屬碘化物類如碘化鉀或碘化鈉有利于加快反應速率。
反應溫度可為例如0℃至150℃，優選20℃至120℃。
反應時間，主要根據反應溫度、原料化合物、反應試劑或所使用的惰性溶劑的種類而變化，但通常為30分鐘至48小時，優選1小時至12小時。
反應結束后，可按照常規方法從反應混合物中分離目標化合物。
例如，向反應混合物中加水，將所得混合物用與水不互溶的有機溶劑如甲苯進行萃取，用水等洗滌萃取液，用無機硫酸鎂等干燥后，餾去溶劑得到目標化合物。
如果需要，可以按照常規方法例如通過重結晶、重沉淀或者利用硅膠柱法將所得化合物進行分離、純化。
根據需要，還可以通過下述方法容易地制備化合物(III)的藥學上可接受的鹽，即按常規的方法使用酸(該酸例如可以是氯化氫、硫酸或磷酸這樣的無機酸；或者乙酸、富馬酸或琥珀酸這樣的有機酸，優選氯化氫或富馬酸)處理化合物(III)。
上述<A法>和<B法>中用作原料的化合物例如可以是美國專利第5977359號、美國專利第6159967號、美國專利第6511975號和美國專利第5583134號中所公開的化合物。
發明效果具有本發明的通式(I)的化合物作為神經激肽受體拮抗劑(美國專利第5977359號、美國專利第6159967號、美國專利第6511975號和美國專利第5583134號等)的中間體有效，通過簡便的方法使用通式(I)的化合物，可以得到具有光學純度高的旋光體[具有通式(I’)的化合物和具有通式(I”)的化合物]。
實施發明的最佳方式下面舉出實施例和參考例進一步具體地說明本發明，但本發明不限定于這些實施例。
實施例中所示的對映體過量均為通過高效液相色譜法(HPLC)分析而決定的值，在下述“HPLC條件(1)”的條件下進行分析。
<HPLC條件(1)>
柱CHRALCEL OD(商品名，ダイセル化學工業(株)制造)4.6Φ×250mm流動相己烷∶異丙醇(iPrOH)＝50∶50柱溫度40℃檢測UV(220nm)流速1ml/min[實施例1]4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(3.0g，10.9mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合液中添加三乙胺(4.5ml，32.6mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.6g，11.1mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。在0-5℃下攪拌30分鐘，然后添加二甲基氨基吡啶(0.13g，1.1mmol)。隨后，在10℃以下向所得混合液中滴加4-氯代苯磺酰氯(3.4g，16.3mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。在0-5℃下攪拌4小時，然后添加30ml水并進行萃取。依次用1N-鹽酸(30ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(30ml)和水(30ml)洗滌分離的有機層并蒸干。向所得混合物中添加甲苯使總量達到18ml并加熱至40℃。添加甲基環己烷(9ml)后，在40℃下攪拌30分鐘，進一步在0-5℃下攪拌30分鐘。經過濾收集所得的結晶，在減壓下、在50℃下進行干燥，得到淡黃色結晶狀的標題化合物[收率95.6％(6.7g)]。
熱分析(DSC)在144.0℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)11.62，14.72，17.86，19.46，20.88，21.50，22.84，24.52°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.00-2.25(m，1H)，2.25-2.50(m，1H)，3.30-3.90(m，6H)，3.86(s，9H)，4.00-4.15(m，1H)，4.15-4.30(m，1H)，6.52(s，2H)，6.70-7.90(m，7H)。
4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(4.5g，16.1mmol)和二氯甲烷(45ml)的混合液中添加三乙胺(6.7ml，48.3mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(3.8g，16.4mmol)的二氯甲烷(18ml)溶液。在0-5℃下攪拌3小時，然后添加二甲基氨基吡啶(0.2g，1.6mmol)。隨后，在10℃以下向所得混合液中滴加4-氯代苯磺酰氯(5.1g，24.2mmol)的二氯甲烷(18ml)溶液。在0-5℃下攪拌3小時，然后添加45ml水并進行萃取。依次用1N-鹽酸(45ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(45ml)和水(45ml)洗滌分離的有機層并蒸干。向所得混合物中添加甲苯使總量達到27ml并加熱至40℃。添加甲基環己烷(13ml)后，在40℃下攪拌30分鐘，進一步在室溫下攪拌30分鐘。經過濾收集所得結晶，在減壓下、在50℃下進行干燥，得到淡黃色結晶狀的標題化合物。
熱分析(DSC)在127.5℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)11.46，14.58，17.70，19.30，20.72，21.34，22.70，24.36℃。
4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(25g，90.3mmol)和乙腈(125ml)的混合液中添加三乙胺(27.4g，271mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.24g，92.1mmol)的甲苯(100ml)溶液。在0-5℃下攪拌1小時，然后添加甲苯(150ml)、水(125ml)和濃鹽酸(25ml)并進行萃取。依次用碳酸氫鈉的飽和水溶液、水洗滌分離的有機層，濃縮有機層得到44.4g油狀的(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙醇。
向如上所得油狀物(14.4g，30.5mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.37g，3.1mmol)和三乙胺(6.4ml，46.0mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-硝基苯磺酰氯(8.03g，36.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。在室溫下攪拌1小時，然后添加水(150ml)和濃鹽酸(7.5ml)并進行萃取。用水(每次150ml)洗滌分離的有機層兩次。將有機層濃縮蒸干，向所得混合物中添加甲苯(75ml)并在回流溫度下溶解。將所得溶液約用1小時冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時。經過濾收集所得結晶，在減壓下、在50℃下干燥16小時，得到淡黃色結晶狀的標題化合物[收率92.3％(18.5g)]。
熱分析(DSC)在159.6℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)17.12，19.02，20.10，22.10，25.20，27.84°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.07-2.28(m，1H)，2.28-2.50(m，1H)，3.40-3.85(m，6H)，3.86(s，6H)，3.87(s，3H)，4.10-4.20(m，2H)，6.50(s，2H)，6.90-7.60(m，3H)，7.90-8.10(m，2H)，8.35-8.50(m，2H)。
4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(5g，18.0mmol)的二氯甲烷(25ml)的混合液中添加三乙胺(7.5ml，54.0mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.2g，18.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在0-5℃下攪拌1小時，然后添加二甲基氨基吡啶(0.22g，1.8mmol)。隨后，在10℃以下向其中滴加4-硝基苯磺酰氯(4.8g，21.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌30分鐘，然后添加水(50ml)和濃鹽酸(5ml)并進行萃取。用水(每次50ml)洗滌分離的有機層兩次。將有機層濃縮蒸干，向所得混合物中添加甲苯(45ml)并在回流溫度下溶解。將所得溶液約用1小時冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時。經過濾收集所得結晶，在減壓下、在50℃下干燥15小時，得到淡黃色結晶狀的標題化合物[收率94.9％(11.2g)]。
熱分析(DSC)在145.9℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)17.04，19.00，20.02，22.04，25.18，27.80°。
4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向參考例1中所得(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(3.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.3g，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌8小時，然后向反應混合物中添加水(30ml)和濃鹽酸(1ml)并進行萃取。用水(30ml)將分離的有機層洗滌并濃縮蒸干，用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從甲苯(7ml)和甲基環己烷(35ml)的混合液中得到無色結晶狀的標題化合物[收率60.3％(2.3g)]。
熱分析(DSC)在105.9℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)16.80，17.98，20.08，20.64，21.90，23.64，25.68°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.07(ddd，J＝14.6，6.8，6.8Hz，1H)，2.17(ddd，J＝14.6，6.4，6.4Hz，1H)，2.45(s，3H)，3.32(d，J＝14.1Hz，1H)，3.40-3.55(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.75(s，2H)，4.04(ddd，J＝10.5，6.4，6.4Hz，1H)，4.51(d，J＝14.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.76(s，1H)。
4-甲基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向參考例2中所得2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(2.3g，4.3mmol)的二氯甲烷(23ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.05g，0.43mmol)和三乙胺(0.9ml，6.5mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.1g，5.6mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。在室溫下攪拌8小時，然后添加水(23ml)和濃鹽酸(1ml)并進行萃取。用水(30ml)將分離的有機層洗滌并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從甲苯(3.2ml)和甲基環己烷(32ml)的混合液中得到無色結晶狀的標題化合物[收率63.9％(1.9g)]。
熱分析(DSC)在88.4℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)16.70，17.88，20.04，20.56，21.80，23.56，25.64°。
4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向參考例1中所得(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(3.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.4g，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在0-5℃下攪拌4小時，然后添加水(30ml)和濃鹽酸(1ml)并進行萃取。用水(30ml)將分離的有機層洗滌并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(6ml)和甲基環己烷(18ml)的混合液中得到無色結晶狀的標題化合物[收率59.6％(2.4g)]。
熱分析(DSC)在136.6℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)16.74，17.98，19.96，20.50，21.88，23.68，25.72°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.10(ddd，J＝14.1，7.0，7.0Hz，1H)，2.19(ddd，J＝12.4，6.3，6.3Hz，1H)，3.33(d，J＝13.9Hz，1H)，3.42-3.52(m，3H)，3.68-3.82(m，2H)，3.75(s，2H)，4.08(ddd，J＝10.4，6.3，6.3Hz，1H)，4.56(d，J＝13.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.57(s，2H)，7.73-7.78(m，3H)。
4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯在氮氣流下，向參考例2中所得2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(2.0g，3.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.05g，0.38mmol)和三乙胺(0.8ml，5.7mmol)。將該溶液冷卻至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(0.96g，4.5mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。在0-5℃下攪拌6小時，然后添加水(20ml)和濃鹽酸(0.5ml)并進行萃取。用水(20ml)將分離的有機層洗滌并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(2.4ml)和甲基環己烷(24ml)的混合液中得到無色結晶狀的標題化合物[收率47.6％(1.3g)]。
熱分析(DSC)在117.8℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)16.72，17.94，19.96，20.52，21.86，23.66，25.72°。
低光學純度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯的純化向對映體過量70.5％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(11ml)，在80℃下加熱溶解。將所得溶液冷卻至50℃，在相同溫度下攪拌1小時。然后用約1.5小時冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時。經過濾收集沉淀的結晶，在減壓下、在50℃下進行干燥，得到對映體過量100％的無色結晶狀的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯[收率78.5％(3.92g)]。
低光學純度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯的純化向對映體過量80.9％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(11ml)，在80℃下加熱溶解。將所得溶液冷卻至50℃，在相同溫度下攪拌1小時。然后用約1.5小時冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時。經過濾收集沉淀的結晶，在減壓下、在50℃下進行干燥，得到對映體過量100％的無色結晶狀的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯[收率83.5％(4.18g)]。
低光學純度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯的純化向對映體過量51.1％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(25ml)，在80℃下加熱溶解。將所得溶液冷卻至20-25℃，在相同溫度下攪拌1小時。然后冷卻至0-5℃，在相同溫度下攪拌1小時。經過濾收集沉淀的結晶，在減壓下、在50℃下進行干燥，得到對映體過量99.9％的無色結晶狀的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯[收率35.9％(1.79g)]。
光學活性的4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯向(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙醇(1.70g，6.2mmol)的四氫呋喃(85ml)溶液中加入三乙胺(1.30ml，9.35mmol)，冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.46g，6.33mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液，在0-5℃下攪拌5小時。減壓下將混合物濃縮蒸干，向其中加入二氯甲烷(50ml)、三乙胺(1.30ml，9.35mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.076g，0.62mmol)并冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.57g，7.44mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液，在0-5℃下攪拌5小時。用水(50ml)和濃鹽酸(2ml)進行萃取，用水(50ml)洗滌有機層。減壓下濃縮有機層，用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(6.6ml)和己烷(17.7ml)的混合液中得到無色結晶狀的標題化合物[收率76.3％(3.0g)]。
熱分析(DSC)在106.3℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)11.52，14.70，17.40，18.00，18.18，19.42，20.74，21.10，21.48，24.54，27.10°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37-1.55(m，1H)，1.55-1.73(m，1H)，1.80-1.97(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，3.25-3.48(m，2H)，3.48-3.65(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)，3.83(s，6H)，3.85(s，3H)，4.10-4.30(m，1H)，6.38-6.52(m，2H)，7.05-7.23(m，1H)，7.28-7.44(m，2H)，7.45-7.56(m，2H)，7.65-7.82(m，2H)。
4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯向2-[3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙醇(1.92g，7.00mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(1.50ml，10.8mmol)，冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.65g，7.14mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液，在0-5℃下攪拌4小時。減壓下將混合物濃縮蒸干，向其中加入二氯甲烷(50ml)、三乙胺(1.50ml，10.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.086g，0.70mmol)并冷卻至0-5℃。在5℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.77g，8.39mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，在0-5℃下攪拌6小時。用水(50ml)和濃鹽酸(2ml)進行萃取，用水(50ml)洗滌有機層。減壓下濃縮有機層，用硅膠柱色譜法純化所得混合物，在冰冷卻下從乙酸乙酯(7.5ml)和己烷(20.3ml)的混合液中得到無色結晶狀的標題化合物[收率68.9％(3.1g)]。
熱分析(DSC)在96.6℃觀察到吸熱峰。
粉末X射線(用銅Kα射線照射時觀察到的衍射角2θ)11.50，14.68，17.38，18.00，18.16，19.40，20.72，21.08，21.48，24.54，27.06°。
[參考例1](2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇在室溫下，向3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸(10.0g，36.8mmol)的乙腈(100ml)溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(9.5g，58.8mmol)，隨后添加(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(17.3g，62.5mmol)。室溫下攪拌30分鐘，濃縮蒸干后，添加二氯甲烷(100ml)、水(100ml)和濃鹽酸(15ml)并進行萃取。用水(每次100ml)將分離的有機層洗滌2次并濃縮蒸干。用硅膠柱色譜法純化所得混合物，得到油狀的標題化合物[收率68.1％(13.3g)]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.85-2.10(m，3H)，3.32(d，J＝14.1Hz，1H)，3.40-3.70(m，5H)，3.75(s，2H)，3.83-3.95(m，1H)，4.80(d，J＝14.1Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.76(s，1H)。
2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇在室溫下，向3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸(2.0g，7.4mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(1.3g，8.1mmol)，隨后添加2-[2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(2.4g，8.8mmol)。室溫下攪拌1小時并濃縮蒸干，然后添加二氯甲烷(20ml)、水(20ml)和濃鹽酸(2ml)并進行萃取。依次用5％氫氧化鈉水溶液(25ml)和水(20ml)洗滌分離的有機層。將有機層濃縮蒸干，得到油狀的標題化合物[收率58.6％(2.3g)]。
產業實用性本發明的磺酰氧基衍生物是外消旋混合物，因為可以容易得到具有高純度的所需光學活性的對映體，所以本發明化合物作為神經激肽受體拮抗劑的中間體有效。
權利要求
1.一種具有下述通式(I)的化合物，[化1] 式中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1。
2.權利要求1的化合物，其中R1為3-異丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
3.權利要求1的化合物，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基。
5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R2為3，4-二氯苯基。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中D為氧原子。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中n為0。
8.權利要求1的化合物，其中R1為3-異丙氧基，D為亞甲基，n為1。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
10.權利要求1的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)2-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)4-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)2-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)2-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、12)4-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)2-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、14)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)4-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)2-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、18)4-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和19)2-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
11.權利要求1的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯。
12.一種對映體過量實質上為100％的具有下述通式(I’)或(I”)的化合物，[化2] 式中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示用鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1。
13.權利要求12的化合物，其中R1為3-異丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
14.權利要求12的化合物，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
15.權利要求12-14中任一項的化合物，其中R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基。
16.權利要求12-14中任一項的化合物，其中R2為3，4-二氯苯基。
17.權利要求12-16中任一項的化合物，其中D為氧原子。
18.權利要求12-17中任一項的化合物，其中n為0。
19.權利要求12的化合物，其中R1為3-異丙氧基，D為亞甲基，n為1。
20.權利要求12-19中任一項的化合物，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
21.權利要求12-20中任一項的化合物，所述化合物具有通式(I’)。
22.權利要求12的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、11)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、12)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、14)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、15)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
23.權利要求12的化合物，該化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-1-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
24.一種得到對映體過量實質上為100％的具有通式(I’)所示化合物或者具有通式(I”)所示化合物的方法，該方法是使用溶劑將具有下述通式(I’)所示化合物與具有下述通式(I”)所示化合物的混合物進行1至3次結晶，[化3] 通式(I’)和(I”)中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示C1-C4烷基、苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1。
25.權利要求24的方法，其中R1為3-異丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
26.權利要求24的方法，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
27.權利要求24-26中任一項的方法，其中R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基。
28.權利要求24-26中任一項的方法，其中R2為3，4-二氯苯基。
29.權利要求24-28中任一項的方法，其中R3為甲基、苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基。
30.權利要求24-29中任一項的方法，其中D為氧原子。
31.權利要求24-30中任一項的方法，其中n為0。
32.權利要求24的方法，其中R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1。
33.權利要求24-32中任一項的方法，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
34.權利要求24-33中任一項的方法，所述方法用于得到對映體過量實質上為100％的具有通式(I’)所示化合物。
35.權利要求24的方法，所述方法用于得到選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、13)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、14)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、15)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、16)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、17)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、18)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、19)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、20)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、21)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和22)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
36.權利要求24的方法，所述方法用于得到選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
37.一種制備具有通式(III)所示化合物或其藥學上可接受鹽的方法，其特征在于使具有通式(I’)所示化合物與具有通式(II)所示化合物發生反應，[化4] 式中，R1表示用1至3個選自C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷基的基團取代的苯基，R2表示用1至3個鹵素原子取代的苯基，R3表示苯基或者用C1-C4烷基、鹵素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亞甲基，n表示0或1；[化5] 式中，G表示＞C-OH或＞S→O；[化6] 式中，D、G、R1、R2和n表示與上述定義相同。
38.權利要求37的方法，其中R1為3-異丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
39.權利要求37的方法，其中R1為3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-雙(三氟甲基)苯基。
40.權利要求37-39中任一項的方法，其中R2為用1或2個氟原子或氯原子取代的苯基。
41.權利要求37-39中任一項的方法，其中R2為3，4-二氯苯基。
42.權利要求37-41中任一項的方法，其中R3為苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基。
43.權利要求37-42中任一項的方法，其中D為氧原子。
44.權利要求37-43中任一項的方法，其中n為0。
45.權利要求37的方法，其中R1為3-異丙氧基苯基，D為亞甲基，n為1。
46.權利要求37-45中任一項的方法，其中R3為用氯原子或硝基取代的苯基。
47.權利要求37的方法，其中具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、5)苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、6)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、7)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、8)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、9)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、10)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、11)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、12)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、13)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、14)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、15)苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、19)4-甲基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、20)苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、21)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、22)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、23)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、24)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、25)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、26)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、27)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、28)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、29)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和30)苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
48.權利要求37的方法，其中具有通式(I’)的化合物為選自下列的任一種化合物1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙酯、2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙酯、4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
全文摘要
本發明提供作為神經激肽受體拮抗劑的合成中間體有效的化合物，即具有下述通式(I)的化合物。式中，R
文檔編號C07D495/10GK1942441SQ200580011579
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月23日 優先權日2004年2月25日
發明者戶森浩, 宮本大志, 小林慶二朗 申請人:三共株式會社