專利名稱：埃索美拉唑的制備方法及埃索美拉唑鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種埃索美拉唑及埃索美拉唑鹽的制備方法。
背景技術：
埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，其化學名稱為(S)-5-甲氧基-2-[[4_甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式為C17H19N3O3S15埃索美拉唑屬于異構體質子泵抑制劑，質子泵抑制劑(PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關疾病的首選藥物。
埃索美拉唑鹽是通過埃索美拉唑成鹽修飾得到的，埃索美拉唑鹽能夠降低對機體的刺激性，并且在機體中具有良好的溶解性，提高生物利用度，從而能夠產生更理想的藥理作用，常見的埃索美拉唑鹽主要有埃索美拉唑鈉、埃索美拉唑鉀、埃索美拉唑鎂。
目前，埃索美拉唑鹽主要通過埃索美拉唑成鹽得到，因此，埃索美拉唑的制備方法不僅影響埃索美拉唑的收率和純度，而且影響埃索美拉唑鹽的收率和純度。埃索美拉唑的制備方法有外消旋體奧美拉唑拆分法、奧美拉唑硫醚物不對稱催化氧化法和生物化學氧化法，但是由于外消旋體奧美拉唑拆分法會浪費一半的奧美拉唑，造成環境污染和經濟損失，而且有光學活性的拆分劑價格也較昂貴，因此這種拆分法在工業上的大規模使用受到限制；生物化學氧化法由于操作復雜且選擇性低，所以其應用也受到限制；目前常見的制備埃索美拉唑的方法為奧美拉唑硫醚物不對稱催化氧化法，例如國際專利申請 W096/02535公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙酯與鈦金屬絡合物和堿存在下，用過氧化氫類衍生物氧化奧美拉唑硫醚物得到S-奧美拉唑的方法；國際專利申請W003/089408描述了在手性單齒(S) -(+)-扁桃酸酯與鈦或釩的絡合物催化下，同時在堿的存在下氧化奧美拉唑硫醚得到左旋奧美拉唑的方法。但是，在上述制備過程中容易產生大量的雜質氮氧化物和砜，影響埃索美拉唑及其鹽的收率及純度，難以實現工業化生產。發明內容
有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種埃索美拉唑的制備方法及埃索美拉唑鹽的制備方法，本發明提供的制備方法降低了雜質氮氧化物和砜的產生，提高了埃索美拉唑及埃索美拉唑鹽的收率和純度。
本發明提供了一種埃索美拉唑鹽的制備方法，包括
a、2_氣甲基_4_硝基_3，5_ 二甲基卩比唳鹽酸鹽、無機喊和5_甲氧基-2-疏基苯并咪唑在水中反應，得到具有式(I)結構的化合物，
權利要求
1.一種埃索美拉唑鹽的制備方法，包括a、2-氯甲基-4-硝基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽、無機堿和5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑在水中反應，得到具有式(I)結構的化合物，
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性誘導劑為(1S，2S)_(+)-2-氨基環己醇鹽酸鹽；所述催化劑包括催化劑載體和負載于所述催化劑載體上的Mo。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化劑為異丙基過氧化氫或叔丁基過氧化氫。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b中，在1(T30°C條件下向所述有機溶劑中加入氧化劑。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b中，所述有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、4-甲基-2-戊酮或二氯甲烷。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟c中，所述反應溫度為35 45°C， 反應時間為5 8小時。
8.一種埃索美拉唑鎂的制備方法，包括無機鎂鹽、水和權利要求f 7任意一項所述的制備方法制備得到的埃索美拉唑鹽在有機溶劑中反應，得到埃索美拉唑鎂。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將無機鎂鹽、水和埃索美拉唑鹽在有機溶劑中反應得到的反應產物用酮重結晶，得到埃索美拉唑鎂二水合物。
10.一種埃索美拉唑的制備方法，包括將權利要求1、任意一項所述的制備方法制備得到的埃索美拉唑鹽溶解在溶劑中，調節pH值至7 8，得到埃索美拉唑。
全文摘要
本發明以2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽和5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑為起始原料，經過縮合、不對稱氧化、甲氧化來制備埃索美拉唑鹽，該制備方法重復性好，操作簡單，易于工業化生產，且該制備方法制備條件溫和，并在制備過程中降低了雜質氮氧化物和砜的產生，提高了所述埃索美拉唑鹽的收率和純度。
文檔編號C07D401/12GK102993181SQ20121057477
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者宋偉國, 褚亞飛, 高東圣, 董良軍, 楊磊, 王偉, 田梅, 呂偉香, 劉 東 申請人:壽光富康制藥有限公司