專利名稱：尼替西農的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的制備方法，屬于藥物化學領域，特別是涉及一種尼替西農的制備方法。
背景技術：
尼替西農由瑞典Swedish Orphan公司研制開發,于2002年4月首次在美國上市。 本品主要適用于罕見兒科I型遺傳性酪氨酸血癥(HT- I )的治療，作為酪氨酸和苯丙氨酸飲食限制的輔助用藥。
目前，國內外也有關于尼替西農合成方面的文獻報道，但公開的文獻僅簡單介紹了尼替西農的制備方法，并無詳細說明。公開的尼替西農的合成方法大致情況如下首先2-硝基-4-三氟甲基苯胺在酸性條件下生產2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，然后在硫酸的作用下生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，再在酸性環境中與甲醇生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，最后與1，3-環己二酮反應生產尼替西農。其反應方程式為
權利要求
1.一種尼替西農的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 a、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯的制備 以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜為原料，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜二者之間加入量的摩爾比為1:2 3，按照二者之間的配比比例稱取兩種原料，將稱取的原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜加入反應器中，加熱至70 79°C進行回流反應3h，反應結束后蒸除過量的氯化亞砜，然后在真空度為O. 095mPa的條件下收取158°C的餾分，所收取的餾分為2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯； b、尼替西農粗品的制備 以步驟a制備的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯、1，3-環己二酮、溶劑乙酸乙酯和縛酸劑無水碳酸鈉為原料，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1，3-環己二酮二者之間的摩爾比為1:1. O I. 5，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和無水碳酸鈉二者之間的摩爾比為1:0. 5 I. 0，2_硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和乙酸乙酯二者之間的總比例為Ig :5. O 12.0ml，按照各原料之間配比比例配制各種原料，首先將配制好的原料1，3-環己二酮、乙酸乙酯總量的60 80%和無水碳酸鈉加入反應容器中，降溫至0°C，在此條件下滴加2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和剩余的乙酸乙酯二者的混合液，2h滴加完畢混合液，然后升溫至25 30°C條件下反應2. 5h，反應后加入水進行分層，水的加入量為乙酸乙酯加入量的O.25 O. 3倍，分層后取有機相，采用與有機相等體積的質量百分濃度為5%的碳酸鈉溶液萃取洗滌有機相，接著將萃取洗滌后的有機相采用無水硫酸鈉進行干燥，干燥后進行過濾；取其濾液，降溫至0°c，然后加入三乙胺和三氯化鋁，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和三乙胺二者之間的摩爾比為1:1. 5 I. 7，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和三氯化鋁二者之間的摩爾比為1:0. 05 O. 07，然后升溫至25°C反應12h，得到反應液； 在反應液中加入濃度為2mol/L的鹽酸HCl攪拌30min，所述鹽酸與三乙胺二者之間的摩爾比為I: I. 2 I. 5,靜置分層,然后取有機相,對有機相進行水洗2 3次,水洗后的有機相中加入活性炭回流脫色30min，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯與活性炭二者之間加入的質量比為1:0. 01 O. 02，脫色后進行過濾，所得濾液在80°C條件下蒸出乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯后的液體自然冷卻至室溫，過濾，所得濾餅為尼替西農粗品； C、尼替西農粗品的精制提純將步驟b得到的濾餅即尼替西農粗品加入容器中，并加入乙酸乙酯進行重結晶，所述濾餅與乙酸乙酯二者之間的比例為lg:3 5ml，加熱至70 78°C回流后冷卻重結晶，重結晶后進行過濾，所得濾餅采用0°C乙酸乙酯進行洗滌，洗滌后進行干燥，干燥后得到產品尼替西農。
2.根據權利要求I所述的尼替西農的制備方法，其特征在于步驟a中所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜二者之間加入量的摩爾比為1:2。
3.根據權利要求I所述的尼替西農的制備方法，其特征在于步驟c中所述洗滌后進行干燥，其干燥首先在50°C條件下干燥lh，然后升溫至80°C條件下干燥12h。
4.根據權利要求I所述的尼替西農的制備方法，其特征在于步驟c中所述產品尼替西農的濃度為彡99. 9%。
全文摘要
本發明公開了一種尼替西農的制備方法。首先以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亞砜為原料制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯；然后以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯、1，3-環己二酮、酸乙酯和無水碳酸鈉為原料進行反應，反應后依次進行分層、萃取洗滌、干燥、過濾，得到的濾液加入三乙胺和三氯化鋁進行反應，所得反應液中加入鹽酸，然后依次進行靜置分層、水洗、脫色、過濾，得到尼替西農粗品；最后將粗品利用乙酸乙酯進行重結晶精制，得到產品尼替西農。本發明采用乙酸乙酯作為溶劑、三氯化鋁為催化劑、無水碳酸鈉作為縛酸劑，使其制備的產品尼替西農毒性大大降低，副作用顯著減少，并且產品純度較高，其純度達到99.5%以上。
文檔編號C07C201/12GK102976948SQ20121049208
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月28日 優先權日2012年11月28日
發明者李沁沁, 張寶國, 王斐, 朱贊梅, 劉向前, 張宏波 申請人:鄭州大明藥物科技有限公司