專利名稱：一種氟比洛芬酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種氟比洛芬酯的制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
氟比洛芬酯化學名為(± ) 2- (2-氟-4-聯苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯結構式為
權利要求
1.一種氟比洛芬酯的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將鄰氟苯胺在1，3-二溴-5，5- 二甲基海因(DBDMH)的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，(2)4-溴-2-氟苯胺在催化劑及亞硝酸鈉的作用下，與苯縮合生成4-溴-2-氟聯苯，(3)4-溴-2-氟聯苯在催化劑的作用下與2-溴丙酸鈉經格氏反應再經酸化反應生成 2- (2-氟-4-聯苯基)丙酸，(4)乙酰氯與三聚乙醛在催化劑的作用下縮合生成1-氯乙酸乙基酯，(5)2- (2-氟-4-聯苯基)丙酸與1-氯乙酸乙基酯縮合生成目標化合物氟比洛芬酯，(6)氟比洛芬酯粗品經過分子蒸餾，得到氟比洛芬酯終產品。
2.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(I)中采用的溶劑選自 N, N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混合物；步驟(I)中DBDMH的滴加溫度為_30°C 'I(TC。
3.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(2)中加入的酸選自苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸；步驟(2)中亞硝酸鈉與4-溴-2-氟苯胺的物料比例為1:1至4:1 ;步驟(2)中反應溫度為650C 70。。。
4.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(3)中所用的溶劑選自 乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁醚；步驟(3)中反應溫度為62°C 68°C; 步驟(3)中4-溴-2-氟聯苯與催化劑、2-溴丙酸鈉的物料比例為1:1. 2 :1.1。
5.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(4)中的催化劑為無水氯化鋅；步驟(4)中的乙酰氯的滴加溫度為-10°C _5°C。
6.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(5)中2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸與無水碳酸鉀，1-氯乙酸乙基酯的物料比例為1:1.2 :1.3 ;步驟(5)中反應溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃中的一種；步驟(5)中反應溫度為65°C 70°C。
7.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(6)中氟比洛芬酯粗品經過兩次分子蒸餾。
8.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(6)中第一次蒸餾蒸餾體系的真空壓力為3. 5 5. Ombar，循環油浴的溫度為80°C 85°C。
9.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟(6)中第二次蒸餾蒸餾體系真空壓力為O. 05 O. 20mbar，循環油浴的溫度為140°C 145°C。
10.根據權利要求1的氟比洛芬酯制備方法，其特征在于步驟如下(1)4-溴-2-氟苯胺的制備將111. 12g(1.0mol)鄰氟苯胺溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌狀態下將反應溫度降至-300C ο將14. 30g(0. 5mol) DBDMH溶于75ml N, N- 二甲基甲酰胺中，慢慢滴加至鄰氟苯胺溶液中，滴加過程中控制溫度在_25°C '20°C之間。滴加完成后，繼續反應30min。 然后將反應液倒入500ml萃取溶液(乙酸乙酯正己烷=1:5)中，攪拌并加入300ml 5%氫氧化鈉水溶液，萃取分層。水層再用萃取溶液提取I次。合并有機層，用IOOml水洗滌3次， IOOml飽和食鹽水洗滌I次。無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到產物182g，產率95. 8%。(2)4-溴-2-氟聯苯的制備將110. 4g (1. 6mol)亞硝酸鈉加入250ml水和2400ml苯的混合溶液中，加熱至 65°C 70°C，劇烈的攪拌。將152. Og (O. 8mol)4_溴-2-氟苯胺及96.1g (1.6mol)冰醋酸溶于800ml苯中，并將上述混合溶液慢慢的滴加至反應液中，控制滴加的速度，將整個滴加的時間控制在5h左右。滴加完成后繼續加熱反應3h,停止反應。待反應液降至室溫后卒取，有機相用900ml硫酸鈉溶液洗滌3次，600ml飽和食鹽水洗滌I次。真空濃縮后，將粗品溶于800ml 85%的硫酸溶液中，用2000ml正己烷萃取3次，然后有機相再用2000ml 5%碳酸氫鈉水溶液洗滌5次，600ml飽和食鹽水洗滌I次，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到產物 138. 6g，產率 69. 0%。(3)2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸的制備氮氣保護下，將14. 4g(0. 6mol)新打磨至光亮鎂條剪成碎片,加至600ml無水四氫呋喃中，然后加入一粒碘。將125. 5g(0. 5mol) 4-溴-2-氟聯苯溶于500ml無水四氫呋喃中,力口熱至40°C。反應引發后，停止加熱，繼續滴加。滴加完成后，回流反應2h至鎂屑基本消失， 將反應液冷卻至(TC。加入96. 3g(0. 55mol)2-溴丙酸鈉，加熱回流反應1.5h。反應結束后， 冷卻至(TC，依次加入75ml水、350ml濃鹽酸，750ml石油醚，升溫至50°C，攪拌Ih后停止。 分層，有機相用2500ml水溶液洗滌4次，750ml飽和食鹽水洗滌I次，然后倒入2500ml預冷的石油醚溶液中，攪拌，析出白色固體。過濾干燥后得到產物93. 5g，產率76. 6%。(4)1-氯乙酸乙基酯的制備氮氣保護下，將13. 6g(0.1mol)氯化鋅加入至264. 3g(2. Omol)三聚乙醛中，在室溫攪拌lOmin，將溫度降至-10°C。將471g (6. Omol)乙酰氯滴加至反應液中，滴加過程中保持反應溫度在-10°C '5°C之間，滴加結束后，逐漸升至室溫下反應lh。反應結束后，將反應液倒入1200ml冰水中，攪拌15min，加入1600ml萃取液(乙酸乙酯正己烷=1 5)萃取，有機相用600ml 5%碳酸氫鈉洗滌3次，500ml飽和食鹽水洗滌I次。無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。 減壓蒸餾，壓力6(T63mbar，收集48°C _51°C餾分，得到產物516. 3g，產率70. 2%。(5)氟比洛芬酯的制備將73. 3g (O. 3mol)化合物5溶于500ml N，N-二甲基甲酰胺并攪拌，待其完全溶解后， 分批加入49. 7g (O. 36mol)經過干燥的無水碳酸鉀，升溫至40°C攪拌O. 5h。將反應將至室溫，然后向反應器中滴加47. 8g (O. 39mol)化合物6，滴加完成后，升溫至65 70°C反應， 2h后停止加熱。待冷卻后依次加入600ml水和IOOOml乙酸乙酯，充分混合后分層，水相用 500ml乙酸乙酯提取2次。有機相加入500ml 5%碳酸氫鈉水溶液洗滌8次，再加入400ml 水洗滌2次，400ml飽和食鹽水洗滌I次。無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到氟比洛芬酯粗品 80. lg，產率 80. 8%ο(6)氟比洛芬酯的精制將66.1g(O. 2mol)氟比洛芬酯粗品加入至分子蒸餾儀進樣滴 液漏斗中，調整循環油浴的溫度至85°C，調節控制分子蒸餾儀真空壓力為4. lmbar，刮膜器轉速為300r/min，控制樣品滴加入分子蒸餾儀速度為28 30ml/min，開始一次蒸餾。收集沿儀器內壁流下的重組分樣品，小分子物質氣化后在冷阱處被液氮冷卻。一次蒸餾完成后，將得到的樣品直接加入至進樣滴液漏斗中，將循環油浴的溫度升至140°C，調節控制分子蒸餾儀真空壓力為O. 09mbar, 刮膜器轉速為400r/min，控制樣品滴加入分子蒸餾儀速度為23ml/min，開始分子蒸餾。 收集氣化后沿儀器中央的冷凝器流下的輕組分樣品，即為氟比洛芬酯終產品，為無色透明油狀物，共63. 2g，收率95. 6%，產品純度99. 5%。·
全文摘要
本發明涉及一種氟比洛芬酯的制備方法，該方法包括將鄰氟苯胺在1,3-二溴-5,5-二甲基海因的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，其在催化劑及亞硝酸鈉的作用下，與苯縮合生成4-溴-2-氟聯苯，其在催化劑的作用下與2-溴丙酸鈉經格氏反應再經酸化反應生成2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸，其與1-氯乙酸乙基酯縮合生成目標化合物氟比洛芬酯，氟比洛芬酯粗品經過分子蒸餾，得到氟比洛芬酯終產品。
文檔編號C07C67/11GK103012144SQ201210574448
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者袁淑杰, 王麗娜, 齊巖, 葛存慧, 李鄭武, 王孝文, 李金花, 席珊珊, 高晶, 宋紫玉 申請人:哈藥集團技術中心