呫噸酮化合物的衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及呫噸酮類似物。這類化合物可以用于治療細菌感染。
【專利說明】咕噸酮化合物的衍生物
【技術領域】
[0001] 本公開一般涉及咕噸酮化合物的衍生物。本公開還涉及咕噸酮化合物的衍生物在 微生物疾病治療方面的用途。
[0002] 背景
[0003] 典型地，抗生素藥物用于治療患者的微生物感染。許多曾經致人死亡的疾病現在 可以使用抗生素有效的治療。然而，某些微生物有機體對常用抗生素已經有了抗性。
[0004] 對抗生素有抗性的細菌是非常難以被大多數抗生素殺滅的細菌并且常常需要非 常高濃度的抗生素或幾種抗生素的組合。它們能夠在一種或幾種抗生素劑存在下生存并且 甚至繁殖。大部分誘發感染的細菌可以至少對一些抗生素產生抗性。對許多抗生素有抗性 的細菌被稱為多重抗性生物體（MR0)或多重抗藥性MDR。
[0005] 抗生素抗性可以導致嚴重且長期的疾病和/或死亡，并且是世界范圍內重要的公 共衛生問題。其可通過以下可被最小化：避免不必要的處方用抗生素或過量處方用抗生素、 正確使用處方抗生素以及良好的衛生和感染控制。
[0006] 某些細菌對某些抗生素有天然抗性。例如，節青霉素 （benzyl penicillin)對大 多數在人體消化系統（腸）中發現的有機體影響非常小。一些細菌對曾經常用于治療它 們的抗生素已產生抗性。例如，金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)('金葡萄球菌 (golden staph)'）和淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae)(淋病（gonorrhoea)的誘因） 現在幾乎總是對芐青霉素有抗性。過去這些細菌通常是通過青霉素來控制的。
[0007] 抗生素抗性的最嚴重問題是細菌已經對幾乎所有容易獲得的抗生素有抗性。重要 的實例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)、耐萬古霉素腸球菌（Enterococcus) (VRE)和 多抗藥性結核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis) (MDR-TB)。
[0008] MRSA目前是最嚴重的醫院獲得性感染，并且由于它對幾乎所有已知且最強的抗生 素都沒有反應，所以被稱為超出人類控制的"超級病菌"。事實上，由于"超級病菌"不能抑 制的性質，專家已經預言抗生素時代已經結束。
[0009] 一種有效針對MRSA感染的有前途的方法為通過分子模擬天然抗微生物肽（AMP) 和利用天然化合物的方法開發新一代抗生素。
[0010] 需要提供克服或至少改善以上描述的一種或多種缺點的替代抗生素劑。
[0011] 概述
[0012] 根據第一方面，提供了式I的化合物或其鹽：
[0013]
【權利要求】
1.式I的化合物或其鹽：
其中 R1和R2中的每個各自獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜環燒 基、雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基、_(C=0)Rn、_(C=0)0Rn、_(C=0)NR 12R13、-S02Rn、-S02NR 12R13 或R14、其中R14為 其中
n 為 0-20 ; X 為-0-> -(C=0)-, -0(C=0)-, -(C=0)0-, -N(Rn)-, - (C=0) N (R11)-N(Rn) (C=0) -、-0 (C=0) N (R11) -、-N (R11) (C=0) 0-、-N (R12) (C=0) N (R13) -、-NRnS02-或-S02NRn-; R15、R16、R17、R18、R19、R 20、R21和R22中的每一個每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、 環燒基、環稀基、環稀基、芳燒基、雜芳基、雜環燒基、雜環稀基、齒化物、氛基、硝基、異氛酸 酯、-R14、-OR 11、-SR11、- (C=0) R11、- (C=0) 0R11、-0 (C=0) R11、-0 (C=0) OR11、- (C=0) NR12R13、-0 (C=0) NR12R13、-NR12 (C=0) OR13、-NR12R13、-N (R12) 2R13、-N (R12) -NR12R13、-NR12 (C=0) R13、- (S=0) R11、-SO#1 1、-S03Rn、-0S0 3Rn、-0P020Rn、-S02NR 12R13、- (C=NR12) NR12R13、-NR13 (C=NR12) R11 或-N (R13) (C=NR12) NR12R13 ;或者R15、R16、R17、R18、R 19、R2°、R21、R22或R23中的任意兩個實例連同它們所結合的碳 一起形成（C=0);或者R 15、R16、R17、R18、R19、R 2°、R21、R22或R23中的任意兩個實例連同它們所 結合的碳一起形成3-8元碳環或雜環；或者R 15、R16、R17、R18、R19、R 2°、R21、R22或R23中的任意 兩個實例一起形成鍵； R23每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜芳基、雜 環烷基、雜環烯基、鹵化物、氰基、硝基、異氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、_(C=0)R n、_(C=0) OR11、-0 (C=0) R11、-0 (C=0) OR11、- (C=0) NR12R13、-0 (C=0) NR12R13、-NR12 (C=0) OR13、-NR12R13、-Νφ1 2) 2R13、-N (R12) -NR12R13、-NR12 (C=0) R13、- (S=0) R11、-S02Rn、-S03Rn、-0S0 3Rn、-0P020Rn、-P020R n 、-S02NR12R13、-(C=NR12)NR 12R13、-NR13(C=NR12)Rn、-NR 11 (C=NR12)R13、-N(R13) (C=NR12)NR12R13、
R3和R1CI中的每個每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、 芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基、_0(C=0)Rn、-0(C=0)0Rn、-0(C=0) NR12R13、-0S03Rn 或-0P020Rn ; R4和R5中的每個獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜環燒基、 雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基、-OR11、-0 (C=0) R11、-0 (C=0) OR11 或-0 (C=0) NR12R13 ;或者 R4 和 R5 連同它們所結合的碳一起形成（C=0); R6、R7、R8和R9中的每一個每次出現時獨立地為氫；或者R 6和R7 -起形成鍵；或者R8和 R9 -起形成鍵； R11每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜環燒基、雜環 烯基、雜芳基、雜芳烷基或R14;并且 R12和R13中的每一個每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷 基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基或R14 ;或者R12或R13 -起形成3-8元雜環，其中 R1或R2中至少一個為R14。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中R1(l為烷基。
3. 如權利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5連同它們所結合的碳一起形成（C=0)。
4. 如權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中R6和R7 -起形成鍵以及R8 和R9-起形成鍵。
5. 如權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物，其中R1和R2中每一個為R14。
6. 如權利要求5所述的化合物，其中R1和R2中的每一個為（CH2) nR23并且R23每次出現時 獨立地為雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵化物、-OR11、-SR11、- (C=0) R11、- (C=0) OR11、-0 (C=0) R11、-0 (C=0) OR11、- (C=0) NR12R13、-0 (C=0) NR12R13、-NR12 (C=0) OR13、-NR12R13、-N (R12) 2R13、-N (R12) -NR12R13、-NR12 (C=0) R13、- (S=0) R11、-S02Rn、-S03Rn、-0S0 3Rn、-0P020Rn、-S02NR 12R13、- (C=NR12) NR12R13、-NR13(C=NR12)R n 或-N(R13) (C=NR12)NR12R13。
7. 如權利要求1至6中任一權利要求所述的化合物，其中R23選自
8. 式II的化合物或其鹽： 其中
m 為 0-10 ; Y為0或H2 ; B 為 0H 或 OR11 或 NRnR24 ; R3和R1CI中的每個每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、 芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基、_0(C=0)Rn、-0(C=0)0Rn、-0(C=0) NR12R13、-0S03Rn 或-0P020Rn ; R4和R5中的每個獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜環燒基、 雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基、-OR11、-0 (C=0) R11、-0 (C=0) OR11 或-0 (C=0) NR12R13 ;或者 R4 和 R5 連同它們所結合的碳一起形成（C=0); R6、R7、R8和R9中的每一個每次出現時獨立地為氫；或者R 6和R7 -起形成鍵；或者R8和 R9 -起形成鍵； R11每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜環燒基、雜環 烯基、雜芳基或雜芳烷基；或者R11和R24連同它們所連接的氮一起形成3-8元雜環； R12和R13中的每一個每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷 基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基或雜芳烷基；或者R12或R13 -起形成3-8元雜環； R24為
其中 η 為 0-12 ; X 為-0-> -(C=0)-, -0(C=0)-, -(C=0)0-, -N(Rn)-, - (C=0) N (R11)-N(Rn) (C=0) -、-0 (C=0) N (R11) -、-N (R11) (C=0) 0-、-N (R12) (C=0) N (R13) -、-NRnS02-或-S02NRn-; R15、R16、R17、R18、R19、R 2°、R21和R22中的每一個每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、 塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜芳基、雜環燒基、雜環稀基、齒化物、氛基、硝基、異氛酸 酯、-R24、-OR 11、-SR11、- (C=0) R11、- (C=0) 0R11、-0 (C=0) R11、-0 (C=0) OR11、- (C=0) NR12R13、-0 (C=0) NR12R13、-NR12(C=0)0R13、-NR 12R13、-N(R12)2R13、-N(R 12)-NR12R13、-NR12(C=0)R13、_(S=0)R n、 -S02Rn、-S03Rn、-0S0 3Rn、-0P020Rn、-P020R n、-S02NR12R13、_(C=NR12)NR 12R13、-NR13(C=NR12) 尺 11、-順11(〇=順12)1?13或，〇〇(〇=順 12)順121?13;或者1?15、1?16、1? 17、1?18、1?19、1?2〇、1?21、妒 2或1?23中 的任意兩個實例連同它們所結合的碳一起形成（c=0);或者R15、R 16、R17、R18、R19、R2°、R 21、R22 或R23中的任意兩個實例連同它們所結合的碳一起形成3-8元碳環或雜環；或者R15、R 16、R17、 R18、R19、R2°、R21、R22或R 23中的任意兩個實例一起形成鍵；并且 R23每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜芳 基、雜環烷基、雜環烯基、鹵化物、氰基、硝基、異氰酸酯、氨基酸、二肽、三肽、寡 肽、-R24、-OR 11、-SR11、-(C=0)Ru、-(C=0)0Ru、-0(C=0)R u、-0(C=0)0Ru、_(C=0) NR12R13、-0(C=0)NR12R13、-NR 12(C=0)0R13、-NR12R13、-N(R 12)2R13、-N(R12)-NR12R 13、-N R12(C=0)R13、_(S=0)Ru、-S02R u、-S03Ru、-OSOsR11、-0P020R u、-P020Ru、-SC^NR12!?1 3、_(C=NR12)NR12R13、-NR13(C=NR 12)Ru、-NRu(C=NR12)R13、-N(R 13) (C=NR12)NR12R13、
9.如權利要求8所述的化合物，其中R1(l為烷基。
10. 如權利要求8或9所述的化合物，其中R4和R5連同它們所結合的碳一起形成 (C=0)。
11. 如權利要求8至10中任一權利要求所述的化合物，其中R6和R7 -起形成鍵以及 R8和R9-起形成鍵。
12. 如權利要求8至11中任一權利要求所述的化合物，其中Μ為1 ;B為NHR24和R24選 白
其中 m 為 1-10 ; R3和R1CI中的每個每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、 芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基、_0(C=0)Rn、-0(C=0)0Rn、-0(C=0) NR12R13、-0S03Rn 或-0P020Rn ; R4和R5獨立地選自氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜環燒基、雜環稀基、 雜芳基、雜芳烷基、-(?11、-0化=0)1?11、-0化=0)(?11和-0化=0)順 121?13;或者1?4和1?5連同它們 所結合的碳一起形成（c=o); R6、R7、R8和R9中的每一個每次出現時獨立地為氫；或者R 6和R7 -起形成鍵；或者R8和 R9 -起形成鍵； R11每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜環燒基、雜環 烯基、雜芳基、雜芳烷基；或者R11和R24連同它們所連接的氮一起形成3-8元雜環； R12和R13中的每一個每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷 基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基或雜芳烷基；或者R12或R13 -起形成3-8元雜環； R24為
其中 η 為 0-12 ; X 為-0-> -(C=0)-, -0(C=0)-, -(C=0)0-, -N(Rn)-, - (C=0) N (R11)-, -N(Rn) (C=0) -、-0 (C=0) N (R11) -、-N (R11) (C=0) 0-、-N (R12) (C=0) N (R13) -、-NRnS02-或-S02NRn-; R15、R16、R17、R18、R19、R 2°、R21和R22中的每一個每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、 塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜芳基、雜環燒基、雜環稀基、齒化物、氛基、硝基、異氛酸 酯、-R24、-OR 11、-SR11、- (C=0) R11、- (C=0) 0R11、-0 (C=0) R11、-0 (C=0) OR11、- (C=0) NR12R13、-0 (C=0) NR12R13、-NR12(C=0)0R13、-NR 12R13、-N(R12)2R13、-N(R 12)-NR12R13、-NR12(C=0)R13、_(S=0)R n、 -S02Rn、-S03Rn、-0S0 3Rn、-0P020Rn、-P020R n、-S02NR12R13、_(C=NR12)NR 12R13、-NR13(C=NR12) 尺 11、-順11(〇=順12)1?13或，〇〇(〇=順 12)順121?13;或者1?15、1?16、1? 17、1?18、1?19、1?2〇、1?21、妒 2或1?23中 的任意兩個實例連同它們所結合的碳一起形成（c=0);或者R15、R 16、R17、R18、R19、R2°、R 21、R22 或R23中的任意兩個實例連同它們所結合的碳一起形成3-8元碳環或雜環；或者R15、R 16、R17、 R18、R19、R2°、R21、R22或R 23中的任意兩個實例一起形成鍵； R23每次出現時獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、環燒基、環稀基、芳燒基、雜芳基、雜 環烷基、雜環烯基、鹵化物、氰基、硝基、異氰酸酯、-R14、-OR11、-SR11、_(C=0)R n、_(C=0) OR11、-0(C=0)Ru、-0(C=0)0Rn、_(C=0)NR 12R13、-0(C=0)NR12R13、-NR 12(C=0)0R13、-NR12R13 、-N(R12)2R13、-N(R12)-NR 12R13、-NR12(C=0)R13、_(S=0)R n、-S02Rn、-S03Rn、-0S0 3Rn、-0P02 OR11、-S02NR12R13、_(C=NR 12)NR12R13、-NR13(C=NR12)R n、
14. 如權利要求13所述的化合物，其中R1(l為烷基。
15. 如權利要求13或14所述的化合物，其中R4和R5連同它們所結合的碳一起形成 (C=0)。
16. 如權利要求13至15中任一權利要求所述的化合物，其中R6和R7 -起形成鍵以及 R8和R9-起形成鍵。
17. 如權利要求13至16中任一權利要求所述的化合物，其中R24為
18. 如權利要求1至17中任一權利要求所述的化合物，其中所述化合物選自
19.如權利要求18所述的化合物，其中所述化合物為
20. 如權利要求18所述的化合物，其中所述化合物為
21. 藥物組合物，其包含權利要求1至20中任一權利要求中所述的化合物以及藥物可 接受的載體。
22. 如權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其用作藥物。
23. 權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物在制備或制造用于治療微生物感染 的藥物中的用途。
24. 如權利要求23所述的用途，其中所述微生物感染為革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性 細菌誘發的細菌感染。
25. 如權利要求23所述的用途，其中所述微生物感染為分枝桿菌或真菌誘發的。
26. 如權利要求24中所述的用途，其中所述革蘭氏陽性細菌選自鏈球菌屬、葡萄球菌 屬、芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、李斯特氏菌屬和腸球菌屬。
27. 如權利要求24所述的用途，其中所述革蘭氏陽性細菌為金黃色葡萄球菌。
28. 如權利要求27所述的用途，其中所述金黃色葡萄球菌為耐甲氧西林的金黃色葡萄 球菌。
29. 如權利要求23至28中任一權利要求中所述的用途，其中所述藥物與一種或多種其 它活性劑一起給藥。
30. 如權利要求29所述的用途，其中所述一種或多種其它活性劑與所述藥物同時地、 分開地或連續地給藥。
31. 藥物劑型，其包含權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物。
32. 藥物劑型，其包含權利要求21所述的組合物。
33. 試劑盒，其包括權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物以及使用說明。
34. 試劑盒，其包括權利要求21所述的組合物以及使用說明。
35. 試劑盒，其包括權利要求31或32所述的藥物劑型以及使用說明。
36. 用于治療微生物感染的方法，其包括給予有效量的權利要求1至20中任一權利要 求所述的化合物的步驟。
【文檔編號】C07D413/10GK104114547SQ201280049649
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年9月10日 優先權日:2011年9月8日
【發明者】鄒漢勛, 拉克斯米尼亞拉揚·拉詹瑪尼, 周雷, 鄧象超, 許俊杰, 陳長慧, 錢德拉·韋爾馬, 羅杰·W·博伊爾曼, 劉壽平, 薩拉斯沃蒂·帕德馬納班 申請人:新加坡科技研究局, 新加坡保健服務集團有限公司