Ivacaftor的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發明涉及Ivacaftor的制備方法及其中間體，通過式III化合物在堿性條件下縮合或通過式VI化合物在還原條件下進行還原環合反應形成喹啉環，避免了喹啉環形成的高溫條件，該路線具有收率高、成本低、反應條件溫和的特點。
【專利說明】Ivacaftor的制備方法及其中間體
【技術領域】
[0001]本發明涉及Ivacaftor的制備方法以及其中間體。
【背景技術】
[0002]Ivacaftor是由美國Vertex公司研發的用于治療罕見型囊性纖維化的藥物，于2012年I月31日經美國食品與藥品管理局(FDA)批準上市，商品名為Kalydeco。該藥用于治療一種囊性纖維化跨膜轉導調節因子(CFTR)基因G551D突變引起的罕見型囊性纖維化(CF)，適合年齡在6歲以及以上患者使用。Ivacaftor的化學名為:N_(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基)-4-氧代-1，4- 二氫異喹啉-3-甲酰胺；英文化學名:N-(2，4-d1-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-l，4-dihydroquinoline-3_carboxamide,化學結構如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種式IV表示的化合物的制備方法，所述方法通過如下反應式I來實施:
2.根據權利要求1所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， X為C1~C3的直鏈或支鏈烷氧基；更優選甲氧基、乙氧基或苯氧基； Y為C1~C5直鏈或支鏈烷氧羰基或芐基；更優選甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基或芐基。
3.根據權利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，式III表示的化合物在堿性體系中進行環合反應，所述堿性體系通過在反應中加入堿或堿金屬實現，所述的堿選自有機堿和無機堿，優選1，8-二氮雜雙環[5.4.0] -|碳-7-烯、堿金屬氫化物、NaOH, K0H、醇鈉、醇鉀、碳酸鉀、吡啶或4-二甲胺基吡唆，但不局限于上述堿，其中所述的堿金屬氫化物包括NaH、KH和CaH2 ;且更優選醇鈉、醇鉀、NaOH、KOH、NaH、碳酸鉀；所述的堿金屬包括鋰、鈉、鉀、銫等，優選鈉、鉀；其中所述醇鈉優選甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉，醇鉀優選甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀。
4.根據權利要求1或2所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，式III表示的化合物由以下反應式2所示方法制備: 使式I表示的化合物與式II表示的化合物進行反應，以得到式III表示的化合物，
5.根據權利要求4所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，所述反應式2中，R 為-OR1 或-NR2R3 ； 其中，R1為C1~C5的烷基，優選甲基或乙基； R2和R3各自獨立地為優選甲基、乙基或者R2和R3與相連的N原子組成嗎啉基。
6.根據權利要求4所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述反應式2中的反應條件為酸性或中性條件，其中酸性條件優選為在乙酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸存在下，溶劑優選乙酸、乙醇、甲醇、水、氯仿、甲苯、氯苯、乙腈或其混合溶劑。
7.根據權利要求4所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，所述反應式2中式I表示的化合物由以下反應式3所示方法制備: 使式A表示的化合物與取代的丙烯酰氯化合物反應制得式I表示的化合物，
8.一種式IV表示的化合物的制備方法，所述方法通過如下反應式4所示方法來制備:
9.根據權利要求8所述式IV表示的化合物的制備方法，其中， Y如權利要求1或2所述； Z 為-OR4 或-NR5R6，其中， R4為C1~C5的低鏈烷基，更優選-CH3或-C2H5, R5和R6各自獨立地為C1~C5的低鏈烷基，更優選-CH3。
10.根據權利要求8所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中，反應式4中式VI表示的化合物在酸性或者中性條件下還原硝基，然后關環得到式IV表示的化合物，反應式4所示反應在還原劑存在的條件下進行，其中，還原條件為:在氫化催化劑存在條件下，通入氫氣進行反應，氫化催化劑為鈀碳、活性鎳或Pto2 ;或者還原條件為:加入還原劑，所述還原劑是鐵粉、鋅粉或氯化亞錫，進一步加入氯化鈣或冰乙酸，所用溶劑為醇或醇-水混合溶劑。
11.根據權利要求8至10中任一項所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述反應式4中式VI表示的化合物通過以下反應式5來制備:
12.根據權利要求11所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述縮醛或者原甲酸酯類化合物為N，N-二甲酰胺二甲縮醛、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
13.根據權利要求11所述的式IV表示的化合物的制備方法，其中， 所述反應式5中由式V表示的化合物通過反應式6所示的方法制備: 使式B表示的化合物與式A表示的化合物發生氨解反應，以制得式V表示的化合物，
14.一種制備Ivacaftor的方法,該方法通過如下的式IV化合物脫保護基來實施:
15.根據權利要求14所述制備Ivacaftor的方法，其中，保護基在酸性、堿性或氫化條件下脫除。
16.—種制備Ivacaftor的方法,該方法通過如下路線一或路線二來實現:
17.根據權利要求16所述的制備Ivacaftor的方法,其中， 步驟a:反應條件同權利要求4所述的反應式2的條件； 步驟b:反應條件同權利要求3所述的反應式I的條件； 步驟c:反應條件同權利要求11所述的反應式5的條件； 步驟d:反應條件同權利要求8所述的反應式4的條件； 步驟e:保護基在酸性、堿性或氫化條件下脫除。
18.根據權利要求16或17所述的制備Ivacaftor的方法,其中，該方法通過如下路線來實現:
19.一種由式III表示的化合物，
20.一種由式IV表示的化合物，
21.一種由式VI表示的化合物，
【文檔編號】C07C235/80GK104030981SQ201310072220
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年3月6日 優先權日:2013年3月6日
【發明者】李劍峰, 馬文鵬, 蔣翔銳, 張容霞, 朱富強, 陳偉銘, 趙顯國, 沈敬山 申請人:上海特化醫藥科技有限公司, 中國科學院上海藥物研究所, 山東特琺曼藥業有限公司