專利名稱：一種奧扎格雷甲酯的精制方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種奧扎格雷甲酯的精制方法。
背景技術：
奧扎格雷甲酯是用于制備治療急性腦血栓藥物奧扎格雷的一種中間體。奧扎格雷甲酯經堿水解即可得到奧扎格雷。目前奧扎格雷的所有合成工藝路線，要么將粗品奧扎格雷甲酯直接使用，要么使用甲苯或者甲醇等溶劑重結晶后再進行制備奧扎格雷。直接使用奧扎格雷甲酯粗品或者使用經有機溶劑重結晶的奧扎格雷甲酯，都需要將制備出的奧扎格雷先轉化成鹽酸奧扎格雷，再將鹽酸奧扎格雷使用水連續重結晶兩到三次，才能得到合格奧扎格雷。因此目前工藝路線存在著精制成本較高，操作繁雜等缺點。隨著企業發展，逐漸開始不符合生產企業的要求。
發明內容
本發明的目的就是針對上述存在的缺陷而提供一種奧扎格雷甲酯的精制方法。本發明是將奧扎格雷甲酯轉化為奧扎格雷甲酯鹽酸鹽，將其鹽酸鹽在無水甲醇中進行結晶析出，析出的奧扎格雷甲酯鹽酸鹽再使用堿液回調至奧扎格雷甲酯的精制方法。使用經過此方法精制后的奧扎格雷甲酯制備的奧扎格雷，可以不經過轉化為鹽酸奧扎格雷進行重結晶精制，即可得到合格的奧扎格雷。大大縮短了生產周期，降低了生產損失，也大幅度提高了奧扎格雷總收率。完全可以滿足生產企業的要求。本發明的一種奧扎格雷甲酯的精制方法技術方案為，將奧扎格雷甲酯制備成鹽酸鹽，再使用堿液回調出奧扎格雷甲酯，得到白色奧扎格雷甲酯。本發明的方法具 體包括以下步驟
(1)將奧扎格雷甲酯粗品使用無水甲醇溶解；
(2)加熱至50°C 60°C使固體奧扎格雷甲酯完全溶解；
(3)保溫50°C 60°C通入氯化氫氣體或者加入氯化氫甲醇溶液；
(4)溶解液自然降溫后放入_20°C冰柜冷凍12 16小時；
(5)使用布氏漏斗抽濾，得到濕品奧扎格雷甲酯鹽酸鹽；
(6)將濕品奧扎格雷甲酯鹽酸鹽使用去離子水溶解；
(7)加入活性炭,于室溫下攪拌30min 50min,抽濾出活性碳；
(8)濾液使用水溶性堿液調節PH至9 10，調PH完畢后，與室溫下攪拌I 2小時，離心；
(9)得到的固體于70°C 80°C下減壓烘干6 8小時，得白色奧扎格雷甲酯。步驟(3)中通入氯化氫氣體或者加入氯化氫甲醇溶液，其中氯化氫氣體或者氯化氫甲醇溶液中的氯化氫與奧扎格雷甲酯的摩爾比為1. 2。步驟(8 )中的水溶性堿液為5% 15%的氫氧化鈉溶液或者是濃氨水。
步驟(9)中得到的奧扎格雷甲酯的液相純度達99. 8%以上，收率達90%以上。本發明的有益效果為本發明是將奧扎格雷甲酯轉化為奧扎格雷甲酯鹽酸鹽，將其鹽酸鹽在無水甲醇中進行結晶析出，析出的奧扎格雷甲酯鹽酸鹽再使用堿液回調至奧扎格雷甲酯的精制方法。使用此方法精制的奧扎格雷甲酯制備奧扎格雷，可以在將奧扎格雷甲酯堿水解后直接調酸得到奧扎格雷合格品，而不需要再經精制處理，可以縮短生產周期，減少勞動量，降低企業生產成本。本發明得到的奧扎格雷甲酯呈白色，液相純度可達99. 8%以上，收率達90%以上。本發明所述的奧扎格雷甲酯，分子式為=C13H12N2O2
CAS 號為866157-50-8; 結構 式為
權利要求
1.一種奧扎格雷甲酯的精制方法，其特征在干，將奧扎格雷甲酯制備成鹽酸鹽，再使用堿液回調出奧扎格雷甲酷，得到白色奧扎格雷甲酷。
2.根據權利要求1所述的奧扎格雷甲酯的精制方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將奧扎格雷甲酯粗品使用無水甲醇溶解； (2)加熱至50°C 60°C使固體奧扎格雷甲酯完全溶解； (3)保溫50°C 60°C通入氯化氫氣體或者加入氯化氫甲醇溶液； (4)溶解液自然降溫后放入_20°C冰柜冷凍12 16小時； (5)使用布氏漏斗抽濾，得到濕品奧扎格雷甲酯鹽酸鹽； (6)將濕品奧扎格雷甲酯鹽酸鹽使用去離子水溶解； (7)加入活性炭,于室溫下攪拌30min 50min,抽濾出活性碳； (8)濾液使用水溶性堿液調節PH至9 10，調PH完畢后，與室溫下攪拌I 2小吋，離心； (9)得到的固體于70°C 80°C下減壓烘干6 8小時，得白色奧扎格雷甲酷。
3.根據權利要求2所述的奧扎格雷甲酯的精制方法，其特征在于，步驟(3)中通入氯化氫氣體或者加入氯化氫甲醇溶液，其中氯化氫氣體或者氯化氫甲醇溶液中的氯化氫與奧扎格雷甲酯的摩爾比為1.2:1。
4.根據權利要求2所述的奧扎格雷甲酯的精制方法，其特征在于，步驟(8)中的水溶性堿液為5%-15%的氫氧化鈉溶液或者是濃氨水。
5.根據權利要求2所述的奧扎格雷甲酯的精制方法，其特征在于，步驟(9)中得到的奧扎格雷甲酯的液相純度達99. 8%以上，收率達90%以上。
全文摘要
本發明涉及一種奧扎格雷甲酯的精制方法。本發明是將奧扎格雷甲酯轉化為奧扎格雷甲酯鹽酸鹽，將其鹽酸鹽在無水甲醇中進行結晶析出，析出的奧扎格雷甲酯鹽酸鹽再使用堿液回調至奧扎格雷甲酯。使用經過此方法精制后的奧扎格雷甲酯制備的奧扎格雷，可以不經過轉化為鹽酸奧扎格雷進行重結晶精制，即可得到合格的奧扎格雷。大大縮短了生產周期，降低了生產損失，也大幅度提高了奧扎格雷總收率。
文檔編號C07D233/56GK103044334SQ20131001026
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月11日 優先權日2013年1月11日
發明者曹曉華, 孟妍, 楊彥軍, 王庭見, 劉戰偉 申請人:德州翰華醫藥化學有限公司