專利名稱：一種烯糖與醇類化合物的加成方法
技術領域：
本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種烯糖與醇類化合物的加成方法。
背景技術：
糖類化合物是人們生活及生產活動中不可或缺的物質，同時糖也在生命體進程中扮演著關鍵角色，它與核酸、蛋白質一起并稱為三大生命物質。近年來，隨著糖生物學的發展以及人們對糖類藥物的高度重視，糖化學進入一個快速發展的時期，國內外越來越多的化學家與科研小組投入到對糖化學的研究中。由于糖類藥物大多數都作用于細胞表面，而不進入細胞內部，因此這類藥物對于整個細胞、進而對整個機體的干擾，要比進入細胞質、 細胞核內的藥物小得多，就這一點而言，糖類藥物應該是毒副作用最小的藥物；另外，它作為藥物或原料有其自身的優勢，如原料便宜、易得，具有天然的手性以及結構多樣性。因此， 糖類化合物在藥物中的應用得到了廣泛的研究，糖類藥物也越來越得到人們的重視。
比如，近幾年來發展較快的糖類藥物中的核苷類藥物，它是現階段公認的最具有抗病毒潛能的化合物。如拉米夫定(lamivudine, LAM)、阿德福韋(adefovir, ADV)和恩替卡韋(enteCavir，ETV)已被廣泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的治療。這些藥物在有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的復制，降低病毒載量，恢復血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，改善肝組織炎癥壞死，從而使肝病得以穩定并有效阻止或減少肝硬化及肝癌的發生與發展。美國食品與藥物管理局及中國SFDA相繼批準了替比夫定(lelbivudine，LTD)用于治療慢性乙型肝炎，由于替比夫定呈現強的選擇性和特異性抗HBV復制活性，而對人DNA聚合酶無影響，因此替比夫定的出現為臨床治療慢性乙型肝炎提供了新的選擇。在上述糖類藥物合成以及有機反應中，烯糖作為重要中間體一直扮演著非常重要角色。
烯糖是不飽和單糖的最重要的一種衍生物，它被廣泛應用于各種寡糖、低聚糖、 碳水化合物、糖苷、核苷類化合物以及生物大分子的合成中。根據雙鍵位置來劃分，不飽和糖可分為端基不飽和糖和非端基不飽和糖，其中非端基不飽和糖包括2，3-烯，3，4-烯， 4，5-烯，5，6-烯等。端基不飽和糖是端基碳與相鄰碳原子間有一雙鍵的糖衍生物，端基不飽和糖統稱為烯糖(有些書中稱為糖烯)。由于烯糖及其衍生物有機合成中的重要作用和巨大潛能，很多化學家對其合成也不斷進行研究，目前關于烯糖的制備和烯糖的加成有多種方法。
在現有技術中，烯糖與醇類化合物的加成反應一般采用鹽酸作為催化劑，進行加成反應，然而，這種方法得到的烯糖加成產物的純度和得率較低。發明內容
本發明的目的在于提供一種烯糖與醇類化合物的加成方法，本發明提供的方法得到的烯糖加成產物具有較高的純度和得率。
本發明提供了一種烯糖與醇類化合物的加成方法，包括以下步驟
a)將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中混合，進行加成反
b)將所述步驟a)得到的反應液的pH值調至中性；
c)采用第二有機溶劑清洗所述步驟b)得到的中性反應液，得到反應產物；
所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。
優選的，所述醇類化合物的碳原子數為廣5。
優選的，所述第一有機溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶和乙酸中的一種或多種。
優選的，所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于8的液態烷烴。
優選的，所述烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽的摩爾比為I: (Γ10): (O. 02 O. 15)。
優選的，所述烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽的摩爾比為I: (3^8): (O. 05 O. 12)。
優選的，所述步驟a)中加成反應的溫度為30°C 50°C。
優選的，所述步驟a)中加成反應的時間為ltT5h。
優選的，所述步驟b)為
采用堿性化合物將所述步驟a)得到的反應液的pH值調至中性，所述堿性化合物為碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物中的一種或多種。
優選的，所述步驟a)中的加成反應在惰性氣體中進行。
本發明提供了一種烯糖與醇類化合物的加成方法，包括以下步驟a)將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中混合，進行加成反應；b)將所述步驟a)得到的反應液的PH值調至中性；c)采用第二有機溶劑清洗所述步驟b)得到的中性反應液，得到反應產物；所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。本發明提供的方法采用三苯基膦氫溴酸鹽作為催化劑，完成烯糖和醇類化合物的加成反應后，將得到的產物采用第二有機溶劑進行清洗，得到烯糖的加成產物。在本發明中，作為催化劑的三苯基膦氫溴酸鹽的酸性相對較小，使烯糖的加成反應具有較高的反應效率，而且烯糖能夠充分反應，提高了烯糖加成產物的得率；而且本發明采用的催化劑能夠溶解于第二有機溶劑中，而得到的烯糖加成產物卻不溶于第二有機溶劑，所以采用本發明所述第二有機溶劑清洗反應液去除催化劑，提高了得到的烯糖加成產物的純度。因此，本發明提供的方法能夠同時提高烯糖與醇類化合物加成產物的純度和得率。實驗結果表明，本發明提供的方法得到的烯糖加成產物的純度可達97. 5%，產物的得率可達93. 5%。
具體實施方式
一種烯糖與醇類化合物的加成方法，包括以下步驟
a)將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中混合，進行加成反
b)將所述步驟a)得到的反應液的pH值調至中性；
c)采用第二有機溶劑清洗所述步驟b)得到的中性反應液，得到反應產物；
所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。
本發明研究表明，現有技術采用鹽酸作為催化劑，其酸性相對較大，由于烯糖對酸不穩定，較大酸度的鹽酸不利于烯糖的加成反應；而且在加成反應后的后處理中，沒有有效地去除催化劑的方法，使得到的加成反應產物的純度和得率較低。
本發明提供了一種烯糖與醇類化合物的加成方法，本發明采用三苯基膦氫溴酸鹽為催化劑，將得到的加成反應的反應液用第二有機溶劑清洗，所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。本發明采用的催化劑相對酸性較小，有利于催化烯糖的加成反應，且提高了反應的效率，使烯糖能夠更加完全的反應，提高了得到的產物的得率；而且本發明采用的第二有機溶劑能夠溶解催化劑，不溶解反應產物，從而使得催化劑從反應產物中析出，提高了烯糖加成反應產物的純度，因此本發明提供的方法能夠同時提高烯糖加成反應產物的純度和得率。
本發明首先將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中混合，進行加成反應。本發明優選在惰性氣氛下進行所述加成反應，本發明對所述惰性氣氛的來源沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的惰性氣氛即可，如氮氣氣氛、氦氣氣氛等；本發明對所述烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中的混合順序沒有特殊的限制，可以先將烯糖溶解在第一有機溶劑中，得到烯糖的第一有機溶劑溶液，然后再向其中加入醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽，也可以先將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽先混合，再將得到的混合物溶于第一有機溶劑中；
本發發明對所述烯糖的種類沒有特殊的限制，適用于本領域技術人員熟知的能夠發生加成反應的烯糖，如所述烯糖可以為L-阿拉伯烯糖、D-葡萄烯糖或D-核糖烯等；所述醇類化合物的碳原子數優選為廣5，更優選為2 4，最優選為叔丁醇；所述第一有機溶劑優選為乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶和乙酸中的一種或多種，更優選為乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、正丙醇或甲醇中的一種或多種，最優選為乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一種或兩種；所述烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽的摩爾比優選為I: (Γιο): (O. 02 O. 15)，更優選為 I: (3 8) : (O. 05 O. 12);
在本發明中，所述加成反應的溫度優選為30°C 50°C，更優選為35°C ^45°C ;所述加成反應的時間優選為lhlh，更優選為2tT3. 5h。
完成加成反應后，本發明將得到的加成反應的反應液的pH值調至中性。本發明為了更進一步地促進烯糖的完全反應，優選在剩余烯糖占烯糖原料的質量分數小于3wt%時結束上述加成反應。本發明對所述檢測烯糖含量的方法沒有特殊的限制，可以采用本領域技術人員熟知的氣相色譜、液相色譜或核磁共振氫譜進行檢測；結束加成反應后，本發明將得到的反應液的PH值調至中性，本發明對所述調節反應液pH值的方法沒有特殊的限制， 優選向其中加入堿性化合物，更優選為向其中加入堿性化合物溶液，所述堿性化合物優選為碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物中的一種或多種，更優選為碳酸鹽，最優選為碳酸鈉或碳酸鉀；所述堿性化合物溶液的質量濃度優選為5wt% ^10wt% ;在本發明中，所述中性為一個寬泛的范圍，在pH值為7附近即可，如可以將反應的pH值調至7. 5，也可以調至7. I，還可以調至7. 4 ；
得到中性反應液后，本發明采用第二有機溶劑清洗所述中性反應液，得到反應產物，所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。在本發明中，所述第二有機溶劑能夠溶解催化劑，不會溶解加成反應的產物，采用所述第二有機溶劑對得到的中性反應液進行清洗，清洗掉產物中摻入的催化劑，從而提高了得到的加成產物的純度；本發明對所述清洗的次數沒有特殊限制，能夠將反應液清洗至其中無三苯基膦即可，本發明對所述檢測三苯基膦的方法沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的檢測三苯基膦的技術方案即可，如可以采用氣相色譜、液相色譜或核磁共振氫譜進行檢測；
在本發明中，所述第二有機溶劑優選為碳原子數小于等于8的液態烷烴，更優選為正己烷、異己烷、正辛烷或異辛烷中的一種或多種。
得到烯糖的加成產物后，本發明可以采用氣相色譜、液相色譜或核磁共振氫譜檢測產物的純度，本發明對所述氣相色譜、液相色譜或核磁共振氫譜檢測的方法沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的相色譜、液相色譜或核磁共振氫譜檢測的技術方案即可， 本發明的檢測結果表明，本發明提供的方法得到的烯糖加成產物的純度可達97. 5%，產物的得率可達93.5%，這說明，本發明提供的方法同時提高了產物的純度和得率。
本發明提供了一種烯糖與醇類化合物的加成方法，包括以下步驟a)將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中混合，進行加成反應；b)將所述步驟a)得到的反應液的PH值調至中性；c)采用第二有機溶劑清洗所述步驟b)得到的中性反應液，得到反應產物；所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。本發明提供的方法采用三苯基膦氫溴酸鹽作為催化劑，完成加成反應后，將得到的產物采用第二有機溶劑進行清洗，得到烯糖的加成產物。在本發明中，作為催化劑的三苯基膦氫溴酸鹽酸性相對較小， 使烯糖的加成反應具有較高的反應效率，而且烯糖能夠充分反應，提高了烯糖加成產物的得率；而且本發明采用的催化劑能夠溶解于第二有機溶劑中，而得到的烯糖加成產物卻不溶于第二有機溶劑，所以采用本發明所述第二有機溶劑清洗反應液去除催化劑，提高了得到的烯糖加成產物的純度。
為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的烯糖與醇類化合物的加成方法進行詳細地描述，但不能將它們理解為對本發明保護范圍的限定。
在以下實施例中，三苯基膦氫溴酸鹽由上海邁瑞爾化學技術有限公司提供，CAS號為 6399-81-1。
實施例I
將lmol L-阿拉伯烯糖用5mol乙酸乙酯溶解后，將得到的L-阿拉伯烯糖的乙酸乙酯溶液加入反應容器中，再向其中加入Imol叔丁醇和O. 05mol三苯基膦氫溴酸鹽，溫度保持在35°C，反應2h后，采用氣相色譜檢測得到烯糖含量為2. 98%，此時停止反應；用質量分數為5%的碳酸鈉溶液將上述反應溶液洗至pH值為7. 2，再用異己烷清洗上述溶液，氣相色譜檢測反應液中無三苯基膦，得到反應產物。
本發明采用氣相色譜法檢測得到反應產物的純度為95. 3%，計算得到反應產物的得率為91. 2%，結果如表I所示，表I為本發明實施例和比較例得到的產物的純度和得率。
實施例2
將lmol L-阿拉伯烯糖用6mol乙酸乙酯溶解后，將得到的L-阿拉伯糖的乙酸乙酯溶液加入反應容器中，再向其中加入2mol叔丁醇和O. 12mol三苯基膦氫溴酸鹽，溫度保持在45°C，反應2h后，采用氣相色譜檢測烯糖含量O. 05%，此時停止反應；用質量分數為10% 的碳酸鈉溶液將上述反應溶液洗至PH值為7. 5 ;再用異己烷洗上述溶液，氣相色譜檢測反應液中無三苯基膦，得到反應產物。
本發明采用液相色譜檢測得到的反應產物的純度為97. 2%，計算得到反應產物的6得率為93. 5%，結果如表I所示，表I為本發明實施例和比較例得到的產物的純度和得率。
實施例3
將lmol D-葡萄烯糖用5mol乙酸乙酯溶解后，將得到的D-葡萄烯糖乙酸乙酯溶液加入反應容器中，再向其中加入I. 2mol叔丁醇和O. 08mol三苯基膦氫溴酸鹽，溫度保持在40°C，反應2h后，采用氣相色譜檢測烯糖含量O. 07%，此時停止反應；用質量分數為8%的碳酸鈉溶液將上述反應溶液洗至PH值為7. I ;再用異己烷洗上述溶液，氣相色譜檢測反應液中無三苯基膦，得到反應產物。
本發明采用核磁共振氫譜檢測得到反應產物的純度為97. 5%，計算得到反應產物的得率為92. 3%，結果如表I所示，表I為本發明實施例和比較例得到的產物的純度和得率。
實施例4
將lmol D-核糖烯用5. 5mol乙酸乙酯溶解后，將得到的D-核糖烯乙酸乙酯溶液加入反應容器中，再向其中加入I. 3mol叔丁醇和O. 07mol三苯基膦氫溴酸鹽，溫度保持在 38°C，反應3h后，采用氣相色譜檢測烯糖含量O. 12%，此時停止反應；用質量分數為6%的碳酸鈉溶液將上述反應溶液洗至PH值為7. 4 ;再用異己烷洗上述溶液，氣相色譜檢測反應液中無三苯基膦，得到反應產物。
本發明采用氣相色譜檢測得到反應產物的純度為97. 5%，計算得到反應產物的得率為93. 3%，結果如表I所示，表I為本發明實施例和比較例得到的產物的純度和得率。
比較例I
將lmol L-阿拉伯烯糖用6mol乙酸乙酯溶解后，將得到的L-阿拉伯烯糖乙酸乙酯溶液加入反應容器中，再向其中加入2mol叔丁醇和ImL摩爾濃度為O. Imol/mL的鹽酸， pH值為4. 5，溫度保持在45°C，反應2h后，采用氣相色譜檢測得到烯糖含量O. 05%，此時停止反應；用質量分數為10%的碳酸鈉溶液將上述反應溶液洗至pH值為7. 5 ;再用異己燒洗上述溶液，氣相色譜檢測反應液中無三苯基膦，得到反應產物。
本發明采用氣相色譜檢測得到反應產物的純度為96. 3%，計算得到反應產物的得率為73. 5%，結果如表I所示，表I為本發明實施例和比較例得到的產物的純度和得率。
表I本發明實施例和比較例得到的產物的純度和得率
權利要求
1.一種烯糖與醇類化合物的加成方法，包括以下步驟a)將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中混合，進行加成反應；b)將所述步驟a)得到的反應液的pH值調至中性；c)采用第二有機溶劑清洗所述步驟b)得到的中性反應液，得到反應產物；所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述醇類化合物的碳原子數為廣5。
3.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶和乙酸中的一種或多種。
4.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于8 的液態烷烴。
5.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽的摩爾比為I: (Γιο) : (O. 02 O. 15)。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽的摩爾比為I: (3 8) : (O. 05 O. 12)。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟a)中加成反應的溫度為 300C 50O。
8.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟a)中加成反應的時間為ltT5h。
9.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟b)為采用堿性化合物將所述步驟a)得到的反應液的pH值調至中性，所述堿性化合物為碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物中的一種或多種。
10.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟a)中的加成反應在惰性氣體中進行。
全文摘要
本發明提供了一種烯糖與醇類化合物的加成方法，包括以下步驟a)將烯糖、醇類化合物和三苯基膦氫溴酸鹽在第一有機溶劑中混合，進行加成反應；b)將所述步驟a)得到的反應液的pH值調至中性；c)采用第二有機溶劑清洗所述步驟b)得到的中性反應液，得到反應產物；所述第二有機溶劑為碳原子數小于等于10的液態烷烴。在本發明中，三苯基膦氫溴酸鹽作為催化劑，其酸性相對較小，使烯糖的加成反應具有較高的反應效率，而且烯糖能夠充分反應，提高了烯糖加成產物的得率；而且本發明采用的第二有機溶劑能夠溶解催化劑，不溶解產物，所以采用本發明中的第二有機溶劑清洗反應液去除催化劑，提高了得到的烯糖加成產物的純度。
文檔編號C07H1/00GK102936270SQ20121049697
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月28日 優先權日2012年11月28日
發明者唐地源, 劉頂, 王恩華 申請人:濟南圣泉唐和唐生物科技有限公司